2023年第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類兒童型高級別膠質(zhì)瘤解讀

2023年第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類兒童型高級別膠質(zhì)瘤解

讀（完整版）

摘要

2021年WHO第5版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將常見于兒童的膠質(zhì)瘤分為

兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤。其中兒童型高級別膠質(zhì)瘤根

據(jù)分子病理學(xué)改變及全基因組DNA甲基化譜聚類分析分為以下4類：彌

漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型；

彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3和IDH野生型；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。本

文對其進(jìn)行詳細(xì)的解讀。

正文

2021年第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（簡稱第5版分類）將組織

病理與基因變異檢測結(jié)果緊密結(jié)合，首次提出了兒童型彌漫性低級別/高級

別膠質(zhì)瘤的概念，其中，兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（diffusehigh-grade

gliomas）的組織學(xué)特征與成人相似，但在生物學(xué)行為上卻不同。傳統(tǒng)意

義上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級是基于組織病理特征，而第5版分類則根據(jù)

基因變異進(jìn)行腫瘤分級并指導(dǎo)后續(xù)治療。因此，即使組織形態(tài)上表現(xiàn)為低

級別膠質(zhì)瘤，若存在預(yù)后不良的基因改變，最終會歸為高級別膠質(zhì)瘤。因

此，第5版分類的腫瘤分級,不再局限于組織病理，更優(yōu)先考慮分子病理。

基于發(fā)生部位、組織學(xué)特征及基因改變，第5版分類中兒童型高級別膠質(zhì)

瘤有以下亞型：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27變異型；彌漫性半球膠質(zhì)

瘤，H3G34突變型；彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3和IDH野生型；

嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。

一、兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤分類概況

第5版分類新增兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤(表1),包括組蛋白H3變異

型、H3和IDH野生型、嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。組蛋白H3變異型，包含彌

漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型和彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型。

彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3K27變異型根據(jù)分子變異分為3種亞型，即H3K27

突變型(包括H3K27M和H3K27I\表皮生長因子受體(EGFR)突變型、

H3野生伴EZH抑制性蛋白過表達(dá)型。

表1依據(jù)第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫痛分類兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)

WHO5)蘇漫性中線股質(zhì)0.彌:漫性半珠膠質(zhì)店,蘇塞性兒JS型離硝膠質(zhì)啟.H3WIOH

妻兒型半球般B1J8

夾H3K27變舁壁H3G34突變更野生生

(1)H3K27M^^ES;(1)NTRKZJtSa;

(1)RTK18!;

(2)生律EZHJtt刪性蛋白過表(1)H3G34限年:(2)ROSliSSfc?:

加(2)RTK2B;

)5?；(2)H3G34俁妾密(3)ALK改變型:

(3)MYCN5

(3)EGFR突變型(4)METBt3￡31

WHO?

WHO44RWHO4?WHO4?

(1)中線第謝字cut；

(2)彌漫性生代的卻為0；(1)兒童或青江厚者：

(1)大腦半球明學(xué)回1；

(3)H3K27me3越一;(2)彌漫性膠質(zhì)腐/X5增也擢數(shù)：

(2)*變蜓空發(fā).彌漫快生民膠質(zhì)刑伴明顯核分裳(1)兒?早期發(fā)生于大腦申募；

同時住15:(3)無IDH雙：

q；(2)惠知磐克度顯形縮的制;

診Bf依(1)存在H3p.K28M(K27M)或(4)無H3?因交交；

(3)H3.3p.G35R(G34R)或p.G35V(G34V)交(3)存在典型的量體#8氯?施修內(nèi)帶(為NTRK事

P.K281(K271);(5)關(guān)會分子病理學(xué)特征,PDGFRA改

交；族豆因、ROSEALKajMETMe)：

(2)存在EGFR雙或EGFR擴(kuò)增;究、EGFR改變或MYCN丁增：

(4)符含13G34至交型彌漫性半球股原刑的甲哥化(4)符合姜兒型半球膠質(zhì)痛甲等匕諾特征

(3)EZHJO網(wǎng)住蚤白過去這：(6)存合RTK1型、R7K23.MYCN型甲

港特征(針對檢慚不明加t)

(4)符合彌漫性中邸度借毋戛化基化漕特征

漕特征

表1依據(jù)第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)

瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)

H3K27突變發(fā)生于H3.3(編碼基因H3F3A)和H3.1(編碼基因

HIST1H3B/C),其中H3F3A突變率約為HIST1H3B/C的3倍，且預(yù)后

更差。另一攜帶組蛋白H3變異的腫瘤是彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變

型，主要發(fā)生于大腦半球，表現(xiàn)為組蛋白H3.3第34位甘氨酸(Gly)被

精氨酸(Arg)或繳氨酸(Vai)取代的錯義突變(H3.3G34R/V)0彌漫

性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3和IDH野生型好發(fā)于兒童和青年，具備高級

別腫瘤組織學(xué)特征，分子病理學(xué)特征表現(xiàn)為H3和IDH野生型。根據(jù)DNA

甲基化聚類分析可以分為RTK1型、RTK2型和MYCN型。嬰兒型半球膠

質(zhì)瘤，主要發(fā)生于嬰幼兒，位于大腦半球，分子遺傳學(xué)特征為受體酪氨酸

激酶家族變異，主要包括NTRK家族基因(NTRK1/2/3)融合、R0S1融

合、間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合、MET融合。

二、彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型，WHO4級

第5版分類重新定義了彌漫性中線膠質(zhì)瘤，將H3c.83A>Tp.K28M

(K27M)突變，或EZH抑制性蛋白異常過表達(dá)，或EGFR突變，發(fā)生于

中線部位的彌漫性膠質(zhì)瘤均定義為彌漫性中線膠質(zhì)瘤(DMG),H3K27

變異型，WHO4級。目前DMG包含以下4個亞型:(1)彌漫性中線膠

質(zhì)瘤，H3.3K27突變；(2)彌漫性中線膠質(zhì)瘤,H3.1或H3.2K27突變；

(3)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3野生、EZH抑制性蛋白過表達(dá)；(4)彌漫

性中線膠質(zhì)瘤，EGFR突變。常見于腦干、腦橋、丘腦、脊髓，也可發(fā)生

于松果體區(qū)、下丘腦和小腦。好發(fā)年齡為20歲以下人群，無性別差異。

由于腫瘤位置的特殊性，常難以進(jìn)行手術(shù)切除，DMG普遍預(yù)后較差，2

年生存率＜10%。

1.H3K27M突變型(H3.3K27突變和H3.1或H3.2K27突變)：編碼組蛋

白H3的基因出現(xiàn)雜合突變，導(dǎo)致第27位賴氨酸(K)被蛋氨酸(M)[H3

P.K28M(K27M)]/異亮氨酸(I)[H3p.K28I(K27I)]所取代。K27M

組蛋白H3的突變會導(dǎo)致H3K27me3甲基化修飾顯著降低，H3K27me3

控制著大量與細(xì)胞分化和個體發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的準(zhǔn)確表達(dá)。在人類細(xì)

胞中，組蛋白H3包含標(biāo)準(zhǔn)組蛋白H3(H3.1/3.2)和它的變體H3.3OH3

由13個不同的編碼基因構(gòu)成,H3K27M突變主要發(fā)生在H￡T1H3B.H3.3

有2個編碼基因，分別為H3F3A和H3F3B,H3K27M突變主要發(fā)生在

H3F3AO在DMG中JP53突變、ACVR1突變、PPM1D突變和PDGFRA

擴(kuò)增等分子變異是H3K27突變型常見分子遺傳學(xué)特征。IDH、H3.3

p.G35R(G34R)/H3.3p.G35V(G34V\TERT啟動子突變及CDKN2A

和/或CDKN2B缺失和MGMT啟動子甲基化較為罕見。

2.H3野生型伴EZH抑制性蛋白過表達(dá)型：是一個缺乏H3K27M突變的

新亞型，該亞型存在H3K27me3缺失和EZH抑制性蛋白過表達(dá)，可通過

免疫組織化學(xué)進(jìn)行診斷。EZH抑制性蛋白又稱CXorf67(chromosomeX

openreadingframe67),其C端區(qū)域的一個高度保守的肽序列模仿

K27M突變組蛋白的序列，與多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)結(jié)合，導(dǎo)致PRC2

靶基因去抑制，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

3.EGFR突變型是由染色體7p11.2上的致癌基因EGFR異常所定義的。

多為編碼細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的第20號外顯子小的框內(nèi)插入/復(fù)制，

少數(shù)腫瘤為第7號外顯子(編碼細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域部分)的錯義突變，多見于

p.A289T或p.A289V，常不伴基因擴(kuò)增。該亞型具有獨(dú)特的全基因組DNA

甲基化譜特征。EGFR突變型DMG常累及雙側(cè)丘腦，患兒的中位年齡為

7~8歲。有學(xué)者對EGFR突變的DMG使用酪氨酸激酶抑制劑治療，可延

長生存期。

組織學(xué)上，DMG通常表達(dá)Olig2、MAP2和S-100蛋白，膠質(zhì)纖維酸性

蛋白(GFAP)表達(dá)多變。在EGFR突變型DMG,GFAP常呈陽性，但可

能缺乏Olig2和SOX10的表達(dá)。H3K27M和H3K27me3組合是十分有

效的輔助診斷的方法，H3K27M核呈陽性，H3K27me3核陰性。在H3

P.K28I(K27I)突變或EZH抑制性蛋白過表達(dá)的DMG中，H3K27M核

染色陰性，但可以通過H3K27me3胞核染色陰性來進(jìn)行初篩，并進(jìn)一步

通過分子病理檢測確診。H3.3p.K28M(K27M)突變可與BRAFp.V600E

突變共存。因發(fā)生于腦干區(qū)的腫瘤存在廣泛異質(zhì)性，從低級別的原發(fā)性中

樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和MYB-或

MYBL1改變的彌漫性星形細(xì)胞瘤)到高級別腫瘤(彌漫性兒童型高級別

膠質(zhì)瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結(jié)的胚

胎腫瘤)均可發(fā)生，需要進(jìn)行鑒別診斷。位于中線的局限性膠質(zhì)細(xì)胞或膠

質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤和神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤,

也報道了相同的H3p.K28(K27)突變，這些局限性膠質(zhì)瘤雖然H3

P.K28M(K27M)突變可能預(yù)示預(yù)后不良，但依舊不應(yīng)診斷為H3K27變

異的DMG0在后顱窩A組室管膜瘤中，H3K27me3的丟失或EZH抑制

性蛋白過表達(dá)較為常見。

三、彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型，WHO4級

彌漫性半球膠質(zhì)瘤,H3G34突變型是一種侵犯大腦半球的浸潤性膠質(zhì)瘤，

H3F3A基因錯義突變導(dǎo)致甘氨酸(G)被精氨酸(R)(>94%)或繳氨酸

(V)(<6%)所取代,變體類型包括:(1)c.103G>Ap.G35R(G34R);

(2)c.103G>Cp.G35R(G34R);(3)c.1O4G>Tp.G35V(G34V)0

該腫瘤多見于大腦半球，偶擴(kuò)散至中線結(jié)構(gòu)和軟腦膜，好發(fā)于少年和青壯

年(中位年齡15~19歲］該類型腫瘤占所有兒童型半球高級別膠質(zhì)瘤的

16%,男性多見。H3G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后較差，中

位無進(jìn)展生存期為9個月，中位總生存期為18~22個月。MGMT甲基

化和致癌性基因擴(kuò)增的缺無如PDGFRA、EGFR、CDK4、MDM2、CDK6、

CCND2、MYC、MYCN)可能與更長的總生存期有關(guān)。H3.3p.G35(G34)

突變與IDH和H3p.K28M(K27M)或p.K28I(K27I)突變相互排斥。

DNA甲基化聚類分析可用于鑒別H3G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤與其他

類型腫瘤。H3G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤顯示出廣泛的DNA低甲基化

水平但MGMT位點常呈甲基化。約90%以上的腫瘤有TP53突變和ATRX

基因改變，免疫組織化學(xué)為p53核彌漫陽性和ATRX表達(dá)缺失。組織學(xué)上，

H3G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤具有典型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣改變，也可

表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，偶見Homer-Wright玫瑰花結(jié)和神經(jīng)

節(jié)細(xì)胞分化。0lig2常為陰性；GFAP的表達(dá)較多變，特別是在具有原始

胚胎樣形態(tài)的腫瘤中不表達(dá)；MAP2和FOXG1陽性；Ki-67陽性指數(shù)通

常較高。目前已有突變特異性蛋白抗體，H3.3p.G35R（G34R）和p.G35V

（G34VX

四、彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3和IDH里陞型，WHO4級

彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3和IDH野生型，好發(fā)于兒童、青少年或

年輕人，包括RTK2型、RTK1型和MYCN型,可累及整個大腦、腦干和

小腦。該腫瘤侵襲性較強(qiáng)，患者2年生存率為23.5%,中位總生存期為

17.2個月。其中，RTK2型預(yù)后較好（中位總生存期44個月），RTK1型

預(yù)后中等（中位總生存期21個月），MYCN型預(yù)后最差（中位總生存期

14個月）。與成人型高級別膠質(zhì)瘤不同的是，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和/或壞死

并不影響預(yù)后。

彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤的診斷首先需排除組蛋白H3和IDH的改變。

3個分子亞群可以通過DNA甲基化聚類分析或分子改變?nèi)プR別，RTK2型

多見EGFR擴(kuò)墻50%加TERT啟動子突變64%）,RTK1型多見PDGFRA

擴(kuò)增（33%）,MYCN多見MYCN擴(kuò)增（50%）和ID2擴(kuò)增。與體質(zhì)錯

配修復(fù)缺陷綜合征或Lynch綜合征相關(guān)的腫瘤是典型的RTK1亞型。放療

后引起的或因種系錯配修復(fù)缺陷引起的膠質(zhì)瘤，通常具有與H3和IDH野

生型相似的分子特征，主要為RTK1分子亞型。由體質(zhì)錯配修復(fù)缺陷綜合

征、Lynch綜合征或Li-Fraumeni綜合征引起的膠質(zhì)瘤應(yīng)區(qū)別于自發(fā)產(chǎn)生

的彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤。組織學(xué)上常表現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣惡，的中

瘤（有絲分裂活躍、微血管增生和壞死）或原始未分化狀態(tài)的形態(tài)學(xué)改變，

有時微血管增生和壞死可能并不存在，GFAP和Olig2常呈局灶性陽性。

MYCN亞型，可同時表現(xiàn)為2種生長模式，彌漫性浸潤模式和分界清楚、

高細(xì)胞密度結(jié)節(jié)樣模式，膠質(zhì)標(biāo)志物陰性，而表達(dá)神經(jīng)元分化相應(yīng)標(biāo)志物。

發(fā)生于嬰兒的彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤應(yīng)與嬰兒型半球膠質(zhì)瘤和嬰兒

促纖維增生神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤/促纖維增生星形細(xì)胞瘤進(jìn)行鑒別。H3K27me3

在彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤H3和IDH野生型中保留，可與彌漫性中線

膠質(zhì)瘤鑒別。具有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織學(xué)形態(tài)同時伴有BRAF突變與

CDKN2A/B缺失的腫瘤更有可能是成人型上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。彌漫性

兒童型高級別膠質(zhì)瘤中不會出現(xiàn)成人型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的染色體+7/-10

和/或EGFRvDI突變。此外，細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為原始未分化狀態(tài)的組織學(xué)形

態(tài)改變時，還需要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤和發(fā)生于后顱窩的髓母細(xì)胞

瘤進(jìn)行鑒別。髓母細(xì)胞瘤Olig2陰性，而多數(shù)彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤

為Olig2陽性。

五、嬰兒型半球膠質(zhì)瘤

嬰兒型半球膠質(zhì)瘤是一種發(fā)生于嬰幼兒的腦半球高級別星形細(xì)胞瘤，其分

子特征為伴有受體酪氨酸激酶相關(guān)基因融合，包括NTRK家族、R0S1.

ALK或MET基因融合。目前該型腫瘤包含以下4個亞型：嬰兒型半球膠

質(zhì)瘤，伴NTRK改變;嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴R0S1改變;嬰兒型半球膠

質(zhì)瘤，伴ALK改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴MET改變。目前缺乏對于這

種新分類腫瘤的預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)，因此還沒有明確分級。所有報道的病例都

發(fā)生在嬰幼兒，1歲以內(nèi)多見。中位年齡為2.8個月（0~12個月），常表

現(xiàn)為幕上隔室的巨大腫塊，表面受累,包括軟腦膜。60%