發(fā)育生物學(xué)-胚胎發(fā)育的信號傳導(dǎo)途徑

發(fā)育中的信號傳導(dǎo)細(xì)胞通訊：一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞，并使之產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。CELLCOMMUNICATION細(xì)胞間通訊在胚胎發(fā)育中起關(guān)鍵作用。細(xì)胞本身的分化命運(yùn)也受到周圍細(xì)胞的影響。

信號傳導(dǎo)是細(xì)胞間通訊的主要形式。CELLCOMMUNICATION信號傳導(dǎo)：由信號細(xì)胞產(chǎn)生信號分子(signalingmolecular),誘導(dǎo)靶細(xì)胞(targetcell)發(fā)生某種效應(yīng)。靶細(xì)胞通常通過特異性受體識別細(xì)胞外信號分子，并把細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號，引起細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，這一過程稱為信號傳導(dǎo)(signaltransduction)信號傳導(dǎo)Embryogenesisiscontrolledbysurprisinglyfewsignaltransductionpathways:TGFβ/BMPSerine/ThreoninekinasereceptorsReceptorTyrosinekinasessuchasFGF,EGF,IGF,InsulinWntsSonicHedgehogNotchNuclearhormonereceptorsOnlyafewsignalingpathwayspatterntheembryo,buttherearehundredsofdifferentiatedcelltypesinthehumanbody.Thesamesignalscantriggerdifferenttypesofcelldifferentiationresponsesincellsofdifferentdevelopmentalhistory.Fig.9信號傳導(dǎo)

信號分子

信號分子：化學(xué)分子與受體結(jié)合傳遞信息化學(xué)本質(zhì)：蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇的衍生物等。信號傳導(dǎo)的基本過程信號傳導(dǎo)的基本過程受體與信號的接收受體：是一種能識別和選擇性的結(jié)合某種配體的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白。特異性（結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性）、飽和性、高度親合力信號傳導(dǎo)的基本過程受體的分類細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞表面受體類固醇激素受體信號傳導(dǎo)的基本過程第二信使與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外的化學(xué)信號不能進(jìn)入胞內(nèi)，它作用于細(xì)胞表面的受體，而導(dǎo)致產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應(yīng)，最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號作用終止。胞內(nèi)的5種最重要的第二信使：

cAMPcGMPCa2+

二?；视停―AG）肌醇三磷酸（IP3）信號傳導(dǎo)Commonintercellularsignalsinvertebrate

embryonicdevelopmentCommonintercellularsignalsinvertebrate

embryonicdevelopmentCommonintercellularsignalsinvertebrate

embryonicdevelopmentCommonintercellularsignalsinvertebrate

embryonicdevelopment

TGF?(TransformingGrowthFactor?

)：分泌性的信號分子.30多個(gè)成員，可分為TGF?、BMP(BoneMorphogeneticProteins)、Activin等亞類。

早期發(fā)育中起關(guān)鍵作用：

-TGF?1,2,3,5參與基質(zhì)形成和細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)；

-BMP因子在脊椎動(dòng)物及果蠅的胚胎背-腹軸圖式形成過程中具有重要作用；

-

Nodal(BMP因子亞類)脊椎動(dòng)物胚胎中胚層的圖式形成及左-右軸的建立過程中起關(guān)鍵作用。TGF-b信號傳導(dǎo)途徑TGF?SuperfamilyTGF?SuperfamilyTGF-b信號傳導(dǎo)途徑受體具有絲氨酸/蘇氨酸活性，I型受體富含甘氨酸與絲氨酸的區(qū)域(GS區(qū)域)

配體結(jié)合II型受體后，TbR-II會(huì)磷酸化I型的GS區(qū)域使其活化。TGF-b信號傳導(dǎo)途徑TGF-b信號傳導(dǎo)途徑TGF-b信號傳導(dǎo)途徑AmutantactivinreceptorblocksmesoderminductionAmutantactivinreceptorblocksmesoderminductionTheWntsignalingpathway

wnt基因家族編碼一類分泌性的信號分子.果蠅:wingless

早期胚胎發(fā)育中重要功能：

-脊椎動(dòng)物胚胎體軸的建立和分化；

-果蠅的分節(jié)等Wnt/?-catenin途徑經(jīng)典Wnt途徑(Canonical);?-catenin:

轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子，果蠅中：Armadillo

Wnt受體Frizzled(Fz)，7次跨膜蛋白，其N端膜外區(qū)域富含Cys的區(qū)域，是與Wnt配體結(jié)合的區(qū)域。Wnt/?-catenin信號的活化還需輔助受體LRP5/6(果蠅中的同源蛋白為Arrow)Wnt/?-catenin途徑

Wnt信號未激活時(shí)：?-catenin與GSK3、APC和Axin組成蛋白復(fù)合體，?-catenin被GSK磷酸化，通過泛素-蛋白酶體途徑被迅速降解。UbiquitindegradationWnt/?-catenin途徑Wnt與Fz/LRP6結(jié)合后，誘導(dǎo)Axin與LRP6膜內(nèi)部分結(jié)合，使原蛋白復(fù)合體解聚。同時(shí)Fz可通過Dishevelled(Dsh)抑制GSK3的活性，?-catenin不被降解，進(jìn)入核內(nèi)與T-細(xì)胞因子(TCF)家族的轉(zhuǎn)錄因子一起激活靶基因(如xnr3等)的轉(zhuǎn)錄。TheWntsignalingpathwayUbiquitindegradationWnt/?-catenin途徑Wnt/?-catenin途徑

Inadultcells,ifthegeneforAPCor?-cateninismutatedsuchthattheycannotbindtogether,?-cateninisconstitutivelyallowedintothenucleus,causingittoactivatecertaincelldivisiongenesandinitiatetumors。TheWntsignalingpathway

平面細(xì)胞極性途徑：細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)。通過G蛋白引起胞內(nèi)鈣離子的釋放。

Hedgehog(Hh)家族是一類分泌性的信號分子.胚胎發(fā)育中重要功能：

-脊椎動(dòng)物的sonichedgehog(Shh)參與神經(jīng)系統(tǒng)的背-腹軸圖式形成及肢的發(fā)育；Indianhedgehog(Ihh)參與骨骼的發(fā)育。

-果蠅的體節(jié)形成等TheHedgehogsignalingpathwaySonichedgehogGeneExpressionShownbyInSituHybridizationintheChickHedgehogsignalingpathwayHh受體Patched(Ptc,12次跨膜蛋白)，會(huì)抑制另一個(gè)7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)的活性。Cubitusinterruptus(Ci):轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子(其脊椎動(dòng)物中的同源蛋白是Gli)無Hh配體時(shí)，Smo沒有活性，Ci蛋白與Cos2、Fused(Fu)和SuppressorofFused[Su(Fu)]形成復(fù)合體結(jié)合于微管上。Ci進(jìn)而被PKA磷酸化并Slimb依賴性地被蛋白酶分解，其分解產(chǎn)物是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，入核抑制Hh靶基因的轉(zhuǎn)錄

。Hedgehogsignalingpathway當(dāng)Hh與Ptc結(jié)合時(shí)，對Smo的抑制作用解除，Smo活化會(huì)促進(jìn)Cos2/Fu/[Su(Fu)]復(fù)合體磷酸化而從微管上解離下來，同時(shí)可抑制PKA/Slimb活性，從而抑制Ci的裂解。完整的Ci入核結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活輔助因子CBP,激活相應(yīng)Hh靶基因的表達(dá)。TheHedgehogsigalingpathwayHedgehog信號傳導(dǎo)途徑

Notch是一個(gè)很大的單跨膜受體蛋白(~2500氨基酸)，其配體統(tǒng)稱為DSL配體。Notch信號只能作用于相鄰細(xì)胞之間。胚胎發(fā)育中重要功能：

-神經(jīng)細(xì)胞的分化；

-脊椎動(dòng)物體節(jié)的發(fā)育等TheNotchsignalingpathwayTheNotchsignalingpathway

Notch信號通過膜內(nèi)蛋白水解機(jī)制，配體與受體結(jié)合后，Notch通過兩次斷裂形成游離的Notch細(xì)胞內(nèi)區(qū)域(Notchintracellulardomain,NICD),NICD入核后與CSL家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活Notch靶基因的表達(dá)。Notch/Delta信號傳導(dǎo)途徑大多數(shù)生長因子(如EGF、FGF、NGF、IGF、VEGF、Ephrin等)的細(xì)胞表面受體屬于酪氨酸激酶受體(receptortyrosinekinase,RTK)家族，單跨膜蛋白，胞內(nèi)部分帶有酪氨酸domain,具有酪氨酸激酶活性。胚胎早期發(fā)育中重要功能：

-神經(jīng)系統(tǒng)圖式形成，肢的發(fā)育；

-脊椎動(dòng)物體節(jié)的形成等TheRTKsignalingpathwayRTK主要激活MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)信號傳導(dǎo)途徑:一系列激酶介導(dǎo)的級聯(lián)磷酸化反應(yīng)。Itismainlycomposedof3subtypesofkinases:ERK,JNKandp38.MAPKsignaltransductionisastrictlyregulatedcascade:SpecificMAPKisactivatedbyspecificMAPKKwhichisactivatedbyspecificMAPKKKfollowingcertaincellularstimuliorstress.Thepathwayactivationwillleadtodifferentbiologicalconsequences.Deregulationofthispathwayhasbeenfoundinmanytypesofcancers.MAPKSignalingCascadesFGFExpressionandSignaling酪氨酸激酶受體家族，胞內(nèi)部分帶有酪氨酸domain,具有酪氨酸激酶活性，胞外有富含半胱氨酸的區(qū)域。TheRTKsignalingpathway接頭蛋白含SH2結(jié)構(gòu)域，可識別并結(jié)合磷酸化的酪氨酸殘基RTKsignalingpathway

配體結(jié)合后，受體自身磷酸化，接頭蛋白、GNRP使RAS結(jié)合GTP活化，GAP則抑制RAS活性。系列磷酸化，ERK入核并磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性。RTKsignalingpathway有些RTK(如FGF受體）可激活蛋白激酶C途徑一些生長因子(如干擾素等)及部分RTK可激活STAT途徑。在血細(xì)胞和骨骼的生長與分化過程中發(fā)揮重要作用。TheJAK-STATsignalingpathway

配體結(jié)合后，受體二聚體化，使得與膜受體結(jié)合的兩個(gè)JAK分子相互接近而發(fā)生磷酸化，進(jìn)一步磷酸化STAT,入核并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。Stat信號傳導(dǎo)途徑TheRAsignalingpathway視黃酸(retinoicacid,RA)是一類小分子脂溶性信號分子，可自由通過細(xì)胞膜和核膜.其受體主要在細(xì)胞核中。胚胎發(fā)育中重要功能：

-脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)前-后軸的圖式形成及肢的再生。

RetinoicacidreceptorisaDNA-bindingproteinthatworksasaligand-activatedtranscriptionfactor.Manyhydrophobichormonereceptorsworkinthisway.Nuclearreceptorsworkverydifferentlyfromcellsurfacereceptors.

(RA)RAFig.22

(RA)RAFig.22無配體時(shí)，RA會(huì)結(jié)合一類轉(zhuǎn)錄抑制因子，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄

。當(dāng)RA受體與配體結(jié)合時(shí)，其構(gòu)象發(fā)生改變，會(huì)轉(zhuǎn)而結(jié)合一類轉(zhuǎn)錄激活蛋白，激活靶基因的表達(dá)。RAREHoxcomplexeshavearetinoicacidreceptorresponseelement(RARE)intheDNAbeforeparalogue1.ThisDNAenhancerelementcontrolsexpressionofmanygenesinthecomplex.Inretinoicacidteratogenesis,Hoxgeneexpressionbordersmoveintomoreanteriorregions.Fig.23Signaltransductionacrosstheplasmamembranecancauseacascadeofeventsthatamplifythesignalanddistributeittoinfluenceseveralcellprocessesinparallel.信號活性的調(diào)控信號活性的調(diào)控

對配體活性的調(diào)節(jié)：有些配體合成后要經(jīng)過加工或修飾才有功能。如Hh蛋白在成熟過程中被棕櫚酰化等。有些配體還存在分泌型或膜結(jié)合型的結(jié)合因子，如Hip是一種跨膜的Hh結(jié)合蛋白，可與Patched競爭Hh并抑制其活性，調(diào)節(jié)相應(yīng)信號途徑在胚胎中的區(qū)域性活化具有重要作用。信號活性的調(diào)控

對受體活性的調(diào)節(jié)：Wnt輔助受體LRP5/6的正確折疊需要分子伴侶Mesd分子的作用。Nodal途徑的活化需要輔助受體Cripto的功能。信號活性的調(diào)控

對信號途徑中轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子活性的調(diào)節(jié)：常見的信號活性調(diào)控機(jī)制，對轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子的濃度或穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasomepathway)參與了多種效應(yīng)因子如：Wnt途徑中的β-catenin,Hh途徑中的Ci，TGFβ途徑中的Smad，Notch途徑中的NICD等。或者抑制其向核內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，如MAPK可磷酸化Smad，抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)。信號活性的調(diào)控

信號活性的負(fù)反饋調(diào)節(jié)：一個(gè)信號途徑的活化會(huì)激活相應(yīng)信號途徑的負(fù)調(diào)控因子的表達(dá)，構(gòu)成一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，從而抑制相應(yīng)信號途徑的過度活化。如Wnt信號的激活可降低其受體Fz