基于2-氯煙酸的苯酚縮合重排拉洛芬的合成

基于2-氯煙酸的苯酚縮合重排拉洛芬的合成

1非哌體類抗炎藥的制備工藝氨基丙酸（5h-苯基）。是welfide公司(原吉福制藥株式會社,現三菱制藥)開發(fā)的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物。千壽制藥株式會社將其開發(fā)為滴眼劑,1988年在日本上市。普拉洛芬是丙酸類非類固醇抗炎藥物,其作用機制為抑制環(huán)氧合酶(COX)活性,阻斷二十碳四烯酸衍生物的合成,抑制前列腺素的合成,緩解炎癥反應,屬于非甾體抗炎藥的一種,且它不像甾體類消炎藥那樣,會引起眼壓升高。一般認為非甾體類抗炎藥對減輕準分子激光角膜削術或位角膜鑲術術后反應效果明確。目前國內尚無普拉洛芬完整合成工藝的報道,筆者根據文獻[4~14],總結并設計了普拉洛芬的制備工藝路線。文獻[4~8]報道中間體與甲醛/鹽酸在氯化鋅做催化劑的條件下進行了氯甲基化反應,再與氰化鉀發(fā)生取代,產物的α-H與碳酸二乙酯發(fā)生親核取代反應,最后經過水解得到。由于氯甲基化反應需要過量的鹽酸、氯化鋅和苛刻的工藝條件,收率較低,還產生大量的副產物,同時氯化鋅和氰化鉀的毒性給大生產帶來很大的麻煩。筆者以2-氯煙酸為原料,在強堿環(huán)境下與苯酚縮合,然后通過多聚磷酸脫水,硼氫化鉀還原,再經過酸性水解得中間體,將中間體與氯乙酰氯進行?；磻?在堿性條件下發(fā)生水解反應,再經過磺酰氯?；?最終得到。該方法具有原料易得、反應條件溫和、反應時間短、收率高、操作簡便、安全性高、成本低等特點,適于工業(yè)化大生產。2實驗部分2.1合成路徑反應方程式如下。2.2儀器、試劑和儀器儀器:WRR熔點儀(上海光學儀器廠)、BrukerAV400型核磁共振儀(德國Bruker公司)、FTIR-650傅立葉紅外光譜儀(天津港東科技發(fā)展公司)、Heidolph旋轉蒸發(fā)儀(德國Heidolph公司)。試劑:所用試劑均為AR。2.3-2-氯丙酰基-5h--苯并吡喃[2,3-b]吡啶甲酰胺的合成2.3.12-苯氧基煙酸的制備于500mL反應瓶中,加入250mL醇,32g氫氧化鈉,攪拌,然后加入110g苯酚,降溫至室溫,加入50g2-氯煙酸,混合物加熱至180℃,蒸出低沸物。180℃保溫反應1.5h,降溫至100℃,加入400mL水,攪拌降溫。然后用乙酸乙酯(50mL×3)洗滌,收集水層,加0.5g活性炭脫色30min,過濾,濾液用冰乙酸調pH至4,體系析出固體,抽濾,濾餅干燥得62.5g淺紅色固體,收率91.5%,m.p.180~183℃。(文獻值:m.p.177~179℃)。2.3.25H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-酮的制備于500mL的反應瓶中加入240g多聚磷酸(PPA),油浴加熱至120℃,加入60g化合物,保溫反應8h。反應結束后,將反應物傾入5000mL冰水中,再加入240g氫氧化鈉,充分攪拌,控制pH值為12,過濾、水洗、烘干,得到46.7g淺棕色固體,收率85%,m.p.180~184℃(文獻值:m.p.181~182℃)。2.3.35H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-醇的制備于1000mL的反應瓶中加入40g化合物,再加入700mL四氫呋喃,50mL水,19g硼氫化鉀。于40℃反應22h,蒸干四氫呋喃,加入500mL水,攪拌、抽濾、濾餅烘干,得40.4g黃綠色固體,收率99%,m.p.147~149℃(文獻值:m.p.149.5~150℃)。2.3.45H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制備于2000mL反應瓶中加入900mL異丙醇,50g,90mL濃鹽酸,加熱回流5h,蒸干,得粘稠液體,加入400mL水中,攪拌,滴加氨水至pH大于10,體系有固體析出,抽濾,濾餅水洗、烘干,得43.6g淡黃色固體,收率95.0%,m.p.145~147℃;1HNMR(DMSO-d6),δ:8.13~7.10(m,7H),3.72(d,2H,-CH2-)。2.3.57-(2-氯丙?；?-5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制備于1000mL的反應瓶中加入91g無水三氯化鋁,220mL二氯乙烷,冷卻至0℃,滴加50g化合物的130mL二氯乙烷溶液,滴加過程控制溫度小于5℃,然后滴加40g2-氯丙酰氯的65mL二氯乙烷溶液,滴加過程控制溫度小于5℃,滴加完后0℃反應2h,然后升至室溫,再反應12h,然后將體系倒入1000mL冰水中,攪拌,用碳酸鈉調pH值至4,過濾,濾餅用少許二氯乙烷洗滌,濾液靜置分液,得二氯乙烷層,水層用二氯乙烷200mL萃取,合并二氯乙烷層,分別用500mL飽和碳酸氫鈉、1000mL水、500mL飽和氯化鈉溶液洗滌,加入2g活性炭室溫脫色,抽濾,濾液蒸干,得磚紅色固體,加入10倍異丙醇中,加熱溶解,然后冷卻析晶,抽濾,濾餅干燥得56.0g淺紅棕色固體中間體,收率75%。m.p.137~141℃;1HNMR(DMSO-d6),δ:8.2~7.0(m,6H),5.5(d,1H,-CH-),3.7(d,2H,-CH2-),1.8(d,3H,CH3)。2.3.67-(1,1-二甲氧基-2-羥丙基)-5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制備于3000mL的反應瓶中加入1100mL甲醇和55g鈉,攪拌,待其完全溶解后加入250g化合物,50℃保溫反應3h。減壓蒸干甲醇,得黃色固體,將其轉移至4L水中,攪拌30min,抽濾,濾餅水洗,烘干,得261.9g淡黃色固體中間體,收率95.2%,m.p.134~137℃,1HNMR(DMSO-d6),δ:8.2~7.0(m,6H),4.6(d,1H,-OH),4.16(d,1H,-CH-),3.18(d,6H,CH3),1.12(d,1H,CH3)。2.3.72-(5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的制備于3000mL反應瓶中加入200g中間體,1500mL二氯甲烷,冷卻至-10℃,滴加161g三乙胺和750mL二氯甲烷的溶液,滴加過程控制溫度小于-5℃,然后滴加180g磺酰氯和750mL二氯甲烷的溶液,滴加過程控制溫度小于-5℃,滴完后于-5℃攪拌3h,升溫至室溫,再反應20h。于40℃減壓蒸干二氯甲烷,然后加入500mL冰乙酸和210mL濃鹽酸,于50℃保溫反應1.5h。將反應液加入600mL冰水中,充分攪拌,用飽和碳酸鈉溶液調pH值至6,再用飽和氫氧化鈉調pH大于11,體系用二氯甲烷(600mL×3)洗滌,收集水層,用5g活性炭脫色,過濾,濾液用冰乙酸調pH為4~5,有固體析出,抽濾,得普拉洛芬粗品。用5倍乙醇加熱溶解,然后加入等量熱水,攪拌,冷卻析晶,抽濾,濾餅水洗,烘干,得76.9g白色結晶性粉末,收率45.4%,純度99.5%(HPLC),m.p.187~190℃(文獻值:186~190℃);IR(KBr,v/cm-1):3400.3,2884.3,2471.6,1705,1608.5,1584.4,1409.9,1262.3,1185.2,1127.3,933.5,788.8。3以磺?；磻獮橹鲗У碾p分子酯縮合反應,以三乙胺為?；瘎?)文獻[9~11]方法中高濃度的甲醇鈉易固化;低濃度時堿性降低,使收率降低,且醇鈉不易保存。為了保證醇鈉的質量,使反應能順利進行,從而增加收率,筆者將中間體直接加入新鮮制備的甲醇鈉中,并加入稍過量的甲醇,以降低反應物的粘稠度,提高攪拌速度,促進反應進行。該步有兩個競爭反應:一是雙分子酯縮合反應,二是α-碳上的甲氧基化反應,由于中間體沒有較活潑的亞甲基,所以在堿性條件下無法形成穩(wěn)定的碳負離子。因此羰基碳上的甲氧基化反應占主導。2)為了能夠進一步提高反應收率,根據磺?；磻奶攸c:(1)最強的磺?；瘎?反應不可逆;(2)反應為放熱反應,可使用溶劑稀釋