血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-c與腫瘤淋巴管生成的關(guān)系

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-c與腫瘤淋巴管生成的關(guān)系

轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移異質(zhì)性疾病的最終結(jié)果。有研究證明淋巴道轉(zhuǎn)移是大多數(shù)實(shí)體瘤播散的早期事件,是腫瘤細(xì)胞播散的重要途徑之一。VEGF-C是特異的促淋巴管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,在腫瘤淋巴管生成及轉(zhuǎn)移中起重要作用。近年來(lái)隨著淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移成為繼血管生成機(jī)制研究后的又一熱點(diǎn)問題,現(xiàn)就VEGF-C在腫瘤中的研究近況綜述如下。1vegf-d氨基酸序列及相對(duì)分子活性的變化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族,包括VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF),它們之間氨基酸序列高度同源,都與同型的酪氨酸激酸受體(VEGFR)結(jié)合,在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、炎癥反應(yīng)、腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移等生理、病理過(guò)程中起重要作用。VEGF-A主要通過(guò)與VEGFR-1、VEGFR-2高度特異性結(jié)合,使受體自身磷酸化而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路,實(shí)現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)。VEGF-B常與VEGF-A協(xié)同表達(dá)于組織中,通過(guò)二硫鍵與VEGF-A連接構(gòu)成異源二聚體而影響VEGF-A分子的生物學(xué)活性,且與VEGFR-1結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。VEGF-D的氨基酸序列與其它VEGF家族成員均有部份相同,其與VEGFR-2、VEGFR-3結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),它的不同之處是唯一受c-fos調(diào)控的促血管生成因子,與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。VEGF-E從口瘡病素染色體組分離而來(lái),缺乏堿性區(qū)和肝素結(jié)合區(qū),僅與VEGFR-2受體結(jié)合,但生物學(xué)作用和效能都與VEGF-A相似。PIGF在多數(shù)成熟組織中無(wú)表達(dá),亦與VEGF-A形成異源二聚體,抑制VEGF-A的生物學(xué)活性,但當(dāng)VEGF-A處于最適濃度之下時(shí),又能激活VEGF-A的生物學(xué)活性。VEGF-C是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族成員,是最早發(fā)現(xiàn)的淋巴管生長(zhǎng)因子,與其特異性受體VEGFR-2、VEGFR-3結(jié)合,通過(guò)酪氨酸激酶信號(hào)系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。VEGFR-3主要表達(dá)于成人正常組織的淋巴管內(nèi)皮、血管內(nèi)皮形成早期階段、新生的血管內(nèi)皮及成人的腫瘤細(xì)胞中。VEGF-C與VEGFR-3結(jié)合后,激活VEGFR-3引起SHc的磷酸化,導(dǎo)致ERK1和ERK2的活化,繼而活化細(xì)胞骨架蛋白Paxillin,促進(jìn)淋巴管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移;同時(shí)也可激活Ras/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或TNK通路,誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白的重組,刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生。VEGF-C與受體VEGFR-2結(jié)合,通過(guò)PI3K途徑,激活抗體凋亡蛋白Akt/PKB,上調(diào)凋亡蛋白Bcl-2抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),在體外能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和移動(dòng),在體內(nèi)能增加血管的通透性。而同一組織中,VEGF-C與VEGFR-3的結(jié)合力是與VEGFR-2結(jié)合力的3倍,這使得VEGF-C的促淋巴管生成作用成為主導(dǎo),只有在一定條件下(如:高濃度、局部組織主要表達(dá)VEGFR-2),才促進(jìn)血管的生成。2不同階段的作用結(jié)果作為特異性淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子,VEGF-C在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同階段都具有重要作用。目前的臨床研究統(tǒng)計(jì)和試驗(yàn)顯示,VEGF-C以旁分泌和自分泌方式分別作用于血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)其新生,改變淋巴管內(nèi)皮的黏附特性,增加分泌細(xì)胞因子和趨化因子,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。2.1vegf-c在睪丸活檢和作血液治療的作用近幾年發(fā)現(xiàn)VEGF-C在大部分人類實(shí)體腫瘤中均有高表達(dá),并與腫瘤的淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移有著一定的相關(guān)性。Li等研究表明,VEGF-C與非小細(xì)胞肺癌的浸潤(rùn)深度、病理分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),VEGF-C可使腫瘤組織中的淋巴管密度增加。Hung等對(duì)甲狀腺乳頭狀癌的研究發(fā)現(xiàn),VEGF-C的表達(dá)與淋巴管累及、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)深度相關(guān),VEGF-C在甲狀腺乳頭狀癌的淋巴轉(zhuǎn)移中起重要作用。薛亞紅等應(yīng)用免疫組化對(duì)宮頸癌的研究發(fā)現(xiàn),VEGF-C在惡性宮頸病變組的表達(dá)明顯高于良性病變組,且VEGF-C在宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá),明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。Lane等應(yīng)用重組人VEGF-C(rhVEGF-C)孵育宮頸癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn),細(xì)胞的侵襲能力和增殖活性顯著增加,且呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。田小飛等對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞株的研究中均得到相似結(jié)論。丁凱陽(yáng)等在對(duì)NB4細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn),VEGF-C與其特異性受體結(jié)合,使細(xì)胞線粒體外膜上的bcl-2蛋白通過(guò)caspase途徑抑制了細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)了NB4細(xì)胞增殖。而Krishnan等在免疫完全的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,應(yīng)用導(dǎo)致鼠VEGFR-3/IgG2a重鏈融合的結(jié)構(gòu)(VEGFR-3-Ig)可抑制腫瘤產(chǎn)生的VEGF-C活性,從而使腫瘤誘導(dǎo)的淋巴管生成受到抑制和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率下降,而激活VEGFR-3則促進(jìn)淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,進(jìn)一步說(shuō)明,VEGF-C是誘導(dǎo)淋巴管生成的重要因素。2.2vegf-c的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響著多種腫瘤患者的預(yù)后,盡管現(xiàn)在手術(shù)和多種輔助治療措施的顯著改進(jìn),為了進(jìn)一步提高腫瘤患者的治愈率和生存率,發(fā)現(xiàn)一個(gè)能夠預(yù)測(cè)預(yù)后以及抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物,很有必要。Fujimoto等采用ELISA法和免疫組化檢測(cè)VEGF-C在40例宮頸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中,VEGF-C表達(dá)增強(qiáng)的24例患者預(yù)后差,1年生存率為38%,而VEGF-C表達(dá)較弱的16例則為81%,兩者間的差異有顯著性(P<0.01),這表明VEGF-C促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,并提示預(yù)后不良。姜金波等應(yīng)用免疫組化對(duì)44例結(jié)腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn),VEGF-C陽(yáng)性表達(dá)率為43.2%,且VEGF-C的表達(dá)與腫瘤分化程度(P=0.003)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.002)和Dukes分期(P=0.001)相關(guān),VEGF-C陽(yáng)性組生存率明顯低于陰性組,VEGF-C可以做為結(jié)腸癌獨(dú)立的預(yù)后因素。MunozGuerra等采用podoplanin的多克隆抗體對(duì)6l例I、Ⅱ期口腔鱗癌患者進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)33名患者有瘤內(nèi)淋巴管生成,淋巴管密度明顯較正常黏膜組織增高,而瘤內(nèi)淋巴管生成與腫瘤的局部復(fù)發(fā)明顯相關(guān),單因素分析發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)淋巴管生成并不影響患者總生存期,但與無(wú)瘤生存期明顯相關(guān),多因素分析發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)淋巴管生成是影響無(wú)瘤生存期的唯一獨(dú)立因子,表明瘤內(nèi)淋巴管生成與早期口腔癌的局部復(fù)發(fā)有關(guān),并是預(yù)測(cè)尚無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的口腔癌患者預(yù)后的有用指標(biāo)。已有研究提示VECF-C抑制劑被用于阻斷VEGF-C的生物學(xué)活性。如:在免疫正常的哺乳動(dòng)物腫瘤中使用siRNA技術(shù)后,VEGF-C下調(diào),抑制了腫瘤淋巴血管生成和自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移,提高了存活率。3vegf-c誘導(dǎo)的腫瘤淋巴管轉(zhuǎn)移機(jī)制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果,VEGF-C及其受體系統(tǒng)是腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的重要因素,通過(guò)對(duì)VEGF-C及其相關(guān)受體蛋白的深入研究,有助于人們對(duì)腫瘤淋巴管轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入了解,以便在腫瘤的淋巴管轉(zhuǎn)移中,通過(guò)對(duì)腫瘤及其周圍組織中VEGF-C及其受體水平的定性及定量測(cè)定,可以對(duì)腫