庫欣綜合征中地塞米松抑制試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)與診斷價(jià)值的探討

庫欣綜合征中地塞米松抑制試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)與診斷價(jià)值的探討【摘要】目的分析庫欣與類似庫欣綜合征病例中地塞米松抑制試驗(yàn)的各種診斷標(biāo)準(zhǔn)與相應(yīng)的結(jié)果，探討地塞米松抑制試驗(yàn)的最合適診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床價(jià)值。方法收集近25年有手術(shù)病理明確病因的庫欣綜合征病人246例，近5年臨床能排除庫欣綜合征的類庫欣病人43例，經(jīng)1mg、2mg、8mg地塞米松抑制試驗(yàn)，用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)結(jié)果與實(shí)際病因的準(zhǔn)確性。結(jié)果所有庫欣綜合征病人在1mg地塞米松抑制后血皮質(zhì)醇大于μg/dl，%的病人大于5μg/dl；2mg地塞米松抑制后多種診斷標(biāo)準(zhǔn)在庫欣綜合征病人中均較好，其中尿游離皮質(zhì)醇抑制后診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)調(diào)整為對照值的50%并在正常范圍內(nèi)；小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)對類庫欣情況鑒別均較差；8mg地塞米松試驗(yàn)?zāi)芤种频牟∪嘶究稍\斷為庫欣病(準(zhǔn)確性%)，但有%的病人不抑制，其他病因的庫欣綜合征基本不抑制(準(zhǔn)確性%)。結(jié)論地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果與庫欣綜合征臨床檢查結(jié)果有較好的一致性；該試驗(yàn)對臨床不典型情況準(zhǔn)確性較差，但結(jié)合其他指標(biāo)，仍有較好的參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】庫欣綜合征地塞米松抑制試驗(yàn)垂體腎上腺軸

Thestandardsandclinicalvalueofdexamethasonesuppressiontests

【Abstract】ObjectiveTheresultsofdexamethasonesuppressiontestsacquiredwithseveralkindsofdiagnosticstandardswereanalyzedtofindtheclinicalvalueandmostsuitablediagnostic246patientswithCushing’ssyndromeconfirmedbypathologicaldiagnosiswerecollectedinthepast25years，and43patientswithsomesituationsneededtodifferentiatewithCushing’ssyndromewerecollectedinrecent51mg，2mg，and8mgdexamethasonesuppressiontestsinthematerialweredistinguishedwithdifferentdiagnosticstandards，andthencomparedwiththepathologicalAftersuppressionof1mgdexamethasone，theplasmacortisolofallpatientswithCushing’ssyndromeweremorethanμg/dl，and%patients’morethan5μg/dl.Severalkindsofdiagnosticstandardsweregoodwhenusedfor2mgdexamethasonesuppressiontestinCushing’ssyndrome，amongthem，thestandardforurinefreecortisolaftersuppressionshouldbeadjustedto50%ofthecontrastandtheassayeddatashouldinnormallimits.LowdosedexamethasonesuppressiontestswerenotsatisfiedwhenusedamongthepatientswithsomesituationsneededtodifferentiatewithCushing’ssyndrome.Suppressedby8mgdexamethasonecoulddirectthediagnoseofCushing’sdisease(%)，though%ofthiskindofpatientscouldnotbesuppressed；itwasnotsuppressedinotheretiologicaldiseases(%)ConclusionTheresultsofdexamethasonesuppressiontestswerematchtheclinicalexamination.ItwasnotsatisfiedwhenusedinpatientswithsomesituationssimilartoCushing’ssyndrome，buthadthevalueofreferenceinthedifferentialdiagnosis.

【Keywords】Cushing’ssyndromedexamethasonesuppressiontestpituitary-adrenalglandaxis

庫欣綜合征的診斷中，需要檢查病人垂體腎上腺軸的反應(yīng)性，有關(guān)這方面的臨床檢查很多，如ACTH測定、地塞米松抑制試驗(yàn)、CRH興奮試驗(yàn)等，其中臨床應(yīng)用較多，最經(jīng)典的還是地塞米松抑制試驗(yàn)。盡管有一些缺陷，由于它經(jīng)濟(jì)、方便，也有一定的可靠性，一般在臨床上，只有激素測定與地塞米松抑制試驗(yàn)，并結(jié)合影像學(xué)檢查不能解決問題時(shí)，才借助其它試驗(yàn)方法［1］。然而地塞米松抑制試驗(yàn)方法較多，診斷標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，近年來也未見文獻(xiàn)系統(tǒng)全面分析與描述［2～4］，新的試驗(yàn)方法在研究的同時(shí)，都在不斷指出該試驗(yàn)的不足之處［5］，使這一試驗(yàn)重要性的意識減弱，檢查方法與診斷標(biāo)準(zhǔn)模糊。本文從近20年我中心收治的庫欣綜合征或疑似病例中分析、探討地塞米松抑制試驗(yàn)各方法的診斷標(biāo)準(zhǔn)與相應(yīng)的診斷效率，明確認(rèn)識地塞米松抑制試驗(yàn)在庫欣綜合征價(jià)值。

1資料與方法

臨床資料臨床試驗(yàn)結(jié)果最終需要可靠的診斷來判斷準(zhǔn)確性，本文收集了我中心近25年所有的有手術(shù)病理明確病因的庫欣綜合征病人資料，稱庫欣組，共246例，其中男53例，平均發(fā)病年齡±歲；女193例，平均發(fā)病年齡±歲。為避免臨床資料記錄與檢查方法差異導(dǎo)致庫欣病診斷差異，僅收集近5年擬診庫欣綜合征病人住院檢查，最終從臨床能排除(臨床無典型庫欣癥狀體征，僅有一項(xiàng)或兩項(xiàng)激素與臨床試驗(yàn)異常)，并有地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果的病例資料43例，稱類庫欣組，病因主要是較嚴(yán)重的單純性肥胖、伴或不伴多囊卵巢綜合征，其中男22例，平均年齡±歲；女21例，平均年齡±歲。

2地塞米松試驗(yàn)方法與診斷標(biāo)準(zhǔn)

1mg地塞米松抑制試驗(yàn)方法為午夜12點(diǎn)服地塞米松1mg，比較服藥后次晨8點(diǎn)與服藥前當(dāng)天上午8點(diǎn)血皮質(zhì)醇。有兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)，分別是抑制到對照的50%以下［3］與早上8點(diǎn)血皮質(zhì)醇抑制到μg/dl(50μmol/L)、5μg/dl或更低能排除柯興綜合征［2，4］。

2mg地塞米松抑制試驗(yàn)方法是試驗(yàn)前1天留24h尿測定皮質(zhì)醇，第2天上午8點(diǎn)檢查血皮質(zhì)醇后開始服藥，每次地塞米松，每天3次，服2天，服藥第2天留24h尿測定皮質(zhì)醇，第3天上午8點(diǎn)檢查血皮質(zhì)醇。

本試驗(yàn)采用血與尿游離皮質(zhì)醇檢查，該試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)較多：血皮質(zhì)醇經(jīng)2天2mg地塞米松抑制后，抑制到μg/dl［2］，或抑制到對照的50%以下［3］；尿皮質(zhì)醇抑制到20μg/24h［6］，或?qū)φ盏?0%以下［4］；或根據(jù)資料調(diào)整分析。

8mg地塞米松抑制試驗(yàn)方法是以2mg地塞米松抑制試驗(yàn)的血尿皮質(zhì)醇對照值為對照，第3天上午8點(diǎn)始，每次2mg地塞米松，每天4次，第4天留24h尿測定皮質(zhì)醇，第5天上午8點(diǎn)檢查血皮質(zhì)醇［7］；或與2mg地塞米松抑制試驗(yàn)分開3天后開始，試驗(yàn)第1天留24h尿測游離皮質(zhì)醇，第2天上午8點(diǎn)檢查血皮質(zhì)醇后開始服藥，每次2mg地塞米松，每天4次，服2天，服藥第2天留24h尿測定皮質(zhì)醇，第3天上午8點(diǎn)檢查血皮質(zhì)醇。

除標(biāo)準(zhǔn)2天法外，8mg地塞米松抑制試驗(yàn)還有午夜一次抑制法［8］，方法與1mg地塞米松抑制試驗(yàn)類似。本試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，血與尿皮質(zhì)醇抑制后的結(jié)果為對照的50%以下認(rèn)為是庫欣?。?～4］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法地塞米松抑制試驗(yàn)根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷結(jié)果與臨床和手術(shù)病理結(jié)果比較，計(jì)算準(zhǔn)確性，以百分率表示；各標(biāo)準(zhǔn)診斷準(zhǔn)確性的比較，用卡方或Fisher確切P檢驗(yàn)。

3庫欣組手術(shù)前病因診斷

綜合血漿ACTH測定、8mg地塞米松抑制試驗(yàn)、影像學(xué)檢查等常規(guī)方法，判斷近5年(考慮近5年來影像學(xué)技術(shù)提高與穩(wěn)定因素)73例庫欣綜合征病人在手術(shù)前病因診斷；將病理結(jié)果分庫欣病與非庫欣病，手術(shù)前判斷結(jié)果比較。

4結(jié)果

1mg地塞米松抑制試驗(yàn)庫欣組共111例有1mg地塞米松抑制試驗(yàn)記錄。類庫欣組有39例，以不同診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。以抑制后小于5μg/dl診斷，結(jié)果與以50%診斷結(jié)果比較，庫欣組統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有顯著性，以μg/dl診斷庫欣診斷沒有遺漏，但假陽性率明顯提高；類庫欣組另兩種診斷結(jié)果一致，也有較多假陽性。

表11mg地塞米松抑制試驗(yàn)不同診斷標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確性例(%)

庫欣組：后兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果與以50%為標(biāo)準(zhǔn)診斷的比較，利用Fisher確切P檢驗(yàn)，P分別為和。

類庫欣組：50%和μg/dl診斷結(jié)果比較，χ2=，P=；μg/dl和5μg/dl診斷結(jié)果比較，χ2=，P=。

2mg地塞米松抑制試驗(yàn)庫欣組中，有119例符合血皮質(zhì)醇檢查對照，123例符合尿皮質(zhì)醇檢查對照；類庫欣組33例完成臨床試驗(yàn)，根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。結(jié)合血尿液檢查診斷結(jié)果，無論用哪種診斷方法，準(zhǔn)確性都可達(dá)到95%以上，但對類庫欣病人準(zhǔn)確性都比較差。

表22mg地塞米松抑制試驗(yàn)不同診斷標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確性例(%)

注：a血皮質(zhì)醇檢查不同標(biāo)準(zhǔn)間比較，F(xiàn)isher確切P檢驗(yàn)，50%與μg/dl和5μg/dl之間，P=；尿皮質(zhì)醇檢查，兩標(biāo)準(zhǔn)比較，χ2=，P=

b血皮質(zhì)醇檢查不同標(biāo)準(zhǔn)間比較，50%與μg/dl之間，χ2=，P=，50%與5μg/dl之間，χ2=，P=0007，μg與5μg之間，χ2=，P=

c由于利用50%為診斷標(biāo)準(zhǔn)所得準(zhǔn)確性太差，增加抑制后尿游離皮質(zhì)醇在正常范圍一項(xiàng)，使部分不能抑制到正常范圍的庫欣病人結(jié)果計(jì)算入不抑制組，這一標(biāo)準(zhǔn)劃分計(jì)劃不影響類庫欣組；NL：normallimits正常范圍

8mg地塞米松抑制試驗(yàn)庫欣組中，總的8mg地塞米松抑制試驗(yàn)診斷結(jié)果，檢查血的準(zhǔn)確性%，尿的準(zhǔn)確性為%，兩者準(zhǔn)確性均較低，且數(shù)值接近，差異無顯著性，實(shí)際檢查結(jié)果與準(zhǔn)確性見表3。從表3中看8mg地塞米松能抑制的準(zhǔn)確性較高，能被抑制的病例基本提示為庫欣?。话床∫蚍诸悾?mg地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果顯示庫欣病中，檢查尿游離皮質(zhì)醇，65例病人被抑制(%)，檢查血皮質(zhì)醇，65例病人被抑制(%)；腎上腺腺瘤或異位ACTH綜合征中，檢查尿游離皮質(zhì)醇，58例病人不被抑制(%)，檢查血皮質(zhì)醇，53例病人被抑制(%)。

表38mg地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果與準(zhǔn)確性例(%)

午夜一次法的8mg地塞米松抑制試驗(yàn)，本組病例中僅14例庫欣病病人完成檢查，以血皮質(zhì)醇對照，有12例被抑制(%)，2例未抑制。

庫欣組手術(shù)前病因診斷準(zhǔn)確性近5年73例庫欣綜合征手術(shù)病人中，手術(shù)前診斷為庫欣病41例(%)，非庫欣病32例(%)；手術(shù)后病理，庫欣病為39例(534%)，非庫欣病34例(%)，手術(shù)前診斷與病理結(jié)果比較，χ2=，P=，基本相符，實(shí)際手術(shù)前診斷正確性達(dá)%。

5討論

完全正常人從臨床上是比較容易與庫欣綜合征區(qū)分開的，臨床實(shí)際工作主要鑒別是一些類似庫欣的情況，如肥胖伴月經(jīng)紊亂、多毛、皮膚出現(xiàn)條紋，這類病人，經(jīng)過現(xiàn)代臨床檢查，往往由于生化與影像檢查結(jié)果在正常異常之間波動，臨床確定庫欣綜合征或排除診斷困難。由于病人病情不典型，也不嚴(yán)重，一些復(fù)雜或侵入性檢查指征不強(qiáng)烈，臨床常規(guī)生化與激素測定、臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性與判斷標(biāo)準(zhǔn)就顯得十分重要。庫欣綜合征與類庫欣病人的鑒別，單一ACTH、血尿皮質(zhì)醇測定是不能確定診斷的，需要多項(xiàng)指標(biāo)綜合分析［1，9］，這其中就包括目前在大多數(shù)臨床中心仍在做的地塞米松抑制試驗(yàn)。

1mg地塞米松抑制試驗(yàn)有很多缺陷：輕度柯興可能被抑制；類庫欣情況可高達(dá)30％不抑制，出現(xiàn)較高的假陽性。作為篩選試驗(yàn)，在臨床上比較重要的是相對較少遺漏，因此，1mg地塞米松抑制試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)定位應(yīng)該是有相當(dāng)高的敏感性，這一設(shè)計(jì)必然存在較高的假陽性率。在本文類庫欣病人中，采用μg/dl作標(biāo)準(zhǔn)，將使一半以上的類庫欣病人誤以為庫欣綜合征，需要進(jìn)行更復(fù)雜的檢查，因此，以5μg/dl作標(biāo)準(zhǔn)，僅5％的庫欣病人可能遺漏，但這類病人臨床多不典型，定位不明確。如此在判斷1mg地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，可結(jié)合兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分析：血皮質(zhì)醇小于μg/dl的可基本排除庫欣綜合征診斷，部分在～5μg/dl之間的，可結(jié)合臨床進(jìn)一步判斷，大于5μg/dl需要進(jìn)一步檢查明確庫欣綜合征的診斷。

庫欣綜合征定性診斷中，最重要的有血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，24h尿游離皮質(zhì)醇量，2mg地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果，只有這些方法不能定性，臨床仍高度懷疑，才進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)［1］。本文結(jié)果中，無論單獨(dú)以血或尿皮質(zhì)醇結(jié)果判斷，在庫欣組，2mg地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果基本都接近或超過90%，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，顯示2mg地塞米松抑制后，以血皮質(zhì)醇低于5μg/dl排除庫欣綜合征較好，它同時(shí)減少了一些假陽性；以24h尿游離皮質(zhì)醇抑制前后比較低于50%，同時(shí)能到正常范圍較好；血尿皮質(zhì)醇結(jié)合觀察，結(jié)果可能更滿意。

無論用什么標(biāo)準(zhǔn)，2mg地塞米松抑制試驗(yàn)在類庫欣組都有很高假陽性率，不能滿足臨床需求，也是該臨床試驗(yàn)敏感性低的注意原因：文獻(xiàn)中，它的敏感性只達(dá)79％，特異性只在74％，診斷準(zhǔn)確性為71％［10］。這類庫欣病人2mg地塞米松不抑制的部分原因可能是病人的血尿皮質(zhì)醇大多在正常上限或稍超過正常，服地塞米松后由于體內(nèi)有促皮質(zhì)醇升高因素，不能象正常人一樣完全抑制。在臨床上，如果這類病人血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，24h尿游離皮質(zhì)醇定量多次檢查仍有問題，就可能需要其他臨床試驗(yàn)方法［11］，如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin，CRH)興奮試驗(yàn)，地塞米松結(jié)合CRH興奮試驗(yàn)。

大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)類似，對庫欣綜合征似病因判斷較差，不能滿足臨床診斷需要，但如果試驗(yàn)結(jié)果被抑制，還是能夠提示庫欣病的診斷；從病因本身分析，非庫欣病的庫欣綜合征病人，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)是不抑制的，只是庫欣病檢查結(jié)果有較高比例(最低%)不抑制。所幸?guī)煨啦∫蛟\斷，結(jié)合影像學(xué)檢查、其他臨床試驗(yàn)結(jié)合，本文資料和文獻(xiàn)顯示是能從臨床上區(qū)分絕大多數(shù)情況［1］。

庫欣綜合征的定性診斷方面，小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)對真正的庫欣病人有較好的診斷準(zhǔn)確性，對類庫欣病人，無論用什么判斷標(biāo)準(zhǔn)，都有較高的假陽性率，但結(jié)合臨床表現(xiàn)與生化、激素測定結(jié)果，還是能夠排除大部分類庫欣病人。一些新項(xiàng)目，如CRH興奮試驗(yàn)由于價(jià)格等因素，尚不能在國內(nèi)大規(guī)模開展，同時(shí)它本身也有一定的局限性如需要非常靈敏的激素水平測定技術(shù)［10］，也需要在類似庫欣綜合征的病人中大規(guī)模檢驗(yàn)。由于庫欣綜合征本身的復(fù)雜性，結(jié)合臨床癥狀體征，必要的重復(fù)檢查和隨訪，目前對疑似庫欣病人仍是明確診斷的主要方式。

【參考文獻(xiàn)】

1FindlingJW，Raffanddifferen