藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座

第八章藥品對神經(jīng)系統(tǒng)毒性第一節(jié)概述?神經(jīng)系統(tǒng)功效：1、接收外界環(huán)境刺激，并作出對應反應；2、協(xié)調機體神經(jīng)行為活動；3、調整其它器官系統(tǒng)活動。?神經(jīng)系統(tǒng)損傷是許多毒物或藥品中毒表現(xiàn)之一。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第1頁神經(jīng)系統(tǒng)組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)脊髓神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)系統(tǒng)（支配骨骼肌）植物神經(jīng)系統(tǒng)（支配平滑肌、心臟、腺體）靶組織靶器官藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第2頁神經(jīng)系統(tǒng)細胞組成神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）?神經(jīng)細胞體?神經(jīng)突起（軸突和樹突）神經(jīng)膠質細胞?星型膠質細胞?少突膠質細胞?小膠質細胞?雪旺氏細胞靶部位藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第3頁神經(jīng)元星型膠質細胞少突膠質細胞藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第4頁·突觸·神經(jīng)遞質·受體·細胞內(nèi)信號傳遞靶分子神經(jīng)系統(tǒng)信息傳導機制藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第5頁神經(jīng)毒性：外源化合物引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功效和結構損傷能力一、神經(jīng)毒性及神經(jīng)毒理學鉛飲酒甲基汞海洛因神經(jīng)毒理學：神經(jīng)科學和毒理學交叉學科。主要研究外源化合物對神經(jīng)系統(tǒng)作用引發(fā)功效性或器質性損害、損害類型和特點、損害作用機制藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第6頁二、神經(jīng)損害特點1、受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：·綜合功效紊亂：精神活動和行為異常；·傳導功效紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運動失調、異常姿態(tài)、異常動作；藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第7頁2、發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)對一些類型損傷非常敏感；·神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中任何階段；·對發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)損害，后果可能在發(fā)育成熟以后才表現(xiàn)出來。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第8頁3、直接和間接損害·神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快；重量占體重2.5%、耗氧量占20%、供血量占15%·神經(jīng)系統(tǒng)不但受外源化合物直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接收損。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第9頁4、基本生命活性物質常是神經(jīng)毒作用靶部位·遞質前體、·合成酶、·儲存囊泡、·攝取及釋放遞質相關因子、·受體、·遞質滅活和降解酶、·遞質分解產(chǎn)物藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第10頁5、神經(jīng)元再生能力差·普通認為成人神經(jīng)元不再進行細胞分裂；·功效恢復依賴于受損神經(jīng)分支再生長和存活細胞再連接。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第11頁·CNS中，受外源性化學物質損害軸突再生效果很差；·外周神經(jīng)系統(tǒng)中，軸突再生也非常遲緩，且再生后功效也不完全。6、軸突再生能力藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第12頁7、長神經(jīng)干再生需要較長時間修復需要軸漿運輸，需要較長時間，藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第13頁·閾值：·非線性劑量反應關系：·年紀原因影響：其它特點藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第14頁三、神經(jīng)毒物（藥品）影響神經(jīng)系統(tǒng)藥品，主要有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、普魯卡因；（2）中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士寧；（3）中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定；藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第15頁（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、哌替啶；（7）致幻藥：（8）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒、腎上腺素、去甲腎上腺素、普乃洛爾（9）其它：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水楊酸、等藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第16頁天然毒素常見有：（1）動物毒素眼鏡蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑銀環(huán)蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑河豚毒素(tetrodotoxin):鈉通道阻斷劑石房蛤毒素(saxitoxin):鈉通道阻斷劑蛙毒素(batrachotoxin):鈉通道阻斷劑藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第17頁（2）植物毒素:曼陀羅、莨菪、天仙子、烏頭、木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：毒傘、白毒傘、毒蠅傘、藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第18頁（4）細菌毒素肉毒桿菌毒素（botulismtoxin）：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。破傷風毒素（tetanustoxin）：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第19頁第二節(jié)神經(jīng)毒性作用機制藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第20頁突觸傳遞過程（1）抵達動作電位引發(fā)突觸前膜釋放神經(jīng)遞質；（2）遞質與突觸后膜受體結合；（3）化學信號輸入，變成電信號或調解其它化學過程（突觸后過程）。突觸是神經(jīng)毒作用靶位點；受損傷后有代償（受體數(shù)目和酶活性），同時也是神經(jīng)毒作用機制一部分藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第21頁一、神經(jīng)遞質和神經(jīng)毒性腦內(nèi)主要神經(jīng)遞質藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第22頁（一）神經(jīng)遞質代謝改變?可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素濃度引發(fā)中毒?？煽ㄒ蚧虬卜撬鞫喟桶啡ゼ啄I上腺素藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第23頁（二）干擾神經(jīng)遞質儲存和/或釋放?利血平：干擾儲存→遞質耗竭?麻黃堿：促進釋放?肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。?破傷風毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第24頁二、受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質受體有四種：（1）G蛋白介導受體；（2）離子通道偶連門控受體；（3）別構位點電壓門控受體；（4）細胞內(nèi)甾體受體；藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第25頁1、直捷通路：受體→G蛋白→離子通道?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道

?GABAB受體→G蛋白→鉀離子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路：?去甲腎上腺素b受體→Gs蛋白→cAMP?阿片受體→Gi/o蛋白→cAMP

?受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白介導受體藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第26頁?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道直捷通路：受體→G蛋白→離子通道藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第27頁受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白活化酶第二信使通路去甲腎上腺素b受體→Gs蛋白→cAMP藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第28頁

?

煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）：Ach受體；

?

谷氨酸受體（陽離子）：

AMPA型、NMDA型、海人藻酸型

?

GABAA受體（陰離子）:巴比妥、安定、乙醇、GABA

?

甘氨酸受體（陰離子）:離子通道偶連門控受體藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第29頁煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）：Ach受體藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第30頁藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第31頁中樞神經(jīng)受體和離子通道及對應傳導機制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體GABAA受體甘氨酸受體G蛋白介導受體離子通道偶連門控受體別構位點電壓門控受體細胞內(nèi)甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體離子通道藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第32頁（一）作為受體配基外源化合物嗎啡、可待因和阿托品等作為受體配套外源化合物或藥品與對應受體結合產(chǎn)生其生物學作用。（二）毒物受體鴉片受體是毒物受體之一。鴉片肽是鴉片受體內(nèi)源性配基。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第33頁（三）與受體間作用類型。直接作用：毒性作用機制1、模擬內(nèi)源性配基，起激動劑樣作用；2、結合但不激活，起阻斷作用；3、別構效應：結合與受體大分子相鄰部位，引發(fā)構象改變而影響復合體與神經(jīng)結合。間接作用：代償作用，也是毒性作用機制1、上調作用：阻斷或受損，受體數(shù)目增加；2、下調作用：長久受刺激，受體數(shù)目降低；藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第34頁三、細胞信號傳導與神經(jīng)毒性（一）鈣與神經(jīng)毒性：1、細胞內(nèi)鈣濃度：靜息狀態(tài)：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態(tài)：10-3mol/L（1mM），差：一萬倍。

Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使，參加信號傳導；藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第35頁2、細胞內(nèi)鈣濃度增加路徑：

?經(jīng)膜鈣離子通道內(nèi)流；?受體激活→G蛋白→磷脂酶C→IP3→內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)鈣釋放；3、鈣介導生物效應：Ca2+/鈣調蛋白復合物→激活靶酶→生物效應。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第36頁（二）cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）/鳥苷酸環(huán)化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第37頁四、神經(jīng)交質細胞在神經(jīng)毒性發(fā)生作用（一）保護作用：?星狀膠質細胞谷氨酸攝取系統(tǒng)調節(jié)谷氨酸水平緩解谷氨酸對神經(jīng)細胞損害。?星狀膠質細胞樹突對谷氨酸NMDA

受體物理遮蓋作用。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第38頁（二）損傷促進作用：?星狀膠質細胞谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸遞質微型貯備庫。病理條件下有協(xié)同破壞作用。星狀膠質細胞腫脹腦創(chuàng)傷、缺氧、高碳酸血癥、肝性腦病、細胞外液谷氨酸增高藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第39頁（三）作為聯(lián)絡中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)紐帶：神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)三大調整系統(tǒng)星形膠質細胞(1)分泌IL-1,活化T細胞；(2)是抗原呈遞細胞；(3)分泌干擾素。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第40頁第八章藥品對神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用一、敘述題試述神經(jīng)毒性損傷特點。2．試述神經(jīng)毒性作用機制。3．試述影響神經(jīng)毒性作用原因。4．舉例說明藥品引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)和機制。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第41頁二、簡述題簡述下述藥品及毒素神經(jīng)毒性及作用機制:1.可卡因；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類抗生素；6．肉毒毒素；藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第42頁第三節(jié)影響神經(jīng)毒性作用原因一、藥品分子構型和理化性質影響中樞膽堿酯酶抑制作用有無無藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第43頁·多巴胺：正常神經(jīng)介質，6-羥基多巴胺：腎上腺素能末梢受損；·5-羥色胺：正常神經(jīng)介質，5，6-羥色胺：使5-羥色胺能神經(jīng)變性。·左旋莨菪堿：強，右旋莨菪堿：弱。

·阿托品和東莨菪堿：進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甲基硝酸阿托品和溴化甲基東莨菪堿：不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第44頁二、生物原因影響1、解剖理由：神經(jīng)毒性強弱：人→猴、狗、貓→兔、大鼠、小鼠人腦：2.5%;猴腦：1%。2、生化理由：混合功效氧化酶與環(huán)己巴比妥藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第45頁3、種屬差異：4、種族和民族差異：異煙肼與乙?；x

快型：黃種人；肝損害慢型：歐美白人；神經(jīng)炎藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第46頁5、年紀影響：①胚胎期：脊柱裂、無腦兒；②胎兒期：甲基重氮甲烷→小腦畸形乙基亞硝基尿素→大腦皮層變薄③圍產(chǎn)期：異常樹突分支、髓鞘形成障礙藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第47頁第四節(jié)藥品引發(fā)神經(jīng)損害及其機制一、藥品引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害類型1、損害部位：腦、脊髓、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)；2、損害程度：可擬功效性改變、炎癥性、退行性病變；3、癥狀：精神反應、錐體外系反應（抗精神病藥）、精神憂郁癥（利血平、黃體酮、口服避孕藥）、停藥反應（巴比妥類、咖啡因）。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第48頁二、藥品引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)及機制（一）腦損害直接作用變態(tài)反應炎性反應彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第49頁疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識障礙、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破傷風抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第50頁腦室或鞘內(nèi)青霉素注射意識障礙、肌陣攣、抽搐萘啶酸腦損害腦損害意識含糊、感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第51頁苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發(fā)作興奮遞質增多/抑制遞質降低興奮與抑制失衡藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第52頁腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質激素顱內(nèi)出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內(nèi)動脈、靜脈、靜脈竇血栓藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第53頁（二）小腦綜合征藥品及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現(xiàn)：肌張力增強或降低，姿態(tài)異常，供濟失調，步態(tài)蹣跚，藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第54頁（三）顱神經(jīng)損害顱神經(jīng)損害神經(jīng)損害耳毒性錐體外系綜合征藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第55頁氨基糖苷類鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：前庭毒性、耳蝸毒性藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第56頁錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達嗪丁酰苯類、三環(huán)類強中弱弱文狀體功效障礙肌張力增高、表情少、步態(tài)異常、靜止性震顫、語言障礙（四）錐體外系綜合征藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第57頁（五）脊髓損害脊髓損害脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經(jīng)根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網(wǎng)膜下腔阻塞、蛛網(wǎng)膜炎、永久性脊髓炎藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第58頁脊髓損傷橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風疫苗胸腰段脊髓炎鞘內(nèi)注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內(nèi)注射皮質激素蛛網(wǎng)膜炎藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第59頁（六）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神經(jīng)退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功效改變神經(jīng)肌肉損害藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第60頁（七）周圍神經(jīng)損傷藥品及毒物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿。臨床表現(xiàn)：感覺過敏（蟻行感、燒灼感、針刺感、皮膚麻木感）感覺遲鈍（對溫、冷、觸、痛反應遲鈍或消失）藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第61頁（八）精神癥狀異煙肼與維生素B6結構相同，維生素B6是氨基酸代謝輔酶氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質g-氨基丁酸降低興奮、失眠、驚厥等、健忘癥周圍神經(jīng)損傷藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第62頁利血平消耗中樞神經(jīng)遞質去甲腎上腺素和多巴胺抑郁糖皮質激素提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性欣快、失眠、激動、精神錯亂藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第63頁第五節(jié)神經(jīng)毒性作用研究方法神經(jīng)毒理學研究人類疾病中神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害，同時毒物和毒素也是神經(jīng)科學研究中無價工具。（百日咳毒素是G蛋白阻滯劑，河豚毒素是鈉離子通道選擇性阻斷劑）當代研究方法：形態(tài)學，生理學，電生理學，生物化學，分子生物學及腦成像等。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第64頁一、研究對象（一）整體和全腦整體試驗：體內(nèi)試驗離體試驗：體外試驗互為補充，相輔相成，以取得正確結論。藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第65頁（二）腦組織培養(yǎng)離體腦片培養(yǎng)基中保溫培育代謝方面試驗（藥品攝取和代謝）生物電方面試驗（膜電位，動作電位）藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第66頁（三）腦分區(qū)腹側被蓋區(qū)伏隔核藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第67頁（四）細胞和亞細胞組織分離神經(jīng)元神經(jīng)膠質細胞分離取得細胞水平研究，毒物是否干擾代謝細胞脂質和蛋白成份分離藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第68頁（五）生物大分子分離分離取得DNA研究上述分子含量、結構、功效改變脂質糖脂糖蛋白酶探討外源化合物神經(jīng)毒性作用機制藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第69頁（一）建立模擬人體神經(jīng)系統(tǒng)病變動物模型二、研究方法驚厥模型電刺激/士寧制造MPTP一甲基四苯基四氫吡啶制造震顫麻痹（破壞多巴胺能神經(jīng)元）毒扁豆堿制造震顫麻痹（增加腦內(nèi)Ach）藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第70頁動物震顫麻痹毒扁豆堿檳榔堿匹魯卡品腦內(nèi)Ach增強（尾核）煙堿腦內(nèi)DA降低（黑質和紋狀體）DA能神經(jīng)元破壞Ach和DA平衡失調是震顫麻痹原因MPTP一甲基四苯基四氫吡啶藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第71頁（二）形態(tài)學方法觀察病理形態(tài)和組織化學改變?nèi)庋酃忡R電鏡組織化學明確神經(jīng)毒性作用部位和機制藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第72頁（三）電生理學方法腦電圖誘發(fā)電位肌電圖電生理明確神經(jīng)毒性作用病理生理改變膜片鉗明確作用機制藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性專家講座第73頁動作電