腫瘤標(biāo)記物課件

皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院王榮鑫

2007年

3月腫瘤標(biāo)志物測定的臨床應(yīng)用腫瘤標(biāo)記物1

講述內(nèi)容

一.概述

二.腫瘤標(biāo)志物的分類及臨床應(yīng)用

三.腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價(jià)值

四.腫瘤標(biāo)志物合理應(yīng)用及注意事項(xiàng)

腫瘤標(biāo)記物1一.概述

癌癥對(duì)人類健康和生命的威脅很大。它和心血管疾患一起，已成為醫(yī)學(xué)上的兩大難關(guān)。全世界52億人口中，每年約有700萬人新患癌癥，每年約有500多萬人死于癌癥，幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。

近年來，我國癌癥的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，惡性腫瘤居城市人口死因的首位。腫瘤標(biāo)記物1

據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，我國每年有106萬惡性腫瘤新的患者，良性腫瘤患者106.7萬,合計(jì)212.7萬,發(fā)病率為1.65‰。蕪湖市有三區(qū)三縣，人口220萬，按上面的發(fā)病率計(jì)算，每年有3630人患腫瘤。腫瘤的防治是擺在蕪湖市全體醫(yī)務(wù)人員面前的艱巨任務(wù)。腫瘤標(biāo)記物1

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展，診斷方法不斷進(jìn)步可以使大約80-90%的癌癥得到確診，而且，1／3的癌癥患者能在早期發(fā)現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織作出的最新權(quán)威性結(jié)論：癌癥患者如果能早期發(fā)現(xiàn)，治愈率可達(dá)80％。因此，早期腫瘤診斷已成為全世界醫(yī)務(wù)人員長期以來極盡全力研究的熱門課題。腫瘤標(biāo)記物1

早期診斷腫瘤有二大類方法：

一是醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法；

二是檢驗(yàn)診斷學(xué)、核醫(yī)學(xué)方法。這里討論的腫瘤標(biāo)志物的測定，就屬于這一類。腫瘤標(biāo)記物1腫瘤標(biāo)記物1

腫瘤標(biāo)志物（tumormarkers，簡稱TM）是體液中存在的表示病人患腫瘤一些生化物質(zhì)。目前的定義是：指癌細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是縮主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。從臨床應(yīng)用角度出發(fā)，它們主要指那些在血清或其他體液中可以檢測到的有關(guān)物質(zhì)。

腫瘤標(biāo)記物1

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平發(fā)現(xiàn)基因結(jié)構(gòu)或功能的改變以及具有一定生物學(xué)功能的基因產(chǎn)物的非正常表達(dá)均與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展亦有密切關(guān)系，所以癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物也屬TM之列。為了與前面講過的血清或其他體液中TM區(qū)別，前面一類稱為體液TM。后面一類稱為細(xì)胞TM。沒有說明哪一類的TM，就指體液TM。腫瘤標(biāo)記物1

"理想"的腫瘤標(biāo)志物認(rèn)為應(yīng)具有下列特點(diǎn)：(1)敏感性高，能早期測出所有腫瘤患者；(2)特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應(yīng)100％準(zhǔn)確；(3)有器官特異性，能對(duì)腫瘤定位；(4)血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷預(yù)后；(5)半衰期短，能反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；(6)測定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作簡便，試劑盒價(jià)廉。但至今為止，尚無一種"理想"的TM。

腫瘤標(biāo)記物1

在檢驗(yàn)診斷學(xué)、核醫(yī)學(xué)方法中。腫瘤標(biāo)志物的測定廣泛采用標(biāo)記免疫學(xué)分析法。具體的內(nèi)容有：放射免疫分析、酶免疫分析、化學(xué)發(fā)光免疫分析、時(shí)間分辨熒光免疫分析等方法。放射免疫分析是應(yīng)用較早、成本低、臨床應(yīng)用價(jià)值高的免疫分析法。1978年。我們醫(yī)院成功開展了放射免疫火箭電泳自顯影測定甲胎蛋白（AFP）。同一年，我們與學(xué)院生化教研室一起，舉行了安徽省放射免疫火箭電泳自顯影學(xué)習(xí)班。腫瘤標(biāo)記物1

腫瘤標(biāo)記物1放射免疫基本原理

放射免疫分析(radioimmunoassay,RIA)是競爭性體外放射分析建立最早、用最廣泛的這一類技術(shù)。其原理：Ag+AbAg·Ab +

*Ag

*Ag·Ab腫瘤標(biāo)記物1腫瘤標(biāo)記物1腫瘤標(biāo)記物1化學(xué)發(fā)光免疫分析的基本原理

化學(xué)發(fā)光免疫分析(chemiluminescenceimmu-noassay,CLIA)與RIA的基本原理一樣，包括免疫結(jié)合反應(yīng)(抗原抗體反應(yīng))和產(chǎn)生信號(hào)的標(biāo)記物(放射性核素與光子)兩部分組成。與前者不同的是所用的標(biāo)記物與檢測信號(hào)不同。CLIA是利用化學(xué)反應(yīng)中釋放大量自由能，產(chǎn)生激發(fā)態(tài)中間體，當(dāng)其回到穩(wěn)定的基態(tài)時(shí)發(fā)射出光子（hν），用發(fā)光信號(hào)測量儀對(duì)所發(fā)出的光量子進(jìn)行定量測量。腫瘤標(biāo)記物1

CLIA將發(fā)光物質(zhì)（或觸發(fā)產(chǎn)生發(fā)光的物質(zhì)）直接標(biāo)記在抗原（化學(xué)發(fā)光免疫分析）或抗體（免疫化學(xué)發(fā)光分析），其發(fā)光的基本過程為：

激發(fā)發(fā)光劑→電子激發(fā)態(tài)中間體→基態(tài)+hν（光量子）腫瘤標(biāo)記物1

1998年，我們科引進(jìn)的美國Chiron公司ACS:180儀器，配套的發(fā)光試劑是吖啶酯，在過氧化離子的作用下生成電子激發(fā)態(tài)的中間體N-甲基唑啶酮，當(dāng)其回到基態(tài)時(shí)發(fā)射出λem=398nm，λem=430nm的光子（hν）。腫瘤標(biāo)記物1腫瘤標(biāo)記物1腫瘤標(biāo)記物1腫瘤標(biāo)記物1

化學(xué)發(fā)光分析與放射免疫分析相比有如下優(yōu)越性：

1、靈敏度高

由于免疫分析材料或生物樣本中幾乎沒有產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光現(xiàn)象，背景噪聲低，檢測的靈敏度可達(dá)10-18mol/L。

2、穩(wěn)定性好

吖啶酯直接化學(xué)發(fā)光，對(duì)pH和溫度相對(duì)不敏感，儀器的工作性能良好。采用計(jì)算機(jī)技術(shù)，測定時(shí)間精確控制在μs級(jí)水平，保證了檢測結(jié)果的穩(wěn)定性和重復(fù)性。腫瘤標(biāo)記物13、反應(yīng)快速，發(fā)光過程1s鐘完成。

由于標(biāo)記物包被在極細(xì)（1~2μm）的磁性顆粒上，表面積極大地增加，反應(yīng)在分散懸浮液的狀態(tài)下進(jìn)行，溫度恒定在37℃，反應(yīng)過程快速。

4、結(jié)合與游離體分離采用磁性分離技術(shù)，方便、簡單、快速、徹底。

5、試劑穩(wěn)定，無放射性，無毒性。腫瘤標(biāo)記物1時(shí)間分辨熒光免疫分析

時(shí)間分辨熒光免疫分析（time-resolvedflu-oroimmunoassay,TrFIA）是80年代初的元素有Eu3+（銪），Tb3+（鋱）和Sm3+（釤）,而Eu3+是標(biāo)記抗原抗體應(yīng)用最多的元素。它是Pettersson等和Eskola等創(chuàng)立的一種非放射性標(biāo)記免疫分析技術(shù)。它與傳統(tǒng)的熒光素標(biāo)記完全不同，它以鑭系元素為標(biāo)記物。腫瘤標(biāo)記物1腫瘤標(biāo)記物1

TrFIA操作方便，標(biāo)記物穩(wěn)定性好，制備簡單并可長期保存，加之標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍廣，儀器自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn)，深受生物醫(yī)學(xué)工作者的重視。法國CIS公司1996年在歐洲推出的KRYPTOR全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析系統(tǒng)，試劑盒有腫瘤標(biāo)志物，性功能激素測定，心血管疾病，骨代謝、甲狀腺自身免疫性疾病等多項(xiàng)指標(biāo)的測定項(xiàng)目。腫瘤標(biāo)記物1

在國家級(jí)省級(jí)雜志發(fā)表及省內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議交流的文章編號(hào)題目發(fā)表/交流情況年份

01體外放射分析質(zhì)量控制（一）省內(nèi)學(xué)術(shù)交流198302體外放射分析質(zhì)量控制（二）省內(nèi)學(xué)術(shù)交流198303袖珍計(jì)算機(jī)在臨床核醫(yī)學(xué)中的初步應(yīng)用皖醫(yī)學(xué)報(bào)4：70，198504放射免疫檢測T4質(zhì)量控制皖醫(yī)學(xué)報(bào)5（1）：67，198605體外放射分析標(biāo)準(zhǔn)曲線探討皖醫(yī)學(xué)報(bào)5（2）：146，198606β2-m標(biāo)準(zhǔn)曲線分段擬合中華核醫(yī)學(xué)雜志9（1）：39，198907RIA標(biāo)準(zhǔn)曲線分段斜率計(jì)算放射免疫學(xué)雜志2（6）：357，198908RIA標(biāo)準(zhǔn)曲線的初步研究皖醫(yī)學(xué)報(bào)9（1）：28，199009RIA過失誤差與避免方法中華核醫(yī)學(xué)雜志（增刊）：187，199110醫(yī)技科工作質(zhì)量三要素省內(nèi)學(xué)術(shù)交流199511質(zhì)量控制工作三步曲省內(nèi)學(xué)術(shù)交流199912抓質(zhì)量從這一“點(diǎn)”開始弋磯山醫(yī)院報(bào)2004.03.11腫瘤標(biāo)記物1腫瘤標(biāo)記物1二、腫瘤標(biāo)志物的分類及臨床應(yīng)用

用于臨床診斷的腫瘤標(biāo)志物有許多種，可分為癌胚抗原類、酶類、激素類、糖蛋白類、癌基因類和細(xì)胞表面腫瘤抗原類等6大類。前4類為體液腫瘤標(biāo)志物，后兩類為細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物。前者用于臨床檢測的較多。以下主要講這一類。腫瘤標(biāo)記物1

腫瘤標(biāo)志物分類及其用途表

類別名稱用途

1.癌胚抗原類甲種胎兒蛋白(AFP)原發(fā)性肝細(xì)胞癌

癌胚抗原(CEA)②結(jié)直腸癌等消化道腫瘤

2.糖蛋白抗原類CA-50結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌

CA-125卵巢癌等

CA-153乳腺癌

CA19-9胰腺癌等消化道腫瘤

CA549乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌

CA72-4各種消化道腫瘤、卵巢癌

SCC宮頸癌,肺鱗癌,食道鱗狀上皮癌

CA242胰腺癌,結(jié)腸癌

NMP22膀胱癌腫瘤標(biāo)記物1

腫瘤標(biāo)志物分類及其用途(續(xù)表)

類別名稱用途

3.蛋白質(zhì)抗原類CYFRA21-1)小細(xì)胞肺癌

β2-m白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤

Ferritin：多種癌癥

PSA前列腺癌

f-PSA前列腺癌

4．酶類NSE神經(jīng)母細(xì)胞瘤,小細(xì)胞肺癌

PAP前列腺癌

5.激素類β-HCG非精原細(xì)胞瘤,婦科惡性腫瘤

6.組織腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)記物1

蕪湖市五院檢驗(yàn)科化學(xué)發(fā)光免疫分析法腫瘤標(biāo)志物測定項(xiàng)目

項(xiàng)目名稱臨床意義

1.癌胚抗原（CEA）原發(fā)性結(jié)腸癌、胃癌、腸梗阻

2．甲胎蛋白（AFP）原發(fā)性肝癌、胃癌、胰腺癌

3．總前列腺特異性抗原（PSA）前列腺癌

4．游離前列腺特異性抗原(f-PSA)區(qū)別前列腺癌和前列腺增生

5．糖類抗原CA50廣譜腫瘤標(biāo)記物，輔助診斷腫瘤

6．糖類抗原CA125廣譜腫瘤標(biāo)記物，輔助診斷腫瘤

7．糖類抗原CA153廣譜腫瘤標(biāo)記物，輔助診斷腫瘤

8．糖類抗原CA199廣譜腫瘤標(biāo)記物，輔助診

9．鐵蛋白反映機(jī)體鐵貯存敏感指標(biāo)，缺鐵性貧血

腫瘤標(biāo)記物1

甲胎蛋白(AFP)

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黃囊、肝和小腸，臍帶血含量為1000－5000μg/L，出生后1年內(nèi)降為成人水平＜40μg/L，終生不變。主要用于原發(fā)性肝細(xì)胞癌的普查、診斷、療效觀察和預(yù)后判斷。肝細(xì)胞癌約70％以上AFP在400μg/L以上，并逐漸升高，但亦有不高于400μg/L，甚至在正常水平的患者。產(chǎn)前診斷胎兒宮內(nèi)死亡、神經(jīng)管畸形、無腦兒和脊柱裂。急慢性肝炎AFP可以增高，個(gè)別病人維持1000μg/L以上可達(dá)6周，以后逐步下降。腫瘤標(biāo)記物1

癌胚抗原(CEA)

癌胚抗原(carcino-embryonicantigen,CEA),是一種酸性糖蛋白。胚胎期在小腸、肝臟、胰腺合成，成人血清含量極低(<5μg/L，如吸煙者為15-20μg/L，6．5％可達(dá)20-40μg/L)。CEA，l965年發(fā)現(xiàn)時(shí)，認(rèn)為是結(jié)腸癌的標(biāo)志物(60%-90％患者升高)，但以后發(fā)現(xiàn)胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌(60％)亦有較高表達(dá)。腫瘤標(biāo)記物12.糖蛋白抗原

細(xì)胞惡變時(shí)，基因表達(dá)出現(xiàn)異。其表面的糖蛋白和糖脂產(chǎn)出變化，伴隨糖類抗原異常。（糖類抗原英文為Carbohydrateantigen，簡稱CA。）腫瘤細(xì)胞株免疫BALB/C純種小鼠，與骨髓瘤細(xì)胞雜交得到的單克隆抗體（McAb）能與某種特定的CA起反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞株不同，得到的McAb和識(shí)別CA亦不同，用相應(yīng)的序號(hào)來表示。比如CA50，CA19-9，CA125等等。腫瘤標(biāo)記物1（1）糖蛋白抗原CA50：

這是一種唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常組織中一般不存在。當(dāng)細(xì)胞惡變時(shí)，糖基化酶被激活，造成細(xì)胞表面糖基結(jié)構(gòu)改變而成為CA50。正常血＜20μg/L，許多惡性腫瘤患者血中皆可升高，如66．6％的肺癌、88．2％的肝癌、68．9％的胃癌、88．5％的卵巢或子宮頸癌、94．4％胰或膽管癌，70％以上的直腸癌、膀臟癌等皆有升高。這類能檢測多種腫瘤的TM稱為廣譜的標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)記物1（2）CA125：

最初認(rèn)為是卵巢癌特異的，但深入研究，它也是一種廣譜的標(biāo)志物。正常值以35kU／L為界，82．2％卵巢癌、58％胰腺癌、32％肺癌，及其他非婦科腫瘤皆有不同程度的升高。但作為卵巢癌的輔助診斷是個(gè)重要的標(biāo)志物，且與病程有關(guān)。腫瘤標(biāo)記物1

（3）CAl5-3：

是乳腺細(xì)胞上皮表面糖蛋白的變異體，近年推出作為乳腺癌標(biāo)志物，正常＜40kU／L哺乳期婦女或良性乳腺腫瘤皆低于此值。乳腺癌晚期100％，其他期75%此值明顯升高。同樣，該標(biāo)志物也是廣譜的，可見于50％肝細(xì)胞癌、53％肺癌、34％卵巢癌患者。由于CEA在乳腺癌中也有診斷價(jià)值，如兩者聯(lián)合將可提高10％陽性率。腫瘤標(biāo)記物1（4）CA19-9：CAl9-9為唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖II，是一種類粘蛋白的糖蛋白成分，與Lewis血型成分有關(guān)。血清內(nèi)正常值＜37kU／L(＞95％)。異常升高也是在多種腫瘤出現(xiàn)，如79%胰腺癌、58%結(jié)腸癌、49％肝癌、67％胃癌、67如膽囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10％左右是升高的。腫瘤標(biāo)記物1

（5）CA549：CA549也是乳腺癌的標(biāo)志物，它是一種酸性糖蛋白，大部分健康女性＜11kU／L。異常升高者比例并不高，可見于50％乳腺癌、卵巢癌、40%前列腺癌、33％肺癌患者。由此，作為乳腺癌的早期診斷，CA549還較欠缺，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用其它TM。腫瘤標(biāo)記物1（6）CA72-4：

CA72-4是一種高分子量糖蛋白，正常人血清中含量＜6kU／L。異常升高在各種消化道腫瘤、卵巢癌均可產(chǎn)生。對(duì)于胃癌的檢測特異性較高，以＞6kU／L為臨界值。良性胃病僅＜1％者升高，而胃癌升高者比例可達(dá)42．6％，如與CAl9-9同時(shí)檢測，陽性率可達(dá)56％。腫瘤標(biāo)記物1（7）鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原(SCC)

鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原(SquamousCellCacinomaAssociatedAntigen

SCC)

是由宮頸癌細(xì)胞中提純的，是宮頸癌較好的腫瘤標(biāo)志物。SCC在正常鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)也存在，隨著鱗狀上皮細(xì)胞的增殖(惡性)而釋放入血。正常人血清水平＜2μg/L。異常升高可見于宮頸鱗癌，21％宮頸腺癌也有升高。肺鱗癌有較高的陽性率，各家報(bào)告從40％-100％不等，而小細(xì)胞肺癌陽性率則較低(3．7％)。食道鱗狀上皮癌、口腔鱗狀上皮癌皆有較高的陽性率，且隨腫瘤的分期呈現(xiàn)不同變化(20％-80％)。可見SCC是鱗狀上皮癌的重要標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)記物1（8）CA242：

是一種粘蛋白型糖抗原，可作為胰腺癌和結(jié)腸癌校好的腫瘤標(biāo)志物，其靈敏度與CA19-9相仿，但特異性、診斷效率則優(yōu)于CA19-9。腫瘤標(biāo)記物1（9）NMP22：

系核基質(zhì)蛋白（nuclearmatrixprotein）是膀胱癌的一種新的標(biāo)志物，檢測尿NMP22可鑒別良惡性膀胱疾病。腫瘤標(biāo)記物13．蛋白質(zhì)抗原

（1）細(xì)胞角蛋白19

細(xì)胞角蛋白19又稱肺癌抗原(Cytokeretin19Fragment,CYFRA21-1，有BM19-21,KS19-1兩種單克隆抗體）是細(xì)胞體的中間絲，根據(jù)其分子量和等電點(diǎn)不同可分為20種不同類型，其中細(xì)胞角蛋白19在肺癌診斷中有很大價(jià)值，是非小細(xì)胞肺癌的重要標(biāo)志物。在肺癌的血清濃度閾值為2．2μg/L，其敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為57．7％、91．9％和64．9％。從組織學(xué)角度看，鱗癌的敏感性(76．5％)較腺癌(47．8％)為高。細(xì)胞角蛋白19與CEA聯(lián)合應(yīng)用，診斷非小細(xì)胞肺癌符合率已可達(dá)到78％。腫瘤標(biāo)記物1（2）β2微球蛋白

β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）：表達(dá)在大多數(shù)有核細(xì)胞表面，是HLA-A、B和-C抗原鏈之一，分子量為11800。正常人血清水平2.25±0.44mg/L。臨床上多用于證實(shí)淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。其水平與腫瘤細(xì)胞數(shù)量、生長速率、預(yù)后及疾病活動(dòng)性有關(guān)。例如骨髓瘤β2-microglobulin水平高于4．Omg／L時(shí)，預(yù)示生存時(shí)間短，高于6．0mg／L時(shí)，對(duì)化療反應(yīng)不敏感。此外，根據(jù)此水平還可用于骨髓瘤患者分期。腫瘤標(biāo)記物1（3）鐵蛋白：

鐵蛋白（Ferritin，SF或Fer）是一種鐵結(jié)合蛋白，存在于各種組織，病理狀態(tài)下，釋放到血液增加，它不是腫瘤特異的標(biāo)志，但在種癌癥患者血中均有不同程度的陽性率，正常人血清水平：成人男性：12～245μg/L,女性：5～130μg/L。肝癌患者的陽性率在70％以上，所以可輔助肝癌診斷。此外，在進(jìn)展性乳腺癌，F(xiàn)er水平也有顯著升高，且與病程有關(guān)。腫瘤標(biāo)記物1（4）前列腺特異性抗原(PSA)

前列腺癌特異性抗原(ProstateSpecificAntigen,PSA)是目前診斷前列腺癌最敏感的指標(biāo)，可用于前列腺癌的早期診斷、監(jiān)測治療及預(yù)測復(fù)發(fā)。PSA是由前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種大分子糖蛋白，它具有極高的組織器官特異性。正常人體血清內(nèi)PSA＜4μg/L，這個(gè)正常值有隨年齡增長有增高趨勢(shì)。＜50歲者一般低于4．0μg/L，50-55歲為4．4μg/L，60-69歲為6．8μg/L，＞70歲可達(dá)7．7μg/L，異常升高預(yù)示有患前列腺癌的可能。以＞4μg/L為臨界值，早期前列腺癌63％-70％陽性，總陽性率可達(dá)69-92．5％。有報(bào)告，PSA值如為4·0—10．0μg/L，特異性相對(duì)較低，只有25％確診；但＞10．0μg/L者，往往又是晚期前列腺癌，失去早期治療時(shí)機(jī)，這是個(gè)急待解決的問題。腫瘤標(biāo)記物1(5)游離PSA(f-PSA)：

游離PSA(f-PSA)，不與蛋白酶抑制物結(jié)合。由于未知的原因，前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患為低。正常人游離PSA(f-PSA)：血清，男性0.05～0.25μg/L,f-PSA/tPSA，即F／T：1/10～1/5。測定這項(xiàng)指標(biāo)，有利于鑒定前列腺良性和惡性疾患，f-PSA百分比較低可能是前列腺癌惡性度較高。而f-PSA百分比受年齡、前列腺大小和總PSA(tPSA)水平影響，據(jù)報(bào)告，50-55歲F／T臨界值應(yīng)＜20％，60-69歲應(yīng)＜20％，70-75歲＜28％。如以t-PSA＞4．2μg/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性為l00%，特異性僅68%，符合率為74％；如以F／T值＜O．11為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性為85%，特異性98％，符合率96％；如以tPSA＞4．2μg/L，同時(shí)F／T＜0．11為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性為86%，特異性為99％，符合率97%?？梢姡詈笠粋€(gè)指標(biāo)為最佳。腫瘤標(biāo)記物14．酶類（1）神經(jīng)原特異性烯醇化酶(NSE)：血清神經(jīng)原特異性烯醇化酶(NeuronSpecificEnolase,NSE)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀腺髓質(zhì)癌和小細(xì)胞肺癌(70％升高)。正常人血清NSE水平＜12．5kU／L。目前，已作為小細(xì)胞肺癌重要標(biāo)志物之一。腫瘤標(biāo)記物1

（2）前列腺酸性磷酸酶（PAP）：

前列腺酸性磷酸酶（ProstaticAcidPhosphatasePAP，）正常人血清PAP水平＜2.3μg/L。主要用于診斷前列腺癌，但診斷價(jià)值不及PSA。腫瘤標(biāo)記物1

5.激素類

絨毛膜促性腺激素β亞單位：

絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-humanchorionicgonadotrophin,β-HCG)是一存在于胎盤中的糖蛋白激素，分于量為45000，當(dāng)懷孕時(shí)血與尿中水平上升，正常血中只含微量，＜3.1μg／L。以特殊的免疫試驗(yàn)可測定HCG的β亞單位。由于60％以上的非精原細(xì)胞瘤患者體內(nèi)HCG上升，所以β-HCG的測定可監(jiān)視非精原細(xì)胞瘤的治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)狀況，甚至有些腫瘤復(fù)發(fā)可在臨床體征出現(xiàn)前幾周或幾個(gè)月通過測定HCG查出。對(duì)于婦科惡性腫瘤，除了測定完整的HCG、游離的β亞單位外，還可測定尿與血中的促性腺激素的片段，稱之為β核心(β-core)。聯(lián)合測定尿中β-core與血中CAl2．5可對(duì)臨床卵巢癌的診斷提供有意義的信息。

此外，激素類還有:人胎盤催乳素(HPL),促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),生長激素(GH）甲狀旁腺激素(PTH).腫瘤標(biāo)記物16.組織腫瘤標(biāo)志物

檢測細(xì)胞與組織內(nèi)的腫瘤標(biāo)志對(duì)于認(rèn)識(shí)腫瘤的類型及形成治療的生物靶位均有幫助。組織腫瘤標(biāo)志可粗略分為以下4類：(1)分化標(biāo)志：激素受體，如：唯二醇受體(ER)、孕酮受體(PR)等。(2)增殖標(biāo)志：細(xì)胞周期相關(guān)抗原(Ki67)、PCNA、生長因子及其受體，周期素(cyclin)，周期素依賴的蛋白激酶(CDKs)及CDKs的抑制蛋白(CKIs)等。(3)轉(zhuǎn)移潛在性標(biāo)志：蛋白酶-脲激酶－血纖維蛋白溶酶原激活劑與組織蛋白酶D，nm23基因產(chǎn)物--一種核苷酸二磷酸激酶，以及細(xì)胞粘附因子等。(4)癌基因及抗癌基因：癌基因如：myc、H-ras、erbB2等，抗癌基因如：p53、bcl-2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤克隆出的基因(Rb)及結(jié)腸癌抑癌基因(DCC)等。腫瘤標(biāo)記物1

組織腫瘤標(biāo)志將來有希望在腫瘤臨床中成為診斷、預(yù)后判斷及調(diào)整治療的工具，但絕大多數(shù)在目前還僅處于研究觀察階段。目前，正式用于臨床的只有乳腺激素受體的測定。對(duì)決定乳腺癌的治療方案具有重要意義。80年代初就有報(bào)道：ER(-)／PR(-)采用內(nèi)分泌治療有效率為9％，ER(十)／PR(-)為32％，ER(-)／PR(十)為53％，ER(十)／PR(十)為71％，因此，測定乳腺組織中的ER與PR對(duì)于預(yù)示內(nèi)分泌治療的效果、決定治療方案是極其重要的。腫瘤標(biāo)記物1

三.腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價(jià)值

1.普查

如果一種TM能滿足上述"理想TM"標(biāo)準(zhǔn)的第1、2點(diǎn)，則該標(biāo)志物可用于普查，但實(shí)際上沒有一種TM的特異性和靈敏度均能達(dá)到lOO％，從而使TM用于普查受到限制。以癌胚抗原(CEA)普查一組結(jié)腸癌為例，發(fā)病率為37／10萬，假陽性數(shù)高達(dá)4998人，而檢出的結(jié)腸癌患者只有26人。因此，這一類TM一般不適宜對(duì)無癥狀的人群進(jìn)行普查。但某些TM用于高危人群普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者和肝硬化患者中檢測甲胎蛋白。腫瘤標(biāo)記物1

用TM進(jìn)行普查應(yīng)考慮下列原則：(1)應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率，(2)該腫瘤標(biāo)志物應(yīng)能檢測早期腫瘤，(3)該腫瘤的早期治療應(yīng)比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效，(4)測定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性良好，(5)普查所需費(fèi)用能被接受。腫瘤標(biāo)記物1

2.定位

TM基本上不能對(duì)腫瘤定位，因?yàn)榻^大多數(shù)TM無器官特異性，只有極少數(shù)的TM如前列腺特異抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)，具有器官特異性，只可惜這些指標(biāo)雖能進(jìn)行器官定位，但不具腫瘤特異性。腫瘤標(biāo)記物1

3．確診

由于TM無足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果，同時(shí)還有假陽性的可能，因此，通常不能單憑TM進(jìn)行確診。但AFP、β-HCG和降鈣素等有助于確診。腫瘤標(biāo)記物1

4．分期

大多數(shù)TM與疾病分期有關(guān)，且濃度與腫瘤大小(如結(jié)腸癌CEA濃度與腫瘤大小有關(guān))或分期(如幾乎所有的TM在腫瘤晚期時(shí)呈現(xiàn)較高的濃度)之間通常存在著關(guān)聯(lián)，但這只是總體而言。由于各期TM的濃度范圍極廣，且互相重疊，因此，并不能根據(jù)個(gè)體測得值來判斷腫瘤大小，也不能以TM的濃度來精確地指示各期腫瘤。腫瘤標(biāo)記物1

5．療效監(jiān)測

TM最重要的價(jià)值，是能明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效。有的TM可反映腫瘤殘存量，這種定量關(guān)系十分重要，如用β-HCG監(jiān)測絨毛膜癌的療效、檢測抗藥性和推斷"零腫瘤細(xì)胞"(檢測極限以下)，以決定何時(shí)停止治療的報(bào)道就是最好的例子。

任何標(biāo)志物半壽期顯著超過"正常"半壽期，均與殘留腫瘤不斷產(chǎn)生TM有關(guān)，表示手術(shù)切除得不完全，或腫瘤抗藥，或腫瘤復(fù)發(fā)。雖然目前尚無一種能被普遍認(rèn)可的、用TM濃度來評(píng)價(jià)治療有效性的標(biāo)準(zhǔn)，但Beastall提出的方案是值得重視的，即：無效：則濃度與治療前相比下降＜50％；改善：TM濃度與治療前相比下降＞50％；有效：TM濃度與治療前相比下降＞90％；顯效：TM濃度下降至非惡性腫瘤的參考值內(nèi)。腫瘤標(biāo)記物1

治療中或治療后TM濃度變化有3種基本類型：(1)濃度下降到正常水平，提示腫瘤全部除去或病情緩解；(2)濃度明顯下降但仍持續(xù)在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有腫瘤殘留和(或)腫瘤轉(zhuǎn)移；(3)濃度下降到正常水平一段時(shí)間(約數(shù)月)后，又重新增加，提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。應(yīng)注意，如化療、放療或手術(shù)后立即測定TM濃度，可能會(huì)有短暫的升高，這是由于腫瘤壞死所致。另外，化療放療或手術(shù)后TM濃腫瘤標(biāo)記物1度重新恒定升高，可能表示治療無效，應(yīng)盡可能改用其他治療方式。并不是同一器官的腫瘤均表達(dá)相同的TM，為了確定何種TM適宜監(jiān)測療效，最好在手術(shù)前檢測一組TM，然后選擇升高的TM作為監(jiān)測指標(biāo)。但是，即使某些TM在手術(shù)前濃度并不增加，也可能可以作為預(yù)示復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。少數(shù)腫瘤也可采用組合TM來進(jìn)行監(jiān)測，如AFP和HCG監(jiān)測睪丸癌。腫瘤標(biāo)記物16．預(yù)后

術(shù)前TM濃度增高，術(shù)后濃度降低，表示這些TM對(duì)此腫瘤具有預(yù)后價(jià)值。特別在病程監(jiān)測中，TM的濃度增高或降低與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。如睪丸癌時(shí)以HCG和AFP作為預(yù)后指標(biāo)，HCG＜50kU／L或AFP＜500μg/L的4年生存率為96％，HCG＞50kU／L或AFP＞500μg/L的4年生存率為56％。另外，結(jié)腸癌時(shí)CEA濃度、非何杰金淋巴瘤(特別是多發(fā)性骨髓瘤)時(shí)β微球蛋白、卵巢癌時(shí)CA125等都有預(yù)后的價(jià)值。腫瘤標(biāo)記物17．預(yù)測TM另一重要的特性就是預(yù)測價(jià)值，其依據(jù)是Bayes'法則。可用陽性預(yù)期值(PPV)和陰性預(yù)期值(NPV)來表示。PPV與NPV不僅與靈敏度與特異性有關(guān)，還與人群的患病率有關(guān)。某一TM的靈敏度、特異性、PPV、NPV不是固定不變的，而是依賴于選定的臨界值。將臨界值提高，可增加特異性，但靈敏度隨之降低；反之，將臨界值降低，則靈敏度提高，但特異性下降。對(duì)TM而言，以正常參考值表示已基本無意義，通常以臨界值來表示。因?yàn)?，在?shí)際應(yīng)用中考慮的是最佳臨界值，即區(qū)分"正常''的分界限。它不同于正常參考值的運(yùn)用，正常參考值來自一組對(duì)照人群，而臨界值是根據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)確診為患者和正常對(duì)照組兩組人群所確定的。腫瘤標(biāo)記物1

四.腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用及注意事項(xiàng)1.動(dòng)態(tài)記錄IM的濃度變化：