FDA藥品批準程序簡介

FDA

DrugApprovalProcess

FDA藥品批準程序fromChemistryManufacturingControlsPerspective化學生產(chǎn)控制(CMC)展望上海寶鉅NewDrugDevelopmentProcess

新藥的研發(fā)過程1. Research&Development(研究和開發(fā)）2. Pre-clinicalStudies（藥理毒理研究）3. InvestigationalNewDrug(IND) PhaseI,II,IIIClinicalTrials（臨床試驗）4. NewDrugApplication(NDA)（新藥申請）5. Post-marketing（新藥批準后的市場調(diào)查跟蹤）Post-approvalchanges（批準后的生產(chǎn)工藝變更）NewDrugDevelopmentProcess

新藥研發(fā)程序NewDrugDevelopmentProcess

新藥研發(fā)程序新化學體有機合成天然產(chǎn)品臨床前研究理化特性生物活性預制劑研究型新藥申請臨床試驗I,II,III階段新藥申請FDA審核批準前檢查FDA操作市場調(diào)查跟蹤IV階段臨床研究副作用報告產(chǎn)品缺陷報告產(chǎn)品線擴展批準后CMC變更研究：長期動物毒性研究產(chǎn)品劑型研發(fā)生產(chǎn)和控制包裝和標簽設計申請人(藥品研發(fā)者)新藥申請NDA醫(yī)學化學藥學生物制藥學數(shù)據(jù)統(tǒng)計微生物學CDER審核不立檔處理,發(fā)拒絕信立檔處理該申請嗎否是GenericDrugDevelopmentProcess

非專利藥開發(fā)過程1. APIProcessDevelopment（原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)）2. DosageFormDevelopment（制劑的研發(fā)）3. BioequivalentStudy（生物等效性試驗）4. ANDAReview（非專利藥的審批） -DS&DPmanufacturingsitesCGMPinspectionDS和DP生產(chǎn)現(xiàn)場CGMP檢查5. Post-approvalChanges（批準后的生產(chǎn)工藝變更）DrugApplication藥品申請NDA(IND)新藥Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化學性，生產(chǎn)和控制（CMC）AnimalStudies動物試驗Bioavailability生物有效性ClinicalStudies臨床試驗ANDA非專利藥Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化學性，生產(chǎn)和控制（CMC）Bioequivalence生物等效性Bioavailability(BA)生物有效性21CFR320.1(a)Definedas“therateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyisabsorbedfromadrugproductandbecomesavailableatthesiteofaction.“指“從醫(yī)藥產(chǎn)品中吸收到的，且能在作用位置產(chǎn)生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范圍”Bioequivalence(BE)生物等效性21CFR320.1(e)Definedas“theabsenceofasignificantdifferenceintherateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyinpharmaceuticalequivalentsorpharmaceuticalalternativesbecomesavailableatthesiteofdrugactionwhenadministeredatthesamemolardoseundersimilarconditionsinanappropriatelydesignedstudy.”指“活性成分。。。。。。在經(jīng)適當設計的研究中，在相似條件下，當給藥的摩爾劑量相同時，在藥品的對應作用位置,其被利用的比率和范圍沒有明顯差異”GenericDrug非專利藥Definition

非專利藥的定義 Agenericdrugisidentical,orbioequivalenttoabrandnamedrugindosageform,safety,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse非專利藥在藥劑形式、安全性、強度、給藥途徑、質(zhì)量、性能特征和使用用途上與專利藥相同或者生物等效性相同。GenericDrugRequirement

非專利藥要求TogainFDAapproval,agenericdrugmust:要取得FDA的批準，非專利藥必須：Containthesameactiveingredientsastheinnovatordrug(inactiveingredientsmayvary)包括和新藥一樣的活性成分（非活性成分可以有所不同）Beidenticalinstrength,dosageform,androuteofadministration強度、劑型、和給藥途徑一樣Havethesameuseindications使用方法一樣Bebioequivalent具有生物等效性Meetthesamebatchrequirementsforidentity,strength,purity,andquality符合同批藥品在標識、強度、純度和質(zhì)量上的要求BemanufacturedunderthesamestrictstandardsofFDA'sgoodmanufacturingpracticeregulationsrequiredforinnovatorproducts

生產(chǎn)標準與FDA的GMP對于新藥的嚴格標準相同TypeofANDA非專利藥申請的分類No.TypeofApplication申請類型Requirement要求1ParagraphICertificationI類證書無專利存在2ParagraphIICertificationII類證書專利已過期3ParagraphIIICertificationIII類證書專利沒過期4ParagraphIVCertificationIV類證書向?qū)＠魬?zhàn)2002年全球藥品銷售分析

國家或地區(qū) 銷售（US$) 銷售%年增長 北美 203.6

5112% 歐洲 (EU) 90.6 228 歐洲 其他 11.339 日本 46.9 121 亞洲,非洲，澳洲 31.6 811 (日本除外）

拉丁美洲 16.5 4-10 總數(shù) 400Billion 100%+8%

Source:IMS原料藥的年銷售額估計約在US$30-35Billion(300-350億美元)2003-2004年全球藥品銷售分析

國家或地區(qū)

銷售（US$)

全球市場年增長 U.S.(美國) 228.7

46.1%10% Japan(日本) 55.4 11.13 Germany(德國) 27.8 5.66 France(法國) 26.4 5.3 7 U.K.(英國)18.4 3.7 11 Italy(意大利)17.93.66 Spain(西班牙)12.8 2.6 11 Canada(加拿大)10.52.11 China(中國)6.61.319

Mexico(墨西哥) 6.3 1.311

Top10(總數(shù)) 410Billion 82.6%9%

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004原料藥的年銷售額估計約在US$40Billion(400億美元)WorldwidePharmaceuticalMarket

bySectors($Billions)

世界藥品市場分類（單位：十億美元）

2000 2001 2002 2003 2008 增長*

Ethical 317.1 363.4 401.0 437.6 677.8 9.1處方藥Generic 24.0 27.0 30.5 37.0 64.0 11.6非專利藥OTC 70.5 73.8 78.5 82.0 101.0 4.3

Biophar- 22.1 26.3 31.0 36.5 58.6 9.0Maceutical生物藥 Total 433.7 490.5 541.0 593.1 901.4 8.7

Source:IMS*Estimatedfrom2003to2008Top10Therapies

10大類藥物Therapeutic Saleto Shareof AnnualClasses June2004 GlobalSale Change藥物截至2004年全球銷售年度分類6月的銷售額份額變化Cholesterol&triglyceride膽固醇和甘油三酸酯藥物28.1

5.6% 13%Antiulcerants抗?jié)兯?24.9 5.0 5Antidepressant抗抑郁藥 20.2 4.1 7 Antipsychotics安定藥 13.2 2.6 9Antirheumaticnonsteroidals非類固醇類抗風濕藥 13.1 2.6 3Erythropoietins紅細胞生成素11.0 2.2 15Antiepileptics抗癲癇藥 10.4 2.1 21 Oralantidiabetics口服糖尿病藥9.6 1.9 12 Cephalosporins頭孢菌素 8.5 1.7 2

Top10Therapy150.3Billion 30.2%10%10大藥物1503億美元

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004來源：IMS，以2004年六月截至第12個月計Top10Products(2003-2004)

10大藥品（2003－2004）BrandName Marketer Sales Annual(GenericName) ($Billion) Change品名（非專利藥名）生產(chǎn)商銷售額（十億美元）年度變化Liptor(Atorvastatin) 輝瑞 11.0 13%Zocor(Simvastatin) 默克 6.0 -9Zyprexa(Olanzepine) 禮來 4.9 5Norvasc(Amlodipine) 輝瑞 4.7 6 Plavix(Clopidogrel) 賽諾非－安萬特 4.3 37 BMSNexium(Esomeprazole) AstraZeneca 4.3 37Advair(Salmeterol 葛蘭素史克 4.2 30fluticasone) Procrit(Erythropoietin) 強生 4.1 0Prevacid(Lansoprazole) Takeda/Abbott 3.9 3 Zoloft(Sertraline) 輝瑞 3.6 12

Top10Products10大產(chǎn)品 $51.013%

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004來源：IMS,截至2004年6月的12個月的數(shù)據(jù)DrugsoffU.S.Patentby2007

截至2007年美國專利到期的藥品DrugName Marketer Sales OffPatent藥品名稱生產(chǎn)商銷售額專利到期日Diflucan(Fluoconazole) Pfizer 輝瑞 1.2Billion12億 2004Neurontin(Gabapentin) Pfizer 輝瑞 2.7 Prevacid(Lansoprazole) Takeda 3.9 2005Zoloft(SertralineHCl) Pfizer 輝瑞 3.1Zocor(Simvastatin) Merck 默克 6.0 Norvasc(Amlodipine) Pfizer 輝瑞 4.3 2006Paxil(Paroxetine) GSK葛蘭素史克3.3Pravachol(Pravastatin) BMS 2.8Resperdal(Risperidone) Janssen楊森 2.0 2007Fosamax(Alendronate) Merck 默克 1.9Zyrec(Certirizine) Pfizer 輝瑞 1.3 Che麗mis正try尊,M散anu用fac原tur堂ing誰an綁dC懲ont箱rol知s(動CMC立)

化監(jiān)學性、詢生產(chǎn)和像控制（赤CMC柴）CMC欄的內(nèi)精容包括航兩大部鳴分：I.昂Dru蒼gS孕ubs激tan答ce夜原料藥噴部分a. A租sPa視rto卻fCM買CSe色ctio豈nin播an踐Appl鉤icat右ionor腸Ref堡ere悲nce大to兵a崇Dru若gM擇ast填er奏Fil若e(滴DMF土)申請或聞參考D剖MF時劃作為C應MC的嗓一部分b.辭CGM燈PC債omp篩lia婦nce某of格a休Man算ufa辨ctu示rin坑gF踢aci庸lit煉y生產(chǎn)車躁間符合艱CGM鋤P規(guī)范II.棚Drug前Pro目duct禽制劑部個分a.轎Par痕to擱fC仆MC搭Sec巨tio球n躍作為C宵MC的繭一部分b.聞CGM旗PC黑omp百lia爛nce峰of躺a以Man存ufa蜜ctu厘rin郵gF耽aci藍lit尿y生產(chǎn)車間勝符合CG清MP規(guī)范Drug鬧Mas割ter扁File柴(DM五F)蔬藥物主文革件（DM氏F）TYPE奧SOF吵DRU頭GMA皆STER戀FIL座ES藥物主文殖件的分類Type暮I詞Man枕ufac趁turi死ngS符ite,斥Fac西ilit戲ies,凳Ope醫(yī)rati擔ngP仔roce紹dure喬s,a丙ndP餓erso域nnelI類澤生產(chǎn)踐現(xiàn)場、率設備、謙操作程隆序和人潤員Typ高eI瘡IDrug有Sub訴stan選ce,瓦Drug留Sub控stan莖ceI飾nter煮medi揚ate,陸and泳Mat蜜eria形lUs淋edi業(yè)nTh溝eir釀Prep醒arat岡ion,陳or齊Drug狀Pro魂ductII類壩藥品原料充、藥品原祥料中間體泡和配制過斃程中使用贈的材料，啟或者藥品Typ妖eI止II討Pa私cka甚gin另gM牛ate坦ria創(chuàng)lIII莊類炕包膀裝材料Typ內(nèi)eI稀V妄Ex軋cip波ien靠t,獅Col熔ora贈nt,岸Fl財avo甜r,動Ess個enc甜e,男or若Mat庸eri染al霸Us蘿ed歷in斑The浩ir葉Pre父par遷ati瞧onIV類國賦橫形劑、師著色劑競、香料日、香精資、或配儀制過程神中使用輩的材料Typ糕eV狡FD省AA框cce晶pte根dR考efe番ren毀ce狼Inf趙orm芹ati潑onV類鄉(xiāng)豐F襯DA認韻可的參棋考信息Drug嫂Mas椒ter拘File緞(DM心F)

藥富物主文件白（DMF葬）在FD憑A注冊DMF沫的有利之處保護原捧料藥生尚產(chǎn)的工途藝技術歉和商業(yè)晉機密有利于原料藥錘生產(chǎn)商吩尋找多補方面的者客戶表示原料德藥生產(chǎn)商漫已具有CGM門P準備邁出了匆開發(fā)美喇國原料頭藥市場范的第一債步CGM蔑PI插nsp代ect械ion煉Pr夸oce看ss弄CGM辛P檢查忽程序CGMP緩Ins嬌pect閉ion撓Proc薦ess注CGMP危檢查程序NDA/劫ANDA漸申請CMC勺審核其他審燦核規(guī)則符合與辦公室地區(qū)辦公徑室CGMP糟Reg假ulat它ion戰(zhàn)&Gu困idel因ine硬有關C腿GMP靠的文件A. C患ode榆ofF農(nóng)eder古alR量egul疼atio娘ns2交1.21縮慧0an際d21廊.211有關制交劑生產(chǎn)美的CG妥MPB.清ICH求Q7需AG嶺ood保Ma姐nuf趕act昨uri毯ng昌Pra貿(mào)cti還ce賀Gui肯dan全ce象for撐Ac薪tiv差eP螺har渠mac嘗eut頃ica曲lI三ngr肅edi中ent翁s(Au鹿gus月t2識001民)有關原料藥生產(chǎn)的被CG喉MPSys燃tem告Ba拆sedCur灑ren趁tG蒸ood毛Ma泡nuf熔act郵uri拴ng誓Pra豬cti退ce璃(CG棕MP)基于C防GMP糊的系統(tǒng)Qua斤lit山y(tǒng)S遣yst婦em鑰（質(zhì)量自管理系團統(tǒng)）Mat胃eri舍al葬Sys圈tem集（原米材料系讀統(tǒng)）Fac卷ili當tie乓sa坑nd銅Equ土ipm匙ent然Sy交ste但m（生產(chǎn)設施碎和設備系贊統(tǒng)）Pro膠duc外tio狀nS恢yst檢em胃（生產(chǎn)系統(tǒng))Pac通kag狐ing錦an裝dL經(jīng)abe罷lin脂gS基yst永em牙（包裝眠和標記狠系統(tǒng)）Labo籠rato妨ryC抹ontr腦olS王yste凝m（實的驗室控制沫系統(tǒng)）DMF刃Pr蔽epa喂rat界ion樸DM巧F文件坐的準備I. C晚onve蒸ntio仰nal教Form仙at傳膚統(tǒng)形式-A威cce哨pte厚db助yF鉤DA伯被屋FDA居所認可II.糾Th朋eC獸TD-企For鐮mat開(M艦odu杏le擦3)CTD形色式（模板噴3）-A嚴cce賭pte距d,N賤ot卡Req俗uir抽ed谷by總FDAFDA認糕可，但沒悠有要求-Ac檢cept輔edb虹yEU歐盟認鉆可Drug訓Sub盜stan級ce(老API)岔原料藥遞（API井）Sta活rti迅ng手Mat屠eri冬al原拉材料-De卻fine適sta蓮rtin違gma沉teri蒼als衛(wèi)and際thei婚rsp粉ecif脫icat統(tǒng)ions確定原永材料及揭其規(guī)格Proc拌ess福Cont智rol蓋and最Crit艷ical熟Par三amet涉ers工藝控貨制和關危鍵參數(shù)-Id邊enti窗fyin先gcr萬itic巾alp傻roce野ssp芬aram徑eter左s識別窮關鍵工藝辮參數(shù)-In參-pro幣cess筒tes蒙ting刮and充acc聯(lián)epta溜nce兼crit墾eria僵在線測試脊和驗收標喪準Char門acte雨riza恩tion扒of競DS吹DS各描述-St胃ruct杏ure衡eluc奪idat客ion,血phy僵sico囑chem筋ical頂pro岔pert培ies結構說明鞠，物理化西學特性Impu戰(zhàn)rity閣Pro蟻file汽雜質(zhì)分布抄圖-Id攪enti忠fica演tion愧,qu綢alif戰(zhàn)icat毀ion,糠lim螺its閉識別、確容認、限度Drug虜Sub繞stan削ce(校API)首原料藥稿（API察）Spe柄cif堆ica貫tio完ns擊規(guī)范-Ac無cept癥ance姓cri唯teri業(yè)a,j鋒usti莊fica仁tion準s驗收標準決，符合要音求Met扶hod渴Va訪lid秧ati緩on督方法驗拆證-V環(huán)ali蜘dat遇ion鉤sa秩nd/懂or張ver剃ifi架cat濱ion煩s驗證和首/或確嘉認Refe燦renc牛eSt瞇anda霸rd參罩考標準-C取har狠act盡eri岸zat轎ion繁特朱征說明Stab億ilit河ySt傷udy咐穩(wěn)定性研父究-S及tab陵ili學ty-北ind熱ica嚇tin訴gm矮eth岔ods吃,r布ete蠢st廈dat扒e穩(wěn)定性宗指示方樣法，重剪新測試賣日期Summ乖ary總結Pres旱ente伶da服brie娘fde校scri爭ptio紡nof趕the森dru悅gre浙view毅pro巖cess習fro需mCM茶Cpe變rspe凡ctiv稅e.從CMC橋角度簡單河說明了藥徒品審核程便序Disc窩ussi底ono屆ndr腎ugs昌ubst演ance谷(AP絡I)s脾ecti奏ono開fdr禍uga姑ppli坡cati邊on(兄DMF)染.討論了絨藥品申瓶請(D算MF）元中的原晉料藥部宅分Prov曬idin窯gad叛equa份teC擊MCi喉nfor青mati嶺oni膝nth抵eap迎plic煮atio售nis猶ver值yim枯port制ant.在申請中晉提供足夠地的CMC略信息是很孝重要的聲。隨時歡迎禽客戶的任夠何新的和記更深入的冷探討謝您謝！9、靜夜員四無鄰捆，荒居賺舊業(yè)貧仙。。4月-2洞34月-制23Wed叫nes幸day施,A拋pri避l2旨6,帳202偵310、雨中黃蠻葉樹，燈賤下白頭人形。。00:1序6:2700:捏16:喇2700:腥164/26襲/202蓄312侄:16:甚27A宇M11、以我惜獨沈久賓，愧君菌相見頻怎。。4月-毛2300:獸16:蝦2700:1珍6Apr刮-2326-A皺pr-2挨312、故人歸江海別慘，幾度疾隔山川深。。00:址16:獄2700:1惰6:2700:駛16Wedn校esda蹲y,A羨pril輕26,楊202常313、乍見鉗翻疑夢題，相悲饒各問年扯。。4月-2螞34月-2唱300:1懷6:2800:鴿16:跨28Apr牛il迷26,灰20箱2314、他鄉(xiāng)采生白發(fā)砍，舊國浙見青山灶。。26稀四月擠202惱312:1墻6:28凝上午00:蜘16:尖284月-2層315、比不既了得就寬不比，侮得不到撐的就不橫要。。。四月2嗓312:四16冰上午4月-護2300:繁16Apri矛l26劍,20絮2316、行動出旁成果，工凍作出財富表。。202部3/4繳/26序0:濤16:顫2800:1豈6:2826木Apr版il顯202克317、做前，作能夠環(huán)視執(zhí)四周；做踏時，你只漏能或者最秀好沿著以用腳為起點忠的射線向尼前。。12:致16:依28棚上午12:反16每上午00:1奸6:284月-楊239、沒有雙失敗，泄只有暫設時停止鬼成功！魔。4月-2膨34月-蠻23Wedn運esda怪y,A隙pril襲26,瘋202幅310、很多孔事情努驕力了未購必有結奴果，但崖是不努起力卻什倡么改變梨也沒有兆。。00:1數(shù)6:2800:1東6:2800:1晉64/2紛6/2唇023衛(wèi)12駛:16瓜:28蛋AM11、成功就連是日復一驗日那一點尋點小小努減力的積累章。。4月-2答300:1扶6:2800:1著6Apr-僚2326-競Apr疤-2312、世間獅成事，尸不求其俗絕對圓盛滿，留恒一份不奪足，可敗得無限敘完美。已。00:1末6:2800:旅16:腔2800:毅16Wed淋nes倉day興,A脅pri蹲l2刪6,鉆202臣313、不知粘香積寺盤，數(shù)里沫入云峰碼。。4月-呼234月-現(xiàn)2300:俊16:朱2800:協(xié)16:杏28Apr毫il毯26,鳥20照2314、意志堅