TKI治療中的若干問題

TKI使用后CML首選治療地位如何被挑戰(zhàn)？allo-HSCT是唯一有望根治CML的方法；allo-HSCT受限于供者有無、患者年齡、移植相關(guān)死亡；伊馬替尼已使CML10年生存率達(dá)85～90%；因此，目前伊馬替尼逐步替代干細(xì)胞移植，已成為首選的一線方案；成人慢性期，Ph染色體陽性，BCR-ABL陽性CML首選伊馬替尼400mg，每日1次，已成標(biāo)準(zhǔn)方案。目前一頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)伊馬替尼治療后如何觀察治療反應(yīng)？應(yīng)定期檢測(cè)血液學(xué)、細(xì)胞與分子遺傳學(xué)反應(yīng)；中國CML診斷與治療2013版治療反應(yīng)的評(píng)估；時(shí)間最佳反應(yīng)次佳反應(yīng)治療失敗3個(gè)月達(dá)到CHR基礎(chǔ)上至少達(dá)到mCyR（Ph+細(xì)胞≤65%）或BCR-ABLIS≤10%，達(dá)到CHR，但未達(dá)到mCyR（Ph+細(xì)胞66%～95%）或BCR-ABLIS≥10%，無任何CyR（Ph+細(xì)胞>95%）6個(gè)月至少達(dá)到達(dá)到PCyR（Ph+細(xì)胞≤35%）或BCR-ABLIS≤10%，達(dá)到mCyR，但未達(dá)到PCyR（Ph+細(xì)胞36%～65%）或BCR-ABLIS＞10%，

未達(dá)到mCyR（Ph+細(xì)胞>65%）12個(gè)月達(dá)到CCyR或BCR-ABLIS≤1%，BCR-ABLIS＞1%未達(dá)到CCyR（Ph+細(xì)胞>0%）任何時(shí)間穩(wěn)定或達(dá)到MMR喪失MMR，無伊馬替尼耐藥性突變BCR-ABL激酶區(qū)突變喪失CHR或CCyR出現(xiàn)伊馬替尼或其他TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常注：CHR：完全血液學(xué)緩解；mCyR：次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；PCyR：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)；IS：國際標(biāo)準(zhǔn)化；TKI：酪氨酸激酶抑制劑。（重點(diǎn)看三個(gè)月時(shí)的反應(yīng)）伊馬替尼治療CML慢性期治療反應(yīng)評(píng)價(jià)目前二頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)伊馬替尼使用后如何調(diào)整治療方案？最佳治療反應(yīng)

繼續(xù)伊馬替尼次佳治療反應(yīng)

繼續(xù)伊馬替尼或二代TKI（根據(jù)依從性和BCR-

ABL激酶突變分析）治療失敗Ⅱ代TKI或SCT（根據(jù)依從性和BCR-ABL激酶突變分析）不耐受Ⅱ代TKI、SCT或新藥試驗(yàn)?zāi)壳叭揬總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)觀察治療反應(yīng)中如何把握幾個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)和頻率？血液學(xué)反應(yīng)：每周；分子學(xué)反應(yīng)：每3周；細(xì)胞遺傳學(xué)：每3～6個(gè)月；激酶突變分析：失敗時(shí)、反應(yīng)欠佳時(shí)、喪失已獲得的治療反應(yīng)時(shí)；3個(gè)月的評(píng)價(jià)至關(guān)重要，早期分子生物學(xué)反應(yīng)（BCR-ABL）水平是治療調(diào)整的依據(jù)；12個(gè)月的評(píng)價(jià)也相當(dāng)重要，以治療12個(gè)月內(nèi)獲得cCyR作為CML治療目標(biāo)，目前已獲得普遍認(rèn)可，并在此基礎(chǔ)上爭取盡早獲得更深層的分子學(xué)反應(yīng)。目前四頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)加速期的治療如何選擇主要根據(jù)BCR-ABL激酶突變情況，結(jié)合治療史及基礎(chǔ)疾??；TKI

TKICML-APCML-CP

allo-HSCT(本人傾向于后者）存在三類突變者應(yīng)盡早allo-HSCT；國內(nèi)有學(xué)者主張allo-HSCT前不用TKI作“橋接”。目前五頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)急變期的治療如何選擇？主要依據(jù)BCR-ABL突變，結(jié)合治療史和基礎(chǔ)疾病；TKI或TKI聯(lián)合化療；緩解后盡早allo-HSCT。目前六頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI治療中，分子學(xué)反應(yīng)檢測(cè)有何意義？要爭取盡早獲得更深層次的分子學(xué)反應(yīng)，如主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）甚至完全分子學(xué)反應(yīng)(CMR)；前者BCR-ABLIS≤0.1%，后者測(cè)不到；獲得更深層次的分子學(xué)反應(yīng)可以預(yù)示長期穩(wěn)定地控制疾病；用藥3個(gè)月時(shí)的BCR-ABLmRNA水平可以有效預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期無病生存和總生存率；有作者根據(jù)3個(gè)月時(shí)的BCR-ABLmRNA水平是否小于10%將患者分為低危組和高危組，低危組和高危組8年無疾病進(jìn)展生存率分別為92.8%和57.0%，8年總生存率分別為93.3%和56.9%（Marin等，JClinOncol）。目前七頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)深層分子學(xué)反應(yīng)的有關(guān)問題（1）TKI治療后CML-CP中的80%以上可獲得CCyR--長期生存的替代標(biāo)志；MMR和持久穩(wěn)定的CCyR相關(guān)，而且是獲得CMR的前提；CMR是TKI治療CML“停藥治愈”或“免治療緩解（TFR）”的根本環(huán)節(jié)；因此，獲得比MMR更深的分子學(xué)反應(yīng)，即“深層分子學(xué)反應(yīng)”尤為重要。目前八頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)深層分子學(xué)反應(yīng)的有關(guān)問題（2）根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)（ELN）；深層分子學(xué)反應(yīng)指BCR-ABL水平較標(biāo)準(zhǔn)基線下降≥4log，包括M4、M4.5、M5；M4是指ABL＞10000時(shí)，BCR-ABL<0.01%，cDNA中測(cè)不到白血?。籑4.5是指ABL＞32000時(shí)，BCR-ABL<0.0032%，cDNA中測(cè)不到白血病；M5是指ABL＞100000時(shí)，BCR-ABL<0.001%，cDNA中測(cè)不到白血??；目前九頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)深層分子學(xué)反應(yīng)的有關(guān)問題（3）獲得深層分子學(xué)反應(yīng)的影響因素；深層分子學(xué)反應(yīng)隨TKI治療時(shí)間延長而增加；高劑量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量；IM+IFN優(yōu)于單用IM；Ⅱ代TKI（尼羅、達(dá)沙、博蘇）優(yōu)于IM；疾病危險(xiǎn)度、依從性等亦有影響。目前十頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI時(shí)代CML治療中如何選擇allo-HSCT？中國人CML發(fā)病年齡偏輕（中位年齡45:65）；allo-HSCT治愈的希望更大；風(fēng)險(xiǎn)+生存獲益+患者意愿。目前十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)下列情況，應(yīng)考慮allo-HSCT(1)新診斷的兒童和青年CML(2)慢性期如Sokal評(píng)分高危，而EBMT移植風(fēng)險(xiǎn)積分≤2，且有HLA相合供者，可選allo-HSCT作為一線治療；(個(gè)人理解：Sokal評(píng)分與EBMT移植風(fēng)險(xiǎn)積分有部分重疊，如原始細(xì)胞、年齡，因此EBMT移植風(fēng)險(xiǎn)積分≤2即可考慮移植。)目前十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)EBMT移植風(fēng)險(xiǎn)積分移植前因素標(biāo)準(zhǔn)積分受者年齡（歲）>40歲220-40歲1<40歲0疾病分期CMLAP/BC2CMLCP2(CP1除外)1CMLCP10供者無關(guān)1同胞0疾病診斷至移植時(shí)間>12個(gè)月1<12個(gè)月0供/受者性別女/男1其他0注：AP：加速期；BC：急變期；CP：慢性期目前十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)(3)對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療失敗的慢性期CML，可根據(jù)患者的年齡和意愿考慮allo-HSCT（即“失敗”者，可將allo-HSCT在二代TKI之前考慮）；(4)伊馬替尼治療中，任何時(shí)候出現(xiàn)T315I突變，首選allo-HSCT；(5)對(duì)二代TKI治療次佳反應(yīng)、失敗、不耐受的所有患者；(6)加速期或急變期患者：TKI治療至CHR，移植前停藥至少2周不能接受TKI者，亦可用HU等至CHR目前十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？（1）慢性期使用TKI對(duì)移植效果的影響allo-HSCT治療CML療效改善，除移植手術(shù)改進(jìn)外，更得益于圍移植期TKI藥物應(yīng)用；CML慢性期應(yīng)用TKI對(duì)移植無負(fù)面影響；Khowry的研究顯示移植前使用IM對(duì)OS、PFS、復(fù)發(fā)和GVHD無影響；Oehler等，移植前使用IM不增加血液學(xué)早期不良反應(yīng)；移植前使用TKI能改善預(yù)后移植使用IM與否死亡風(fēng)險(xiǎn)比例0.63:1IM治療失敗的慢性期患者移植療效不差于早慢性期患者（CP1）目前十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？（2）CML進(jìn)展期應(yīng)用TKI能為移植創(chuàng)造更好的時(shí)機(jī)加速期患者移植前是否應(yīng)用TKI，預(yù)后差異不大；急變期患者移植前使用TKI或結(jié)合化療使疾病達(dá)完全緩解或CP2，可以改善移植預(yù)后。目前十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？（3）移植后TKI治療分子學(xué)白血病復(fù)發(fā)移植后應(yīng)用TKI的療效與應(yīng)用TKI的時(shí)機(jī)有關(guān)（細(xì)胞遺傳學(xué)、血液學(xué)復(fù)發(fā)）；預(yù)防性使用：NCCN對(duì)于進(jìn)展期患者，建議移植后TKI應(yīng)用1年（Ph+ALL）；搶先干預(yù)性使用CML細(xì)胞遺傳學(xué)、血液學(xué)復(fù)發(fā)之前NCCN：3個(gè)月一次PCR，BCR-ABL陽性（持續(xù)陽性，陰轉(zhuǎn)陽）復(fù)發(fā)后治療CML細(xì)胞遺傳學(xué)或血液學(xué)復(fù)發(fā)之后TKI、TKI+化療、化療+DLI、IM+DLI（10/11CMR）目前十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)二代TKI能否作為慢性期CML的一線治療？①IM治療中存在耐藥、不耐受、疾病進(jìn)展等難題二代TKI可克服大部分致IM耐藥的ABL激變區(qū)突變；NCCN、ELN權(quán)威指南的一線治療中二代TKI與IM并列其中。目前十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)②支持TKI作為一線治療的證據(jù)ENESTnd試驗(yàn)：尼洛替尼1年和2年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均明顯優(yōu)于IM；Dasision試驗(yàn)：達(dá)沙替尼1年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均優(yōu)于IM；二代TKI可更快更高比例獲得CCyR、MMR和更深層分子學(xué)反應(yīng)。目前十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)③不支持二代TKI作為一線治療的證據(jù)盡管二代TKI可獲得更深、更快的分子學(xué)反應(yīng)，但二代TKI的PFS率僅略優(yōu)于伊馬替尼，而總體OS率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三年內(nèi)，各組（IM、尼洛、達(dá)沙）均有近30%患者更換了治療方法，因此對(duì)療效評(píng)定有一定影響；另外，各類臨床試驗(yàn)由相關(guān)公司發(fā)起，可能影響公正性。目前二十頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)三種TKI的優(yōu)劣IM其優(yōu)勢(shì)在于：確定了更長的OS數(shù)據(jù)；費(fèi)用相對(duì)較低；長期不良反應(yīng)明確，少有較嚴(yán)重的長期臟器毒性；

——對(duì)于合并癥較多的老年患者、兒童及育齡婦女可能是更好的選擇。（主要副作用：骨髓抑制、骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)疼、水鈉儲(chǔ)留、消化道反應(yīng)）目前二十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)三種TKI的優(yōu)劣二代TKI二代TKI能夠?qū)崿F(xiàn)更高的EMR、MR4.5以及PFS率和更低的KDM率（ABL激酶區(qū)突變）；預(yù)示了更高比例的患者可能實(shí)現(xiàn)日后停藥；因此，對(duì)于年輕患者NIL和DAS可能是更好的選擇。目前二十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)影響二代TKI選擇的因素（1）危險(xiǎn)度分級(jí)對(duì)于中高?；颊撸跏贾委煏r(shí)即選擇二代TKI也許會(huì)達(dá)到更高的緩解率、更快的緩解時(shí)間、更低的疾病進(jìn)展可能；但于低?；颊?，選擇IM作為一線治療可能更合適。目前二十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)影響二代TKI選擇的因素（2）疾病分期加速期與急變期大多對(duì)IM耐藥，選擇二代TKI獲益更多；尼洛替尼急變期效果不佳，急變期建議DAS。目前二十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)影響二代TKI選擇的因素（3）根據(jù)ABL激酶區(qū)突變類型目前二十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)影響二代TKI選擇的因素T315I：普納替尼、高三尖杉酯堿、HSCT及臨床試驗(yàn)；V299L：普納替尼、尼羅替尼及高三尖杉酯堿；T315A：普納替尼、尼羅替尼、博舒替尼、伊馬替尼及高三尖杉酯堿；F317L/V/I/C：普納替尼、尼羅替尼、博舒替尼及高三尖杉酯堿；Y253H,E255K/V,或F359V/C/I：普納替尼、達(dá)沙替尼、博舒替尼及高三尖杉酯堿；任何其他類型突變：普納替尼、達(dá)沙替尼、尼羅替尼、博舒替尼、大劑量伊馬替尼及高三尖杉酯堿；目前二十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)影響二代TKI選擇的因素（4）根據(jù)既往病史和藥物因素應(yīng)根據(jù)年齡（幻燈片23～24）、耐受性、既往病史、毒副作用；NIL主要副作用：肝功胰腺異常、血糖血脂升高、外周動(dòng)脈阻塞；DAS主要副作用：胸腔心包積液、出血風(fēng)險(xiǎn)、高血壓、肺A高壓、肺部疾患。目前二十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)Jabbour等建議的IM耐藥后選擇二代TKI的流程圖目前二十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI在Ph+ALL中的應(yīng)用（1）Ph+ALL的TKI使用中，化療方案強(qiáng)弱如何選擇？IM聯(lián)合各種化療方案，CR率>90%，降低了并發(fā)癥和死亡率，功效顯著高于以往單用化療；Chalandon等報(bào)道IM+VD和IM+HyperCVAD在成人Ph+ALL的結(jié)果，前者CR率100%，后者為96%；因此，有人認(rèn)為在保守治療中應(yīng)考慮IM聯(lián)合毒性小的化療方案，使患者更快、更安全的獲得CHR，有更多機(jī)會(huì)接受allo-HSCT或后續(xù)鞏固治療。目前二十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI在Ph+ALL中的應(yīng)用（2）Ph+ALL的誘導(dǎo)治療中如何選擇？Ph+ALL的發(fā)生同時(shí)依賴于Src激酶和BCR-ABL激酶的雙活化，而CML主要依賴于BCR-ABL激酶；DAS同時(shí)抑制BCR-ABL和Src，并能透過血腦屏障，理論上DAS在Ph+ALL比IM更能獲益；DAS的出血和胸腔積液重，作為一線是否更合適，尚需更多試驗(yàn)。目前三十頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI在Ph+ALL中的應(yīng)用（3）傳統(tǒng)的allo-HSCT是否受到挑戰(zhàn)？TKI應(yīng)用前，所有Ph+ALLCR后盡可能實(shí)施allo-HSCT，也證實(shí)了它的益處；目前認(rèn)為CR1期全匹配的親緣或無關(guān)供者的allo-HSCT是治療Ph+ALL的金標(biāo)準(zhǔn)，是治愈成人Ph+ALL主要方法；但也有人認(rèn)為對(duì)成人CR1期，HLA配型相合供者以外的allo-HSCT應(yīng)持慎重的態(tài)度（但CR1之外，移植成功的機(jī)會(huì)也更少）；但對(duì)兒童Ph+ALL應(yīng)采用TKI聯(lián)合化療，allo-HSCT的患兒DFS并不占優(yōu)勢(shì)。目前三十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI時(shí)代CML的根治問題（1）TKI停藥，醫(yī)患共同的夢(mèng)想與傳統(tǒng)化療相比，TKI使CML患者更快出現(xiàn)CHR和CCyR，極大程度提高了CML療效；但不良反應(yīng)、TKI耐藥、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使停藥成為夢(mèng)想；目前的研究結(jié)果顯示，長期服用TKI即使部分患者能夠達(dá)到2年以上CMR，停藥后仍有50%～60%患者出現(xiàn)分子學(xué)水平復(fù)發(fā)。目前三十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI時(shí)代CML的根治問題?（2）TKI停藥，不能獲得認(rèn)可Mahon等觀察了100例至少持續(xù)2年獲得CMR的CML患者停藥情況，69例追蹤至少12個(gè)月，其中40例在停藥后半年內(nèi)出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)；12個(gè)月持續(xù)CMR者僅為41%（LancetOncol，2010，11：1029-1035）；目前國內(nèi)外均不建議CML患者停用TKI，即使二代TKI獲得了穩(wěn)定而持久的CMR；目前TKI治療達(dá)不到“根治”，僅“臨床治愈”----超敏PCR測(cè)不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄。目前三十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI時(shí)代CML的根治問題（3）TKI不能根治的原因CML干細(xì)胞功能和免疫表型與正常造血干細(xì)胞極為相似；CML干細(xì)胞可以不完全依賴BCR-ABL而存活，致使TKI對(duì)該類細(xì)胞無效，成為CML復(fù)發(fā)的根源。目前三十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)CML干細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路的靶向治療JAK-STAT信號(hào)通路；PBK-AKT-mTOR信號(hào)通路；Hedgehog（Hh）信號(hào)通路。目前三十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)CML干細(xì)胞的其他靶向治療研究IFN聯(lián)合IM清除CML干細(xì)胞；抑制自噬作用；CML干細(xì)胞巢的靶向治療；三氧化二砷的作用。目前三十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)結(jié)語TKI是CML治療史上革命性變化；治療選擇上不要刻板，統(tǒng)籌兼顧，不一定從一而終；隨著對(duì)CML干細(xì)胞研究的進(jìn)展，將來不需allo-HSCT根治是完全可能的。目前三十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)謝謝目前三十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)TKI劑量與療效關(guān)系※伊馬替尼400mg/日與800mg/日相比，高劑量患者12個(gè)月時(shí)可獲得更高的MMR，但是，EFS和OS無明顯差別；對(duì)sokal積分為高危的患者，400mg/日與800mg/日相比無明顯差別?！崃_替尼300mg2次/日與400mg2次/日相比，MMR、CCyR無明顯差別。目前三十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)SOKAL積分與治療反應(yīng)無論何種SOKAL分層，3個(gè)月時(shí)BCR-ABLIS≤10%發(fā)生率尼洛替尼組明顯更高。目前四十頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)StableMR4.5by3monthBCR-ABL1value3個(gè)月BCR-ABL水平顯著影響穩(wěn)定深度分子學(xué)反應(yīng)MR4.5的獲得100806040200012345678YearsaftercommencingimatinibCumulativeIncidence%n=423MMR，78%>0.1-1.0%，53%>1-10%，26%>10%，9%TKI早期反應(yīng)與藥物更換的問題目前四十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)早期分子學(xué)反應(yīng)與最佳患者結(jié)局相關(guān)※早期分子學(xué)反應(yīng)（3個(gè)月時(shí)，BCR-ABLIS≤10%）與以下方面相關(guān)：未來獲得MMR未來獲得更深層分子學(xué)反應(yīng)（≤MR4.5），這是可能入選無治療緩解試驗(yàn)的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)EFS，PFS和OS率獲得改善※與伊馬替尼一線治療相比，更多接受二代TKI一線治療的患者在3個(gè)月時(shí)達(dá)到BCR-ABLIS≤10%；※早期缺乏分子學(xué)反應(yīng)可能會(huì)幫助識(shí)別治療過程中早期無反應(yīng)的患者，以便進(jìn)行早期臨床干預(yù)。目前四十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十七點(diǎn)

缺乏前瞻性臨床研究來證實(shí)