臨床流行病學(xué)課件

臨床流行病學(xué)基本研究方法（二）2009年9月28日第10～12節(jié)

上街校區(qū)第6教室許能鋒教授臨床流行病學(xué)基本研究方法（二）2009年9月28日第10～11提綱病例對照研究隊(duì)列研究提綱病例對照研究2病例對照研究定義：選擇患有某特定疾病的病人作為病例組，以不患有該病但具有可比性的個(gè)體作為對照組，調(diào)查他們既往對某個(gè)（些）因素的暴露史情況，比較兩組中暴露比例和暴露水平的差異，以分析這些因素是否與該病存在聯(lián)系及其聯(lián)系程度。用途：提供病因線索與驗(yàn)證因果關(guān)系病例對照研究定義：選擇患有某特定疾病的病人作為病例組，以不患3

圖1病例對照研究原理示意圖調(diào)查方向：收集回顧性資料

比較人數(shù)暴露疾病病例組對照組+－+－acbd圖1病例對照研究原理示意圖調(diào)查方向：收集回顧性資料4臨床流行病學(xué)課件5特性1．屬于觀察法2．設(shè)置對照組（有對照）3．觀察方向，由“果”及“因”（回顧性）4．難以證實(shí)因果聯(lián)系。特性1．屬于觀察法6分類1）按研究設(shè)計(jì)分為兩類

⑴成組病例對照研究

⑵配比病例對照研究2）按研究目的分為兩類

⑴探索性病例對照研究

⑵驗(yàn)證性病例對照研究3）按研究目的分為兩類

⑴以醫(yī)院為基礎(chǔ)病例對照研究⑵以人群為基礎(chǔ)病例對照研究分類1）按研究設(shè)計(jì)分為兩類7實(shí)施原則1．病例的選擇⑴對疾病及其他特征的規(guī)定所選病例必須是患同一種疾病的病人。為此，疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)要明確統(tǒng)一。盡量采用國際通用或國內(nèi)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了控制非研究因素的影響，增強(qiáng)兩組的可比性，在病例的選擇時(shí)，有時(shí)可對年齡、性別、民族等因素加以限制。有時(shí)還規(guī)定對象為存活病例并能清楚回答問題者，這是為了得到較可靠的信息。⑵病例的來源病例選擇要遵循的一個(gè)重要原則是病例的代表性。病例對照研究中病例主要有兩種來源，一種是特定時(shí)間內(nèi)在社區(qū)中通過普查或抽樣調(diào)查獲得的病例，另一種是一所或若干所醫(yī)院在一定時(shí)期內(nèi)確診的住院或門診病例。前者的代表性強(qiáng)，但不易得到；后者的疾病診斷相對準(zhǔn)確，且較易得到、省經(jīng)費(fèi)，但它帶有選擇性，容易產(chǎn)生選擇偏倚。實(shí)施原則1．病例的選擇82．對照的選擇在病例對照研究中，對照的選擇比病例的選擇更為復(fù)雜。對照要足以代表產(chǎn)生病例的總體，必須是經(jīng)過相同的診斷方法確認(rèn)為不患所研究的疾病，且不處于亞臨床期或潛伏期的人。⑴對照的來源對照的來源有兩種。當(dāng)病例來自社區(qū)時(shí)可以從該地區(qū)未患該病的人群中抽樣作為對照；其優(yōu)點(diǎn)是推斷總體的結(jié)論可靠性好，但實(shí)行較困難，且無應(yīng)答率高。從選擇病例的同一醫(yī)院內(nèi)選擇其他疾病的病人作對照，且病種愈復(fù)雜愈好。操作較方便，且對照的應(yīng)答率和信息的質(zhì)量均較高，但容易產(chǎn)生選擇偏性?？蛇x兩種對照，如既從社區(qū)人群中選擇對照，又從醫(yī)院其他病人中選擇對照。兩者研究結(jié)果一致，則增強(qiáng)了結(jié)論的可靠性。若結(jié)果不一致則可進(jìn)一步分析其原因。2．對照的選擇在病例對照研究中，對照的選擇比病例的選擇更為復(fù)92．對照的選擇⑵配比：配比是使對照組在某些特征上與病例組保持一致，這是一種限制混雜因素干擾結(jié)果的方法。這些特征稱為配比變量。常見的配比變量有性別、年齡、種族、住址等。例如使對照的年齡與病例相差不超過5歲，性別相同同，這樣，年齡和性別就不會影響研究結(jié)果。配比時(shí)不可能將一切研究因素以外的因素都進(jìn)行配比，而且配比變量越多，選擇對照越困難，易產(chǎn)生配比過頭。2．對照的選擇⑵配比：配比是使對照組在某些特征上與病例組保持103．樣本含量

樣本含量的大小取決于下列4個(gè)因素⑴對照人群中所研究因素的估計(jì)暴露比例Po。⑵預(yù)期與該因素有關(guān)的相對危險(xiǎn)度或比值比。⑶希望達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水準(zhǔn)，即統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)中犯第一類錯(cuò)誤的概率α。⑷希望達(dá)到的檢驗(yàn)把握度（1－β），β則為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)中犯第二類錯(cuò)誤的概率。3．樣本含量

樣本含量的大小取決于下列4個(gè)因素11臨床流行病學(xué)課件124．研究因素的確定及資料收集⑴確定研究因素⑵收集資料4．研究因素的確定及資料收集⑴確定研究因素13⑴確定研究因素根據(jù)研究的目的確定研究因素的個(gè)數(shù)和具體變量。與目的有關(guān)的變量不但絕不可少，而且應(yīng)該將該因素盡量分解，如吸煙與肺癌關(guān)系的研究中，除調(diào)查對象吸煙與否外，還要將吸煙再分解成吸煙持續(xù)時(shí)間、每日吸煙量、煙的種類及是否戒煙等。與目的無關(guān)的變量則一個(gè)都不要。⑴確定研究因素根據(jù)研究的目的確定研究因素的個(gè)數(shù)和具體變量。14⑴確定研究因素對每個(gè)變量要有明確的定義，盡可能采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。還要確定變量的測量方法。應(yīng)盡量利用定量或半定量的測量，這樣取得的信息較豐富，客觀性好，且便于統(tǒng)計(jì)分析中進(jìn)行定量分析。在調(diào)查時(shí)，還要收集姓名、性別、年齡、住址等一般資料。由一般項(xiàng)目、研究因素項(xiàng)目及調(diào)查者項(xiàng)目（調(diào)查人員及日期等）構(gòu)成一份調(diào)查表。調(diào)查表是病例對照研究中獲取信息的主要來源。⑴確定研究因素對每個(gè)變量要有明確的定義，盡可能采用國際或國內(nèi)15⑵收集資料主要采用現(xiàn)場詢問方式填寫調(diào)查表通過通信或電話填寫調(diào)查表查詢登記報(bào)告或醫(yī)療記錄等手段收集資料收集資料應(yīng)實(shí)行質(zhì)量監(jiān)督以保證收集過程順利進(jìn)行和所收集信息的質(zhì)量對病例組和對照組要采取同樣的認(rèn)真態(tài)度收集資料，以免影響結(jié)果的正確性⑵收集資料主要采用現(xiàn)場詢問方式填寫調(diào)查表16（三）資料分析方法資料收集后要進(jìn)行審核、糾正，并對原始數(shù)據(jù)作適當(dāng)?shù)姆纸M、歸納整理，并輸入計(jì)算機(jī)待分析。為了考核病例組與對照組之間的可比性，還要進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)。該檢驗(yàn)是比較病例組與對照組之間除研究因素以外的基本特征是否近似或齊同，以分析兩組的可比性。若兩組資料不均衡，分析時(shí)應(yīng)考慮它可能對研究因素的影響。（三）資料分析方法資料收集后要進(jìn)行審核、糾正，并對原始數(shù)據(jù)作171．成組病例對照研究資料分析⑴資料整理成組病例對照研究資料可按表2，整理成四格表形式。1．成組病例對照研究資料分析⑴資料整理成組病例對照研究資18例1一項(xiàng)研究介入性操作與醫(yī)院感染關(guān)系的病例對照研究，調(diào)查了100例有感染病人作為病例組，同期在同病區(qū)調(diào)查100例無感染病人作為對照組，從診療史調(diào)查中得知病例組有64例和對照中有12例曾進(jìn)行過介入性診療操作。這項(xiàng)資料整理成四格表如表3。例1一項(xiàng)研究介入性操作與醫(yī)院感染關(guān)系的病例對照研究，調(diào)查19臨床流行病學(xué)課件20⑶計(jì)算比值比某暴露因素與疾病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，則應(yīng)進(jìn)一步估計(jì)暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度。聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)是相對危險(xiǎn)度（RR），RR是暴露組與非暴露組發(fā)病率之比，由于病例對照研究不能計(jì)算發(fā)病率，所以在病例對照研究中不能求得RR，而只能計(jì)算比值比（oddsratio，縮寫為OR）來估計(jì)。比值比是指某事件發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。在病例對照研究中：OR95%C.I.=⑶計(jì)算比值比某暴露因素與疾病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，則應(yīng)進(jìn)一步估21比值比（OR）的含義是指暴露組的疾病危險(xiǎn)性為非暴露組的多少倍。當(dāng)OR>1時(shí)，說明病例組的暴露概率大于對照組，即暴露有較高的發(fā)病危險(xiǎn)性；當(dāng)OR<1時(shí)，說明病例組的暴露概率低于對照組，即暴露有保護(hù)作用。本例資料代入公式計(jì)算比值比：比值比（OR）的含義是指暴露組的疾病危險(xiǎn)性為非暴露組的多少倍22⑷計(jì)算比值比的可信區(qū)間OR是聯(lián)系強(qiáng)度的一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值。雖然簡單明了，但未考慮抽樣誤差，可用可信區(qū)間來估計(jì)。OR的可信區(qū)間按一定的概率來估計(jì)總體OR的范圍，有助于進(jìn)一步了解聯(lián)系的性質(zhì)及程度?？尚艆^(qū)間不包括1.0，即可認(rèn)為OR值在α水平上有顯著性。如可信區(qū)間跨度大，則表明抽樣誤差較大。一般采用95%或99%的可信區(qū)間。估計(jì)95%的可信區(qū)間的計(jì)算公式為：OR的95%可信區(qū)間的下限遠(yuǎn)大于1，如果進(jìn)行多次研究，其OR值近似，說明進(jìn)行過介入性診療操作增加醫(yī)院感染的發(fā)病危險(xiǎn)。⑷計(jì)算比值比的可信區(qū)間OR是聯(lián)系強(qiáng)度的一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值。雖然232．1:1配對病例對照研究資料分析1:1配對資料的分析程序與成組資料分析相似，但資料整理方法不同，計(jì)算也有其特定的專用公式。⑴資料整理資料整理的格式見表4。2．1:1配對病例對照研究資料分析1:1配對資料的分析程序與24例2絕經(jīng)期婦女患子宮內(nèi)膜癌與用雌性激素的關(guān)系的病例對照研究，用1:1配對設(shè)計(jì)，結(jié)果見表5。例2絕經(jīng)期婦女患子宮內(nèi)膜癌與用雌性激素的關(guān)系的病例對照研25病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)與局限性優(yōu)點(diǎn)：①所需樣本小，省時(shí)、省人力、省物力；②可較快得出結(jié)果；③適用于罕見疾病或罕見現(xiàn)象的原因探討；④可以研究一種疾病或現(xiàn)象和多種因素的關(guān)系，既可篩選病因（原因），也可用來驗(yàn)證病因（原因）假設(shè)。病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)與局限性優(yōu)點(diǎn)：26局限性①容易產(chǎn)生選擇偏倚、信息偏倚，尤其是回憶偏倚；②不能計(jì)算發(fā)病率或死亡率及RR；③一般不能用來確定病因，該研究常作為病因研究的第一階段。局限性①容易產(chǎn)生選擇偏倚、信息偏倚，尤其是回憶偏倚；27隊(duì)列研究隊(duì)列研究（CohortStudy）：根據(jù)研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分成暴露組與非暴露組；隨訪一定時(shí)間，比較兩組之間所研究結(jié)局(outcome)發(fā)生率的差異，研究暴露因素與研究結(jié)局之間的關(guān)系。暴露(exposure)：指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)。

隊(duì)列(cohort)：有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人，分為固定隊(duì)列和動態(tài)隊(duì)列。隊(duì)列研究用途：驗(yàn)證因果關(guān)系。隊(duì)列研究隊(duì)列研究（CohortStudy）：根據(jù)研究對象是28固定隊(duì)列

FixedCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局固定隊(duì)列FixedCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局29動態(tài)隊(duì)列

DynamicCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局失訪動態(tài)隊(duì)列DynamicCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)30

目標(biāo)人群未患某研究疾病代表性樣本YesNoYesNo暴露組非暴露組時(shí)間順序

是否暴露某個(gè)危險(xiǎn)因子結(jié)局（疾?。╆?duì)列研究的結(jié)構(gòu)模式圖目標(biāo)人群代表性樣本YesNoYesNo暴露組非暴露組31時(shí)間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊(duì)列雙向性隊(duì)列前瞻性隊(duì)列回顧性收集已有的歷史資料回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊(duì)列研究類型示意圖時(shí)間順序過去現(xiàn)在將來歷史性隊(duì)列雙向性隊(duì)列前瞻性隊(duì)列回32隊(duì)列研究的實(shí)施1．確定研究因素2．確定研究結(jié)局3．確定研究現(xiàn)場和人群4．資料收集與隨訪隊(duì)列研究的實(shí)施1．確定研究因素33主要暴露因素

在描述性研究和病例對照研究的基礎(chǔ)上確定。1．確定研究因素可能影響結(jié)局暴露因素

混雜因素、人口學(xué)特征等。

暴露測量性質(zhì)定性(quality)、定量(quantity)方法

訪談、實(shí)驗(yàn)室檢查、查閱記錄主要暴露因素1．確定研究因素可能影響結(jié)局暴露因素暴露測量性質(zhì)34結(jié)局是研究隊(duì)列中預(yù)期結(jié)果事件。

發(fā)病或死亡某些血清指標(biāo)分子生物學(xué)標(biāo)志的變化定性或定量2．確定研究結(jié)局結(jié)局是研究隊(duì)列中預(yù)期結(jié)果事件。發(fā)病或35一次研究可有多個(gè)結(jié)局吸煙吸煙

慢性支氣管炎冠心病肺癌一次研究可有多個(gè)結(jié)局吸煙吸煙慢性支氣管炎冠心病肺癌36結(jié)局的測量

采用國際或國內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)局的測量37有足夠符合條件的研究對象；領(lǐng)導(dǎo)重視、群眾支持；醫(yī)療條件較好，交通較便利；發(fā)病率較高。3．確定研究現(xiàn)場和人群研究現(xiàn)場有足夠符合條件的研究對象；3．確定研究現(xiàn)場和人群研究現(xiàn)場38從目標(biāo)人群中抽出的具有代表性的人群；未患所研究疾?。环譃楸┞度巳汉头潜┞度巳?。研究人群從目標(biāo)人群中抽出的具有代表性的人群；研究人群39暴露人群的選擇職業(yè)人群

(occupationalexposure)特殊暴露人群一般人群(generalpopulation)有組織的人群團(tuán)體暴露人群的選擇職業(yè)人群(occupationalexpo40非暴露（對照）人群的選擇內(nèi)對照(internalcontrols)：一群研究對象內(nèi)部外對照(externalcontrols)：一群研究對象外部總?cè)丝趯φ眨赫麄€(gè)地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料多重對照(multiplecontrols)：兩種或以上的形式非暴露（對照）人群的選擇內(nèi)對照(internalcontr41基線資料隨訪資料收集

4．資料收集與隨訪基線資料4．資料收集與隨訪42基線(base-line)資料暴露的資料個(gè)體的其他信息基線(base-line)資料43隨訪(follow-up)隨訪對象、內(nèi)容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點(diǎn)觀察終止時(shí)間隨訪(follow-up)隨訪對象、內(nèi)容和方法44觀察終點(diǎn)（end-point）

研究對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果。

觀察終止時(shí)間

整個(gè)研究工作截止的時(shí)間。

觀察終點(diǎn)（end-point）45查閱紀(jì)錄調(diào)查詢問健康或疾病檢查環(huán)境監(jiān)測等資料收集方式查閱紀(jì)錄資料收集方式46資料的整理分析1．資料整理表2．人時(shí)的計(jì)算3．率的計(jì)算4．率的顯著性檢驗(yàn)5．效應(yīng)估計(jì)資料的整理分析1．資料整理表471．資料整理表病例非病例合計(jì)暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計(jì)a+cb+da+b+c+d暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對照組發(fā)病率=c/(c+d)

如果二者顯著性差異，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關(guān)系。1．資料整理表病例非病例合計(jì)暴露組aba+b非暴露組cdc+482．人時(shí)的計(jì)算精確法近似法壽命表法2．人時(shí)的計(jì)算精確法493．率的計(jì)算累積發(fā)病率發(fā)病密度3．率的計(jì)算累積發(fā)病率50變化范圍：

0~1

適用條件：

樣本大，人口穩(wěn)定，進(jìn)入隊(duì)列時(shí)間整齊的資料。累積發(fā)病率

(cumulativeincidence)變化范圍：0~1累積發(fā)病率(cumulativei51發(fā)病密度

(incidencedensity)

變化范圍

0~∞

適用條件

觀察時(shí)間長，人口不穩(wěn)定，存在失訪，資料不很整齊。發(fā)病密度(incidencedensity)524．效應(yīng)估計(jì)相對危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度百分比人群歸因危險(xiǎn)度人群歸因危險(xiǎn)度百分比4．效應(yīng)估計(jì)相對危險(xiǎn)度53相對危險(xiǎn)度RR（relativerisk）

意義暴露組發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)是非暴露組的多少倍。RR值越大，暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大。

Ie：暴露組率Io：非暴露組率相對危險(xiǎn)度RR（relativerisk）意義

Ie：54含義：

吸煙者因肺癌死亡的危險(xiǎn)是非吸煙者的10.7倍。吸煙者因心血管疾病死亡的危險(xiǎn)是非吸煙者的1.7倍。吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）含義：吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸55歸因危險(xiǎn)度AR

(Attributablerisk)含義：暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量。AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大。或歸因危險(xiǎn)度AR(Attributablerisk)含義56含義區(qū)別：RR：吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大。AR：戒煙對心血管疾病的預(yù)防作用較大，即公共衛(wèi)生意義較大。RR與AR的區(qū)別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10萬人年）含義區(qū)別：RR與AR的區(qū)別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺57歸因危險(xiǎn)度百分比

AR%含義

暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部