肝硬化合并門(mén)靜脈血栓的抗凝治療進(jìn)展

常，部分患者甚至合并食管胃靜脈曲張破裂出血（EVB，PVT發(fā)生后如何治療往往讓臨床醫(yī)師難以抉擇。PVT的危險(xiǎn)因素可分為腹部因素和全身性因素兩類(lèi)，PVT?，F(xiàn)在較常使用的抗凝藥品涉及華法林、低分子肝素和新型口服抗凝藥等，抗凝時(shí)應(yīng)根據(jù)患者狀況行個(gè)體化治療。PVTEVB的PVTEVB時(shí)的抗凝治療作一綜述?！続bstract】Portalveinthrombosis（PVT）isoneofthecomplicationsoflivercirrhosisThesepatientsareconstantlycomplicatedwithcoagulationdisorders，andpartialpatientsevensufferfromeasophagogastricvaricealbleeding（EVB）ItisachallengeforthephysicianstochoosetheappropriatetreatmentforPVTTheriskfactorsofPVTcanbedividedintoabdominalandsystemicriskfactorsPatientswithlivercirrhosisarelikelytodevelopPVTCurrently，commonlyusedanticoagulantagentsincludewarfarin，lowmolecularweightheparin（LMWH）andneworalanticoagulants（NOAC）areoftenusedIndividualinterventionsshouldbeimplementedforanticoagulationtherapyPVTpatientscomplicatedwithEVBshouldundergoendoscopiceradicationofvaricesbyligationtoreducetheriskofhemorrhageduringanticoagulationtherapyThisarticlesummarizedthepathogenesis，anticoagulationdecisionandtherapeuticagentsoflivercirrhosiscomplicatedwithPVT，aswellasanticoagulationtherapywhenpatientsarecomplicatedwithEVBKeywordsLivercirrhosis；Portalveinthrombosis；AnticoagulationNeworalCS缺點(diǎn)、JAK2V617F突變、MTHFRC677T突變5%～20%PVT風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。美國(guó)一項(xiàng)研究表明代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者的靜脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)比普通人群分別高21%和39%45歲下列的人群中較為明顯[6]。其中肝硬化患者PVT發(fā)生率很高111～264（EVB（TIPSTIPSPVT治療的技術(shù)規(guī)定高，手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，另外術(shù)后PVT的治療首選，對(duì)抗凝效果不佳的患者TIPS。本文就肝硬化合并PVT的發(fā)病機(jī)制、抗凝決策、治療藥品和合EVBPVT的發(fā)病機(jī)制vWF因子和凝血因子Ⅷ外，大部分凝血因子合成減CS和抗凝血酶等的合成也減少[7]。患者體內(nèi)（PT反映凝血因子的缺少[8]VLeiden突變、凝血因子ⅡG0A突變等，可造成凝血因子活性增加，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[9]。肝內(nèi)星Virchow三要素，肝硬化患者含有血栓形成的危險(xiǎn)因素，PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[10]。PVT的臨床體現(xiàn)有腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等，如果累及范疇廣泛出PVTPVT患者可發(fā)生門(mén)EVB、脾臟腫大和腹水等[11]。PVT的風(fēng)險(xiǎn)較高，43%PVT患者沒(méi)有臨床癥狀，因此有PVT的必要[12]。PVT3個(gè)月CT是慣用的檢查手段，含有較高的敏感CT能夠顯示腸系膜上靜脈及其PVTPVTPT延長(zhǎng)，EVB入院。同時(shí)，失代償期肝硬化患者基礎(chǔ)國(guó)際原則化比率（INR）20INRPVT已成為研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的臨床研究支持肝硬化PVTPVTPVT的PROLIVER1/5PVTPVT的患者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（OR742）[14]PVT的患者抗PVTMeta33%，666%415%；抗凝組和未抗凝組血栓完全再OR416OR0061[15]。同時(shí)，抗凝治療安全，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Loffredo等[16]6項(xiàng)提及抗凝治療出血的臨床研究，抗凝組和未4項(xiàng)研究提及EVBEVB的例數(shù)更少（P=004EVB減少可能與抗凝后祁興順等[17]提出對(duì)于肝硬化合并PVT的患者如果無(wú)門(mén)靜脈高壓癥狀，（LMWH1KK來(lái)達(dá)成克制凝血X的合成，使其無(wú)法發(fā)揮正常的凝血功效，在臨床上廣泛用于血栓有關(guān)疾病的防止與治療[20]。Chung等[21]在肝硬化門(mén)靜脈血栓形成患者18例華法林用于肝硬化患者抗凝普通由25mg/dINR為2～3INRINR已升高，通INR來(lái)指導(dǎo)華法林用量的方法難以實(shí)施，凝血酶生成實(shí)驗(yàn)或血栓彈力圖K、新鮮血漿等逆轉(zhuǎn)。服藥期間需要親密監(jiān)測(cè)凝血功效，INR。然而若肝病病情進(jìn)展時(shí)，無(wú)法判斷是肝功效異常還是華法林造INR升高。同時(shí)華法林通過(guò)肝臟代謝，肝功效異常時(shí)藥品半衰期延長(zhǎng)。除LMWHXa。低分子肝素抗凝Xa的活性強(qiáng)于普通肝素，而對(duì)凝血因子Ⅱa的活性影響較小，使用期間能夠無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功效。Amitrano等[23]28PVT的患者中使用200U/（kg·d）抗凝，對(duì)于合并食管靜脈曲張出血的患者行套扎治療后6333%50%，治療無(wú)167%。在部分再通的患者中繼續(xù)抗凝，857%的患者獲得完全再通?？?5%65個(gè)月。在治療的過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，LMWHPVT的患者安全、有效。Cui等[24]65例合PVT6785%的患者ChildPugh（P＜005100U/kg12h150U/kg24h皮下注射組（64%vs235%，2EVB，重要的出血4名患者的血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L6個(gè)月的治療過(guò)程中這些患者未發(fā)生出血事件。血小板計(jì)數(shù)低的患AntiXaLMWH的劑量，然而在肝硬化LMWHAntiXa水平往往低于AntiXa水平越低。這種AntiXa水平也越低[25]。LMWH含有良好的安全性，一旦出血及時(shí)停從性偏差。LMWH藥品半衰期比普通肝素長(zhǎng)，在腎功效不全的患者中需注意調(diào)Xa或凝血因子Ⅱa，通過(guò)克制其N(xiāo)OAC涉及凝血因子Ⅱa（dabigatran）和凝血因子X(jué)a克制劑阿哌沙班（apixaban）、利伐沙班（rivaroxaban）和依度沙班（edoxaban）[26]3NOAC在NOAC治療肝硬化合并PVT的臨床研究絕大部分在肝功效ChildPughA級(jí)和級(jí)患者中進(jìn)行，其安全性和傳統(tǒng)抗凝藥品華法林、LMWH相仿，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[28]。VALDIG1794例患NOACPVT在肝硬化和無(wú)肝硬化的患者中同樣安全有效。NOAC涉及利伐沙班、達(dá)比加群和阿哌沙班，其中使用利伐沙班NOACIdarucizumab可在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用。Andexanetalfa現(xiàn)在處在臨床研究階段，它可快速逆轉(zhuǎn)凝血Xa克制劑阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班的抗凝作用，另外還含有逆轉(zhuǎn)肝LMWH抗凝作用的能力[30]Aripazine更NOACLMWH的抗凝作用。NOAC使12LMWH的優(yōu)點(diǎn)。即的下降，NOAC含有較好的應(yīng)用前景。EVBPVT并出現(xiàn)EVBChen等[2]30例患4Amitrano等[23]Cui等[24]EVBβ受體阻滯劑（NSBB，其后使用依諾Yerdel2級(jí)及以上或在等NSBBPVT進(jìn)展，單一使用關(guān)藥品管理可參考年制訂的英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南，術(shù)前TT6T35%，部分患者可能需終身抗凝[1]LMWHOCLeonardiF，MariaN，VillaEAnticoagulationincirrhosis：anewparadigm？ClinMolHepatol，，23（1）：1321ChenH，LiuL，QiX，HeC，WuF，F(xiàn)anD，HanGEfficacyandsafetyofanticoagulationinmoreadvancedportalveinthrombosisinpatientswithlivercirrhosisEurJGastroenterolHepatol，，28（1）：8289LoudinM，AhnJPortalveinthrombosisincirrhosisJClinGastroenterol，，51（7）：579585HoekstraJ，JanssenHLVascularliverdisorders（Ⅱ）：portalveinthrombosisNethJMed，，67（2）：4653QiXPortalveinthrombosis：recentadvanceAdvExpMedBiol，OgrenM，BergqvistD，BjrckM，AcostaS，SternbyNHHighincidenceofconcomitantvenousthromboembolisminpatientswithportalveinthrombosis：apopulationstudybasedon23796consecutiveautopsiesJThrombHaemost，，5（1）：198200VallaDC，RautouPEThecoagulationsysteminpatientswithendstageliverdiseaseLiverInt，，35（Suppl1）：139144BaccoucheH，LabidiA，F(xiàn)ekihM，MahjoubS，KaabiH，HmidaS，F(xiàn)ilaliA， RomdhaneNBHaemostaticbalanceincirrhosisBloodCoagulFibrinolysis，，28（2）：139144QiX，LiH，LiuX，YaoH，HanG，HuF，ShaoL，GuoXNovelinsightsintothedevelopmentofportalveinthrombosisincirrhosispatientsExpertRevGastroenterolHepatol，，9（11）：14211432ChawlaYK，BodhVPortalveinthrombosisJClinExpHepatol，，SharmaAM，ZhuD，HenryZPortalveinthrombosis：whentotreatandhow？VascMed，，21（1）：6169LiewA，DouketisJPortalveinthrombosisinpatientswithcirrhosis：underdiagnosisandundertreatment？InternEmergMed，，11（8）：10371040GueddiS，RighiniM，MezgerN，MorardI，KaiserL，GiostraE，BounameauxH，AngelilloScherrerAPortalveinthrombosisfollowingaprimarycytomegalovirusinfectioninanimmunocompetentadultThrombHaemost，，95VioliF，CorazzaGR，CaldwellSH，PerticoneF，GattaA，AngelicoM，F(xiàn)arcomeniA，MasottiM，NapoleoneL，VestriA，RaparelliV，BasiliS；PROLIVERCollaboratorsPortalveinthrombosisrelevanceonlivercirrhosis：ItalianVenousThromboticEventsRegistryInternEmergMed，，11（8）：10591066[15]QiX，DeStefanoV，LiH，DaiJ，GuoX，F(xiàn)anDAnticoagulationforthetreatmentofportalveinthrombosisinlivercirrhosis：asystematicreviewandmetaanalysisofobservationalstudiesEurJInternMed，LoffredoL，PastoriD，F(xiàn)arcomeniA，VioliFEffectsofanticoagulantsinpatientswithcirrhosisandportalveinthrombosis：asystematicreviewandmetaanalysisGastroenterology，，153（2）：480487QiX，HanG，F(xiàn)anDManagementofportalveinthrombosisinlivercirrhosisNatRevGastroenterolHepatol，，11（7）：435446deFranchisR；BavenoVIFacultyExpandingconsensusinportalhypertension：ReportoftheBavenoVIConsensusWorkshop：StratifyingriskandindividualizingcareforportalhypertensionJHepatol，63（3）：743752DeGottardiA，TrebickaJ，KlingerC，PlessierA，SeijoS，TerziroliB，MagentaL，SemelaD，BuscariniE，LangletP，GrtzenJ，PuenteA，MüllhauptB，NavascuèsC，NeryF，DeltenreP，TuronF，EngelmannC，AryaR，CacaK，PeckRadosavljevicM，LeebeekFWG，VallaD，GarciaPaganJC；VALDIGInvestigatorsAntithrombotictreatmentwithdirectactingoralanticoagulantsinpatientswithsplanchnicveinthrombosisandcirrhosisLiverInt，，37（5）：694699鐘耀彬，陳安潮，周佩曉，楊偉民低劑量華法林防止心房顫動(dòng)患者腦栓塞的臨床研究新醫(yī)學(xué)，，44（3）：173175ChungJW，KimGH，LeeJH，OkKS，JangES，JeongSH，KimJWSafety，efficacy，andresponsepredictorsofanticoagulationforthetreatmentofnonmalignantportalveinthrombosisinpatientswithcirrhosis：apropensityscorematchinganalysisClinMolHepatol，，20（4）：384391HugenholtzGC，NorthupPG，PorteRJ，LismanTIstherearationalefortreatmentofchronicliverdiseasewithantithrombotictherapy？BloodRev，，AmitranoL， GuardascioneMA， MenchiseA， MartinoR，ScaglioneM，GiovineS，RomanoL，BalzanoASafetyandefficacyofanticoagulationtherapywithlowmolecularweightheparinforportalveinthrombosisinpatientswithlivercirrhosisJClinGastroenterol，，44（6）：448451CuiSB，ShuRH，YanSP，WuH，ChenY，WangL，ZhuQEfficacyandsafetyofanticoagulationtherapywithdifferentdosesofenoxaparinforportalveinthrombosisincirrhoticpatientswithhepatitisBEurJGastroenterolHepatol，，27（8）：914919BechmannLP，SichauM，WichertM，GerkenG，KrgerK，HilgardPLowmolecularweightheparininpatientswithadvancedcirrhosisLiverInt，，31（1）：7582[26]ArnaoV，RioloM，TuttolomondoA，PintoA，F(xiàn)ierroB，AridonPNewfrontiersinanticoagulation：nonvitaminKoralanticoagulantsinstrokepreventionExpertRevNeurother，，17（6）：539552IntagliataNM，MaitlandH，CaldwellSHDirectoralanticoagulantsincirrhosisCurrTreatOptionsGastroenterol，，14（2）：247256IntagliataNM，HenryZH，MaitlandH，Sha