缺血再灌注病理生理學(xué)課件

缺血再灌注病理生理學(xué)課件16、云無(wú)心以出岫，鳥倦飛而知還。17、童孺縱行歌，斑白歡游詣。18、福不虛至，禍不易來(lái)。19、久在樊籠里，復(fù)得返自然。20、羈鳥戀舊林，池魚思故淵。缺血再灌注病理生理學(xué)課件缺血再灌注病理生理學(xué)課件16、云無(wú)心以出岫，鳥倦飛而知還。17、童孺縱行歌，斑白歡游詣。18、福不虛至，禍不易來(lái)。19、久在樊籠里，復(fù)得返自然。20、羈鳥戀舊林，池魚思故淵。缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjury)第一節(jié)概述(Introduction)缺血再灌注病理生理學(xué)課件16、云無(wú)心以出岫，鳥倦飛而知還。缺1缺血再灌注病理生理學(xué)課件2缺血再灌注病理生理學(xué)課件3缺血再灌注病理生理學(xué)課件4缺血再灌注病理生理學(xué)課件5第二節(jié)缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件(Influencefactorsofischemia-reperfusioninjury)

第二節(jié)(Influencefactorsofisc6(Durationofischemia)過(guò)長(zhǎng)——壞死缺血時(shí)間太長(zhǎng)或太短均不易發(fā)生IRI過(guò)短——功能恢復(fù)1、缺血時(shí)間的長(zhǎng)短(Durationofischemia)過(guò)長(zhǎng)——壞死缺72、再灌注時(shí)灌流液的條件反常(calciumparadox):預(yù)先用無(wú)鈣溶液短暫灌流后，恢復(fù)正常含鈣溶液灌流，導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流而引起細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。(Conditionsofreperfusionfluid)

2、再灌注時(shí)灌流液的條件反常(calciumpa8氧反常(oxygenparadox):用低氧或無(wú)氧灌注液灌注心臟一段時(shí)間后恢復(fù)正常氧供應(yīng)，心肌的損傷更趨嚴(yán)重的現(xiàn)象。氧反常(oxygenparadox):用低9pH反常(pHparadox):再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，損傷反而進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。pH反常(pHparadox):再灌注時(shí)10pH反常(pHparadox)再灌注時(shí)糾酸損傷加重低氧灌注/缺氧培養(yǎng)復(fù)氧損傷加重氧反常(oxygenparadox)鈣反常(calciumparadox)無(wú)鈣液灌注含鈣液心肌損傷加重

pH反常(pHparadox)再灌注時(shí)糾酸損傷加重低氧灌注113、組織器官缺血前的功能狀態(tài)能量貯備及對(duì)缺血的敏感性血液循環(huán)側(cè)支代償情況(Functionalstateoforgansbeforeischemia)

3、組織器官缺血前的功能狀態(tài)能量貯備及對(duì)缺血的敏感性(F12第三節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制(Mechanismsofischemia-reperfusioninjury)第三節(jié)(Mechanismsof13(Injuryofreactiveoxygen)活性氧(reactiveoxygen)是化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物，包括氧自由基、單線態(tài)氧、過(guò)氧化氫、NO脂質(zhì)過(guò)氧化物（LOOH）及其裂解產(chǎn)物脂氧自由基（LO·）、脂過(guò)氧自由基（LOO·

）等。一、活性氧的作用(Injuryofreactiveoxygen)14

自由基(freeradical)是指在外層電子軌道含有一個(gè)或多個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。以氧為中心的自由基稱氧自由基。

單線態(tài)氧(1O2)是一種能量較高的激發(fā)態(tài)氧，其氧分子的同一或不同外層軌道中有兩個(gè)自旋方向相反的電子。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。一氧化氮(NO)是L-精氨酸在一氧化氮合酶催化下產(chǎn)生的，有一個(gè)不配對(duì)電子。作用具有雙重性，生理狀態(tài)下具有保護(hù)作用，能擴(kuò)張血管、降低血壓、松弛平滑肌，還具有信號(hào)傳遞、酶活性調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)及抗氧化損傷等生物活性；誘導(dǎo)型NOS作用下大量合成則有毒性作用，不僅作用于鐵蛋白，影響線粒體磷酸化，還可生成·OH等，可能造成組織、細(xì)胞損傷。自由基(freeradical)是指在外層電子軌道151.氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)自由基的種類(Categoriesoffreeradicals)e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH?O2O2·–、OH·、1O2、H2O22.脂性自由基(lipidfreeradical)氧自由基+多價(jià)不飽和脂肪酸L.LO.LOO.3.其他(others)Cl.，CH3.，NO等1.氧自由基(oxygenfreeradical，OF16(二)再灌注時(shí)活性氧增多的機(jī)制

(Mechanismofreactiveoxygengeneration)(二)再灌注時(shí)活性氧增多的機(jī)制(Mechanismo171.黃嘌呤氧化酶途徑(xanthineoxidasepathway)正常時(shí)黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,XO）占10％，其前身黃嘌呤脫氫酶（xanthinedehydrogenase,XD）占90％。缺血時(shí)鈣超載導(dǎo)致XD轉(zhuǎn)化為XOATP降解，次黃嘌呤增加再灌注時(shí)大量氧使次黃嘌呤生成黃嘌呤，再生成尿酸上述兩過(guò)程均有氧自由基生成1.黃嘌呤氧化酶途徑(xanthineoxidasepa18(+)(+)缺血,缺氧補(bǔ)體趨化物質(zhì)中性粒細(xì)胞聚集,耗氧氧經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)2.中性粒細(xì)胞途徑(neutrophilpathway)(+)(+)缺血,缺氧補(bǔ)體中性粒細(xì)胞氧經(jīng)NADPH氧化酶和N193.線粒體途徑(mitochondrionpathway)缺氧再灌注線粒體Ca2+細(xì)胞色素氧化酶功能抑制氧單電子還原氧自由基呼吸鏈傳遞電子效能下降含Mn的SOD呼吸鏈復(fù)合體ⅠⅡⅢ3.線粒體途徑(mitochondrionpathway)20缺血,缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺單胺氧化酶氧自由基4.兒茶酚胺自身氧化途徑(catecholamineauto-oxidationpathway)缺血,缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺單胺氧化酶氧自由基215.誘導(dǎo)型NOS表達(dá)增強(qiáng)大量NO生成，NO及其代謝產(chǎn)物均可導(dǎo)致組織損傷6.體內(nèi)清除活性氧的能力下降抗氧化酶類，如超氧化物歧化酶（SOD），過(guò)氧化氫酶（CAT）非酶性抗氧化物，如維生素E、谷胱甘肽、白蛋白銅藍(lán)蛋白等5.誘導(dǎo)型NOS表達(dá)增強(qiáng)大量NO生成，NO及其代謝產(chǎn)物均可導(dǎo)22TargetChemicalalterationPhysiologicalalterationsLipids?Peroxidationofdoublebonds

?Lipid-lipidcross-linking?Membranepermeabilitychanges?Impairmentoforganellefunction?ReceptorconformationchangesProtein?Oxidationofdoublebonds?Oxidationof–SHgroups?Enzymeinhibition?Proteindenaturation?ReceptorconformationchangesCarbohydrates?Oxidationofdoublebonds?Receptorconformationchanges?DenaturationofglycoproteinNucleicacids?Oxidationofdoublebonds?Strandscission?Basemodification?Mutations(三)活性氧的損傷作用(Injuryofreactiveoxygen)

TargetChemicalalterationPhys23(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)過(guò)氧化膜不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性流動(dòng)性膜通透性Ca2+內(nèi)流1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)(enhancedlipidperoxidationofmembrane)(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)膜不飽和不飽和脂肪酸/膜液態(tài)性膜24(2)間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵Na2+/Ca2+交換蛋白胞內(nèi)Na2+、Ca2+鈣超載、細(xì)胞腫脹(2)間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵胞內(nèi)N25(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)過(guò)氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯過(guò)氧化物環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)減少ATP生成(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)磷脂酶C膜磷脂26自由基對(duì)膜的損傷自由基對(duì)膜的損傷27蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)(酶)交聯(lián)例：肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常2.導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和酶活性降低(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)核酸堿基的羥化，DNA的斷裂染色體的斷裂3.引起DNA斷裂和染色體畸變(DNAdisruptionandchromosomeaberration)蛋白質(zhì)變性例：肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)28二、細(xì)胞鈣超載引起再灌注損傷

(一)細(xì)胞鈣超載的機(jī)制(Mechanismofcalciumoverload)二、細(xì)胞鈣超載引起再灌注損傷(一)細(xì)胞鈣超載的機(jī)制(Mec29Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+正常細(xì)胞Ca2+運(yùn)轉(zhuǎn)體系Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+正常細(xì)胞Ca230缺血ATP鈉泵活性[Na+]i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中毒再灌注組織間隙H+↓細(xì)胞內(nèi)H+仍高(+)Na+-H+交換1.細(xì)胞內(nèi)Na+↑對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活(directactivationofintracellularhighlevelofNa+toNa+-Ca2+exchanger)胞內(nèi)鈣↑缺血ATP鈉泵活性[Na+]i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中312.生物膜損傷致細(xì)胞內(nèi)鈣超載(1)細(xì)胞膜損傷缺血膜外板與糖被膜分離Ca2+(+)磷脂酶膜磷脂降解自由基膜脂質(zhì)過(guò)氧化(2)線粒體及肌漿網(wǎng)損傷線粒體和SR釋放Ca2+鈣泵能量不足膜通透性(3)ATP產(chǎn)生2.生物膜損傷致細(xì)胞內(nèi)鈣超載(1)細(xì)胞膜損傷缺血膜外板與糖321.線粒體功能障礙線粒體攝Ca2+消耗ATP磷酸鈣↓抑制氧化磷酸化2.激活鈣依賴性降解酶Ca2+(+)ATP磷脂酶膜磷脂分解膜受損花生四烯酸、溶血磷脂(二)細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起缺血－再灌注損傷的機(jī)制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbycalciumoverload)1.線粒體功能障礙線粒體消耗ATP抑制氧化2.激活鈣依賴性降333.致心肌心律失常Na+-Ca2+交換Ca2+入致一過(guò)性內(nèi)向離子流遲后除極4.促進(jìn)活性氧生成Ca2+(+)Ca2+依賴性蛋白酶(XD→XO)5.破壞細(xì)胞骨架3.致心肌心律失常Na+-Ca2+Ca2+入致一遲后除極4.34三、白細(xì)胞的作用1.趨化因子生成增多(increasedproductionofchemokines)(一)再灌注時(shí)白細(xì)胞聚集的機(jī)制leukotriene、prostaglandin、PAF、kininneutrophils三、白細(xì)胞的作用1.趨化因子生成增多(increasedp352.細(xì)胞黏附分子生成增多(increasedproductionofadhesionmolecules)Integrinselectin2.細(xì)胞黏附分子生成增多Integrinselectin36(二)白細(xì)胞聚集引起缺血－再灌注損傷的機(jī)制1.阻塞微循環(huán)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象

(二)白細(xì)胞聚集引起缺血－再灌注損傷的機(jī)制1.阻塞微循環(huán)37L-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteEndotheliumRollingNeutrophilOFR,C5a,PAF+

+NO,Adenosine_IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR,ProteasesVSMCVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteExtravasationEndotheliumPECAM-1ICAMP-selectinInteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils.L-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocy382.釋放活性氧3.釋放各種顆粒酶性成分：彈性蛋白酶、膠原酶和凝膠酶非酶性成分：次氯酸和氯胺4.產(chǎn)生各種促炎性細(xì)胞因子TNF-、IL-12.釋放活性氧39第四節(jié)

缺血－再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化(Functionalandmetabolicchangesduringischemia-reperfusioninjury)第四節(jié)缺血－再灌注損傷時(shí)(Functionalandm40(Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardium)一、心肌缺血－再灌注損傷1.再灌注性心律失常(reperfusionarrhythmia)

在心肌缺血－再灌注過(guò)程中出現(xiàn)的心律失常。(Ischemia-reperfusioninjuryo41在缺血心肌血流恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)，心肌舒縮功能仍不能恢復(fù)正常的狀態(tài)，稱為心肌頓抑。2.心肌頓抑(myocardialstunning)在缺血心肌血流恢復(fù)后2.心肌頓抑42缺血再灌注病理生理學(xué)課件433.再灌注對(duì)心肌代謝的影響(Influenceofreperfusiononmyocardiummetabolism)線粒體受損能量合成再灌注底物沖走高能磷酸化合物4.再灌注對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)的影響(Influenceofreperfusiononultrastru