主要組織相容性復合體

主要組織相容性復合體第一頁，共二十八頁?？乖?/p>

免疫系統(tǒng)抗原肽－MHCⅡ/Ⅰ分子復合物免疫應(yīng)答CD4+/CD8+T細胞（細胞免疫、體液免疫）

抗原性異物排除◆MHC分子為T細胞分化發(fā)育所必需

◆MHC分子為免疫應(yīng)答的啟動和調(diào)節(jié)所必需第二頁，共二十八頁。

第一節(jié)概述組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)：通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)：能引起較強移植排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的緊密連鎖的基因群。人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人類主要組織相容性抗原。

第三頁，共二十八頁。

第二節(jié)MHC的基因構(gòu)成一.小鼠H-2復合體定位：第17號染色體構(gòu)成：K、I、S、D/L等位基因

第四頁，共二十八頁。根據(jù)編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈Ⅱ類基因：I位點I-A亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈I-E亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等Ir基因（免疫應(yīng)答基因，immuneresponsegene）：位于Ⅰ區(qū)Ia抗原（I區(qū)相關(guān)抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因編碼產(chǎn)物第五頁，共二十八頁。二.人類HLA復合體

定位：第6號染色體短臂（6p21,3）分成三類基因區(qū)：Ⅰ類基因：經(jīng)典：B、C、A位點非典型：E、F、G位點等

Ⅱ類基因：經(jīng)典：DP、DQ、DR位點非典型：DN、DM、DO位點等Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等

第六頁，共二十八頁。第七頁，共二十八頁。

第三節(jié)HLA分子結(jié)構(gòu)與功能

一.HLA-Ⅰ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能1.分布：有核細胞(含血小板和網(wǎng)織紅細胞)表面。存在形式：膜結(jié)合：不同的組織細胞表達Ⅰ類分子量不同，如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

第八頁，共二十八頁。2.結(jié)構(gòu)：二條多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：

◆鏈（重鏈）：340個氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)---1、2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)

◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15號染色體基因編碼。第九頁，共二十八頁。

3.生物學功能：（1）參與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導對病毒感染細胞和腫瘤細胞的殺傷和溶解）；

（2）作為CD8+T細胞的識別分子（CD8的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與NK細胞的活化或抑制；（5）誘導同種移植排斥反應(yīng)。第十頁，共二十八頁。

二.HLA-Ⅱ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能

1.分布：（1）APC---B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞；

（2）激活的T細胞，精子和血管內(nèi)皮細胞。

第十一頁，共二十八頁。

2.結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：

鏈：1和2功能區(qū)

鏈：1和2功能區(qū)1和1---抗原肽結(jié)合部位，決定Ⅱ類分子的多態(tài)性；

2---CD4分子結(jié)合部位。第十二頁，共二十八頁。

3.生物學功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；

（2）作為CD4+T細胞的識別分子（CD4的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)---Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)；

（5）誘導同種移植排斥反應(yīng)。第十三頁，共二十八頁。

第六節(jié)HLA在醫(yī)學上的意義

一.器官移植移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。

HLA配型：組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。例：腎移植---HLA－DR、B、A。第十四頁，共二十八頁。

二.免疫應(yīng)答1.抗原提呈（供T細胞識別抗原所必需）：抗原APCHLAⅠ類分子-抗原肽復合物表達于細胞膜表面CD8+T細胞識別；抗原APCHLAⅡ類分子-抗原肽復合物表達于細胞膜表面CD4+T細胞識別。2.MHC限制性（T細胞發(fā)揮效應(yīng)所必需）：特定T細胞識別特定類別的自身MHC分子而發(fā)揮免疫學效應(yīng)的現(xiàn)象。3.決定免疫應(yīng)答能力---HLAⅡ類分子第十五頁，共二十八頁。

三.HLA與疾病的關(guān)系

R.R(relativerisk，相對危險率)=R.R值越大相關(guān)性越強。舉例：（1）強直性脊柱炎與B27（2）胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）與DR3、DR4

某些基因的存在反映了個體易感或抵抗某些疾病的傾向，而這些基因不一定是直接引起疾病的遺傳因素。

病人（Ag+/Ag-）對照（Ag+/Ag-）第十六頁，共二十八頁。四.HLA與腫瘤的關(guān)系

惡性腫瘤細胞---HLA-Ⅰ類分子表達減少或缺乏，腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。實際應(yīng)用：INF-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。第十七頁，共二十八頁。

五.HLA檢測在法醫(yī)學上的應(yīng)用在基因和所編碼產(chǎn)物二個水平同時檢測HLA基因型，可進行親子關(guān)系及死亡者身份等方面的法醫(yī)學鑒定。六.HLA分型在人類學研究方面的應(yīng)用HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導致不同人種、民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達特點不同。如：中國人和日本人中A1極少;白種人極多；黑種人獨具AW43，卻無A11及B27。第十八頁，共二十八頁。第四節(jié)HLA多態(tài)性的遺傳基礎(chǔ)多態(tài)性：指隨機婚配的群體中存在兩種以上的等位編碼基因，在群體中可以編碼多種抗原分子。A基因---約27種；B基因---約50種；C基因---約10種；DR基因---約23種；DQ基因---約9種；DP基因---約6種。第十九頁，共二十八頁。

第五節(jié)HLA分型

分型方法：血清學、細胞學、分子生物學方法1.血清學分型法---補體介導的微量細胞毒試驗原理：抗體(HLA分型)+淋巴細胞(受者)+補體淋巴細胞受損判定結(jié)果（細胞死亡百分率）主要應(yīng)用：檢測HLA-A、B、C抗原

第二十頁，共二十八頁。

2.細胞學分型法---混合淋巴細胞培養(yǎng)法（MLC)分為：單向法和雙向法原理：單向法：淋巴細胞(供者，X線或絲裂霉素處理)+淋巴細胞(受者)培養(yǎng)

淋巴母細胞(判定結(jié)果)；雙向法：淋巴細胞(供者)+淋巴細胞(受者)

培養(yǎng)淋巴母細胞(判定結(jié)果)。

主要應(yīng)用：檢測DR抗原第二十一頁，共二十八頁。3.基因分型法---分子生物學技術(shù)原理：比較供、受者編碼HLA抗原基因的DNA序列，判定供、受者間的相似程度。主要方法：(1)RFLP(限制性片段長度多態(tài)性)法(2)PCR-RFLP法(3)PCR-SSO(順序特異性寡核苷酸)法(4)PCR-SSCP(單鏈構(gòu)象多態(tài)性）法第二十二頁，共二十八頁。

本章提要

在組織細胞表面存在引起移植排斥反應(yīng)的抗原。其中引起較強移植排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)；主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：位于脊椎動物某一對染色體的特定區(qū)域、緊密連鎖的基因群。

第二十三頁，共二十八頁。根據(jù)HLA的分子結(jié)構(gòu)和生物學功能，將HLA分為Ⅰ類和Ⅱ類分子。

HLA－I類分子：HLA－A、B、C編碼的分子產(chǎn)物，由一條α鏈和一條β2m以非共價鍵形式結(jié)合而成，鏈有胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成，呈現(xiàn)高度多態(tài)