藥理學第二章 藥物效應(yīng)動力學

11第二章藥物效應(yīng)動力學（Pharmacodynamics)

醫(yī)學院藥理學系

藥物效應(yīng)動力學(Pharmacodynamics,簡稱藥效學)

-----研究藥物對機體的作用、作用規(guī)律及作用機制。藥物作用與藥理效應(yīng)的關(guān)系藥物作用是藥物與靶部位間的初始作用，是動因，有其特異性；藥理效應(yīng)是機體對藥物的反應(yīng)，是結(jié)果，有其選擇性；由于不同部位可有相同受體分布，特異性高者選擇性不一定高。選擇性強的藥物作用范圍窄,只影響機體的一種或少數(shù)幾種功能;選擇性差的藥物作用廣泛,可影響機體多種功能。4符合用藥目的，并有利于患者恢復健康的作用急則治其標（對癥），緩則治其本（對因），標本兼治對因治療（etiologicaltreatment)對癥治療（symptomatictreatment)補充療法（supplementtherapy)治療作用（therapeuticeffect）

Drugscanbeusedtocuredisease(etiologictreatment).Cureimpliesetiologictherapy(e.g.inbacterialandparasiticinfections)whenthediseaseiseliminatedandthedrugiswithdrawn.EtiologicTreatment

Drugsalsocanbeusedcontinuouslyorintermittentlytosuppressofdiseaseandmaintainhealthwithoutattainingcure(symptomatictreatment)asinhypertension,diabetesmellitus,epilepsy,asthma,ortocontrolsymptomssuchaspainandcough,whilstawaitingrecoveryfromthecausativedisease.SymptomaticTreatment不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）藥物所引起的不符合藥物治療目的，并給病人帶來痛苦或危害的反應(yīng)。藥物與毒物之間是沒有明顯界限的，因此藥物的治療作用和不良反應(yīng)是其本身固有的兩重性作用。由藥物不良反應(yīng)引起的疾病稱為藥源性疾病(druginduceddiseases)。

8不良反應(yīng)(adversereaction)不良反應(yīng)副作用(sideeffect)

非治療目的的藥理效應(yīng)。①發(fā)生于常用劑量;②由于藥物作用選擇性低;③一般不嚴重;④難以避免。毒性反應(yīng)(toxiceffect)

用量過大或用藥時間過長引起的嚴重不良反應(yīng)。①較嚴重；②可預知；③應(yīng)避免。僅靠增加劑量或延長療程而增加療效受限。急性毒性：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)慢性毒性：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等。三致(致癌、致畸、致突變)。后遺效應(yīng)(residualeffect)

停藥后、血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。

停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)長期應(yīng)用某種藥物，突然停藥后，原有疾病加重。變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)

藥物引起的免疫反應(yīng)特點：①與劑量無關(guān)②與藥物原有效應(yīng)無關(guān)③用藥理拮抗藥解救無效④反應(yīng)程度差異大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同而異。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)①藥理遺傳異常所致的反應(yīng)②與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效

③反應(yīng)嚴重程度與劑量成比例。副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)依賴性繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction)繼發(fā)于藥物治療作用之后的不良反應(yīng)依賴性（dependence）強迫要求連續(xù)或定期使用該藥的行為或其他反應(yīng)身體依賴性（戒斷綜合征）精神依賴性Thalidomide-“反應(yīng)停事件”

1957年到1962年thalidomide正式上市和作為研究藥物使用的國家已有46個之多，有一萬多位嬰兒因母親服用thalidomide而造成殘疾。

由于thalidomide事件的影響之大和受害者之多之廣，該事件被認為20世紀最嚴重的藥物慘案。但卻有一個例外，就是美國，在所有西方國家中只有美國因為沒有批準thalidomide上市而未造成嚴重后果。這一切都要歸功于在FDA任職的Franceso.kelsey女士。

濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effectrelationship)

——在一定范圍內(nèi)，藥物劑量和藥理效應(yīng)成比例量效關(guān)系(劑量-效應(yīng)關(guān)系)

Dose-effectrelationship

藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，可用具體的數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

量反應(yīng)(gradedresponse)

圖2-1藥物效應(yīng)量效關(guān)系圖A：藥量用真數(shù)劑量表示；B：藥量用對數(shù)劑量表示；E：效應(yīng)強度；C：藥物濃度閾值Slope最大效應(yīng)（效能）MaximalEffectED5050%效價強度Potency最小有效量（minimaleffectivedose）或最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration）亦稱閾劑量或閾濃度（thresholddoseorconcentration）。半數(shù)有效量（50%effectivedose,ED50）或半數(shù)致死量（50%lethaldose，LD50）。最大效應(yīng)（maximaleffect，Emax）當效應(yīng)增強到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或效能（efficacy）。

效價強度（potency）用于作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量的比較，達到等效時所需藥量較小者效價強度大，所用藥量大者效價強度小。

斜率（slope）：效應(yīng)量的16%~84%約呈直線，其與橫坐標夾角的正切值為量效曲線的斜率。斜率大提示藥效較強。個體差異（individualvariability）:量效曲線上的任何一點均有4個方向的變異。

藥物的效價強度反映藥物與受體的親和力藥物的最大效應(yīng)（效能）

反映藥物的內(nèi)在活性

效能與效價強度

18pD2pD2EmaxEmax>

藥理效應(yīng)是全或無，陽性或陰性，只能用出現(xiàn)率表示。

質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)

頻數(shù)分布曲線累加量效曲線表示藥物的安全性的兩個指標治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）：

藥物的LD50與ED50的比值。安全范圍：用LD5與ED95值或LD1與ED99之間的距離。安全范圍較治療指數(shù)更可靠。22100400TherapeuticIndex4001004概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax99治療指數(shù)：A=B安全范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11構(gòu)效關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)（或藥理活性、藥理作用）之間的關(guān)系稱之為構(gòu)效關(guān)系(structureactivityrelationship)了解藥物的構(gòu)效關(guān)系，有利于指導臨床用藥、發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、設(shè)計研制新藥。藥物的作用機制藥物作用機制回答：藥物在何處、以何種方式產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用？

理化反應(yīng)

◆

參與/干擾細胞代謝

◆

影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運◆

影響酶的活性

◆

作用與離子通道

◆

影響免疫機制◆

非特異性作用

◆改變pH值、改變滲透壓補充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶影響Na+-K+、Na+-H+交換

如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等受體（Receptor）受體研究的由來

抓住現(xiàn)象，提出假說，驗證、修訂。

1878年：Langley:阿托品阻滯毛果蕓香堿促進貓唾液分泌的作用—存在能與藥物結(jié)合的物質(zhì)

1905年：煙堿和箭毒分別能興奮和抑制骨骼肌—存在接受物質(zhì)(receptivesubstance)1908年：Ehrlich提出受體(receptor)對生物活性物質(zhì)具有識別能力并可與之選擇性結(jié)合的生物大分子。多數(shù)受體存在于細胞膜上，并鑲嵌在雙層脂質(zhì)的膜結(jié)構(gòu)中（胞膜受體），少數(shù)受體存在于細胞內(nèi)（胞漿受體）。與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)稱為配體(ligand)受體的概念

Drugreceptorsarespecificproteins,locatedeitherincellmembranesorwithinthecellularcytoplasm.Foreachtypeofreceptor,thereisaspecificgroupofdrugsorendogenoussubstances(knownasligands)thatarecapableofbindingtothereceptor,therebycausingactivationorinhibition.

受體的特性1、含量極微：約10fmol/1mg組織2、特異性——對配體識別能力強3、靈敏性——對配體親和力高4、飽和性——數(shù)量有限，同類配體競爭5、可逆性——與配體的復合物可解離6、多樣性——亞型、分布、各種調(diào)節(jié)7、存在受體后信息放大系統(tǒng)3.二態(tài)模型學說（two-modeltheory）受體與藥物的相互作用（一）關(guān)于藥物與受體相互作用的學說1.受體占領(lǐng)學說（occupationtheory）2.速率學說（ratetheory）Clark（1926年）：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。實際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，產(chǎn)生效應(yīng)相差甚遠。修正——Ariens（1956年）：藥物需具內(nèi)在活性（intrinsicactivity），方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。受體占領(lǐng)學說根據(jù)受體占領(lǐng)學說，受體結(jié)合的量效曲線應(yīng)與藥理效應(yīng)的量效曲線相重合。但實際上：①許多藥物只需與一部分(甚至是很少的一部分)受體結(jié)合，就能產(chǎn)生最大效應(yīng)。②作用于同一受體的不同藥物，產(chǎn)生相同效應(yīng)時所占領(lǐng)的受體數(shù)或比例是不同的。引進儲備受體（Sparereceptor）概念

由Paton于1961年創(chuàng)立。該學說認為藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合和分離的速度，即藥物分子與受體碰撞的頻率?！幬镒饔玫男?yīng)與其占有受體的速率成正比。

速率學說二態(tài)模型學說該學說認為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)和失活狀態(tài)，二者處于動態(tài)平衡，可互相轉(zhuǎn)變。激動藥：與R*結(jié)合的藥物部分激動藥：與R*結(jié)合占優(yōu)勢的藥物拮抗藥：與R*與R結(jié)合的藥物部分反向激動藥：與R結(jié)合占優(yōu)勢的藥物反向激動藥：與R結(jié)合的藥物（或超級拮抗）

R

R*R*R

R*DR*R

DR

R

R*R

R*DR*DR*DR*DR

DR

DR

靜息狀態(tài)激動藥部分激動藥拮抗藥反向激動藥R

R*DR*DR

部分拮抗藥

根據(jù)受體占領(lǐng)學說，藥物和受體的相互作用遵循質(zhì)量作用定律，用公式表達：AR+ARE(1)KD[A][AR][R]達到平衡時，解離常數(shù)KD為：=(2)K1K2=受體與藥物反應(yīng)動力學(一)受體藥物反應(yīng)動力學基本公式設(shè)受體總數(shù)為RT，則RT=[R]+[AR]，代入上式KD+[A]KDKD+[A]

[AR][A][AR][RT][A]([RT-[AR])整理得：=(3)[AR]=(4)[AR]=E,則RT=Emax[RT][A]EEmax==(5)[A]KDKD+[A]

r[A][AR][RT]若設(shè)=r,則：=[AR]=[RT][A]1-r==rr(KD+[A])KD：反映L與R的親和力，令pD2=-logKD

pD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時的激動劑的摩爾濃度的負對數(shù)（EC50的負對數(shù)）。

pD2值的大小與親和力的高低呈正變關(guān)系。EEmax[AR][RT]KD+[A][A]==當[A]=0時，E=0；

當[A]KD時，趨近于100%，E=Emax

當=50%時，即EC50時，KD=[A]。[AR][RT][AR][RT]1）兩藥親和力相等時，最大效能取決于內(nèi)在活性。親和力：a=b=c內(nèi)在活性：a>b>c2）兩藥內(nèi)在活性相等時，效價強度取決于親和力。親和力：X>Y>Z內(nèi)在活性：X=Y=ZE(%)-logC50E(%)-logC50pD2abcxyzpD2xpD2YpD2Z激動藥與拮抗藥的概念激動藥(agonist)：既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。分為：完全激動藥(fullagonist)部分激動藥(partialagonist)。

拮抗藥(antagonist)：有較強的親和力，而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。=100%:

0<<100%:

=0:

=-100%:

-100%<<0:激動藥(agonist)或完全激動藥(fullagonist)部分激動藥(partialagonist)

拮抗藥(antagonist)

反向激動藥(inverseagonist)或超級拮抗藥(superantagonist)或負性拮抗藥(negativeantagonist)部分反向激動藥(partialinverseagonist)EEmax=α[DR][RT]-100%≤α≤100%43競爭性拮抗藥(competitiveantagonists)

當競爭性拮抗藥的濃度逐漸增加時，激動藥量效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變。pA2：若2倍濃度激動藥產(chǎn)生效應(yīng)等于未加入競爭性拮抗藥時激動藥引起的效應(yīng)，則加入競爭性拮抗藥摩爾濃度(mol/L)的負對數(shù)稱為pA2值反映競爭性拮抗藥對相應(yīng)激動藥的拮抗作用強度反映競爭性拮抗藥與受體的親和力，正比45ElogC激動藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥使激動藥量效曲線平行右移，最大效應(yīng)不變非競爭性拮抗藥

(noncompetitiveantagonists)

多指拮抗藥與受體結(jié)合是相對不可逆的，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動藥與受體的正常結(jié)合，而激動藥不能競爭性對抗這種干擾。pA2’：使激動藥的最大效應(yīng)降低一半時，非競爭性拮抗藥摩爾濃度的負對數(shù)，又稱減活指數(shù)47激動藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC最大效應(yīng)下移部分激動藥(partialagonist)

0<<100%，具有激動藥和拮抗藥的雙重特性+高濃度部分激動藥激動藥低濃度部分激動藥ElogC跨膜信息傳遞與細胞內(nèi)信使細胞外界的信息分子特異地與細胞膜表面的受體結(jié)合，刺激細胞產(chǎn)生胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號，并傳遞到細胞特定的反應(yīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生應(yīng)答，這一過程稱為細胞跨膜信息傳遞（transmembranesignaling）

1、G-蛋白偶聯(lián)受體

（Gprotein-coupledreceptors)2、配體門控離子通道受體

(ligand-gatedionchannelreceptors)3、酶活性受體

(Enzyme-likereceptors)4、細胞內(nèi)受體

(Intracellularreceptors)根據(jù)跨膜信息傳遞機制對受體的分類G蛋白偶聯(lián)受體共同的基本結(jié)構(gòu)：七次跨膜區(qū)段，這些跨膜肽段均為螺旋結(jié)構(gòu)并由疏水氨基酸組成；在各跨膜區(qū)由細胞膜內(nèi)側(cè)及外側(cè)的親水肽環(huán)連接，其N末端位于膜外，具有糖基化位點。G蛋白可分為四種主要類型，即Gs,Gi,Gt及Go。N端C端細胞膜外側(cè)內(nèi)側(cè)O1O2O3i1i2i3G蛋白偶聯(lián)受體：7次跨膜區(qū)段N末端位于膜外，具有糖基化位點DiversityofGProtein-CoupledReceptorSignalTransductionPathwaysGs，Gi，Gp，Gt，Go配體門控離子通道