藥理學(xué)10抗心力衰竭藥

本章學(xué)習(xí)要求掌握強(qiáng)心苷類藥的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治。掌握血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥治療慢性心功能不全的作用機(jī)制及特點(diǎn)。熟悉血管擴(kuò)張藥在心功能不全中的應(yīng)用及應(yīng)用注意事項(xiàng)。第一頁(yè)，共28頁(yè)。第一節(jié)概述慢性心功能不全

chronic(congestive)heartfailure，CHF

——心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血第二頁(yè)，共28頁(yè)。慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量(CO)

倦怠、乏力

肺充血

呼吸困難

肝淤血上腹飽脹、黃疸

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血第三頁(yè)，共28頁(yè)。心衰

心輸出量

交感神經(jīng)興奮心率加快

腎素分泌↑RAAS激活

血管收縮、NA↑、醛固酮↑第四頁(yè)，共28頁(yè)。影響心輸出量的因素1、心臟的收縮性2、后負(fù)荷3、前負(fù)荷第五頁(yè)，共28頁(yè)。CHF的治療策略加強(qiáng)心肌收縮性：洋地黃類強(qiáng)心苷(20-50年代)和非強(qiáng)心苷類(70-80年代)降低心臟負(fù)荷：血管擴(kuò)張藥，尤其是RAAS抑制藥(80年代以來)，-R阻斷藥控制水鈉潴留：利尿藥(50-70年代)第六頁(yè)，共28頁(yè)。第二節(jié)常用藥正性肌力藥：強(qiáng)心苷：地高辛,西地蘭,毒K(毒毛花苷K)；β受體阻斷藥：美托、卡維洛爾；其它：非強(qiáng)心苷類正性肌力藥(米力農(nóng)）非正性肌力藥：RAAS抑制藥：ACEI(卡托、依那普利等)、AT1受體拮抗藥(氯沙坦)、醛固酮拮抗藥(螺內(nèi)酯)；利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯；擴(kuò)血管藥:

硝酸酯類,肼屈嗪,哌唑嗪(易耐藥)；第七頁(yè)，共28頁(yè)。一、強(qiáng)心苷(cardiacglycosides)

定義：是一類選擇性作用于心肌，增強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合物，又稱洋地黃類藥物（Digitalis）。來源與化學(xué)第八頁(yè)，共28頁(yè)。糖部分苷元部分(C3-構(gòu)型羥基C14-構(gòu)型羥基C17-構(gòu)型內(nèi)酯環(huán))地高辛化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)酯環(huán)→甾核→(葡萄糖、稀有糖，3糖作用最強(qiáng))第九頁(yè)，共28頁(yè)。常用強(qiáng)心苷的分類及給藥方法分類名稱給藥方法慢效洋地黃毒苷（digoxin）口服中效地高辛(digoxin)口服快效去乙酰毛花苷(西地蘭,cedilanid)靜注或肌注毒毛花苷K(毒K,strophanthinK)靜注第十頁(yè)，共28頁(yè)。第十一頁(yè)，共28頁(yè)。藥理作用和臨床應(yīng)用正性肌力作用

(機(jī)制)

最大張力↑收縮速率↑心肌選擇性每博做功↑心輸出量↑負(fù)性頻率作用→興奮迷走神經(jīng)→心率↓｝｛充血性心力衰竭第十二頁(yè)，共28頁(yè)。強(qiáng)心苷↑↑↓(Na+-K+交換模式)強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制心肌收縮增強(qiáng)第十三頁(yè)，共28頁(yè)。強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響及抗心律失常臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)治療量:反射性興奮迷走神經(jīng)活性，促進(jìn)K+

外流、抑制Ca2+內(nèi)流中毒量:高度抑制Na+-K+-ATPase，細(xì)胞內(nèi)失K+自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期

房顫，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速↓↑快速型心律失常，其中室性早博最多見｝自律性有效不應(yīng)期傳導(dǎo)性↓｝房室傳導(dǎo)阻滯第十四頁(yè)，共28頁(yè)。臨床應(yīng)用慢性心功能不全地高辛是唯一被美國(guó)FDA確認(rèn)不增加心衰患者死亡率的正性肌力藥已降為CHF的輔助用藥某些心律失常房顫房撲陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速第十五頁(yè)，共28頁(yè)。伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差第十六頁(yè)，共28頁(yè)。中毒表現(xiàn)胃腸道反應(yīng)：(早期)興奮延髓催吐中心神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：視覺障礙為中毒的先兆表現(xiàn)心臟反應(yīng)：

快速型心律失常房室傳導(dǎo)阻滯竇性心動(dòng)過緩或竇性停博(抑制竇房結(jié)自律性)

(對(duì)正常心臟毒性較低)第十七頁(yè)，共28頁(yè)。中毒防治方法避免誘發(fā)的各種因素：低血鉀，低血鎂高血鈣，缺氧，腎衰等停藥補(bǔ)鉀并停用排鉀利尿藥抗心律失常藥：苯妥英鈉或利多卡因(快速型)

阿托品(緩慢型)第十八頁(yè)，共28頁(yè)。強(qiáng)心苷用法

全效量法

(傳統(tǒng)給藥法)

全效量(洋地黃化)維持量：地高辛0.25~0.5mg/d緩給法：3~4天內(nèi)口服全效量速給法：24h內(nèi)iv給足全效量維持量法：6～7天內(nèi)口服全效量(達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度)。如地高辛0.25~0.375mg/d，然后給維持量。前者見效快，但毒性發(fā)生率高，后者相反第十九頁(yè)，共28頁(yè)。二、β-R阻斷藥治療CHF（不能無限推廣）：

β1-R阻斷藥：美托洛爾，比索洛爾1-R阻斷藥＋β-R阻斷藥：卡維地洛第二十頁(yè)，共28頁(yè)。β受體阻斷藥

CHF交感神經(jīng)活性增高,對(duì)正性肌力藥反應(yīng)性減弱。（β受體下調(diào)）心肌耗氧量RAAS活性第二十一頁(yè)，共28頁(yè)。

臨床應(yīng)用負(fù)性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途：

1.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等

2.常規(guī)治療無效者第二十二頁(yè)，共28頁(yè)。三、血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(ACE)

抑制藥和血管緊張素II受體(AT1)拮抗藥第二十三頁(yè)，共28頁(yè)。ACEI主要作用和特點(diǎn)神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑：抑制RAS，使AngII減少，緩激肽水平增多；改善血流動(dòng)力學(xué)：降低血管阻力、室壁肌張力和舒張末壓，增加心輸出量；抑制心肌肥厚及血管重構(gòu)：抑制心肌細(xì)胞增生和纖維化，提高心肌和血管的順應(yīng)性；是治療CHF的首選藥，能明顯降低CHF死亡率；用法：常與-R拮抗劑合用,小量遞增終生應(yīng)用。第二十四頁(yè)，共28頁(yè)。AT1拮抗藥與ACEI用于CHF的區(qū)別AT1拮抗藥(ARB):阻斷AngII的致心肌肥厚和心肌纖維化。長(zhǎng)期治療CHF不如ACEI，不能取代多用于不耐受ACEI的心衰患者對(duì)-R拮抗劑有禁忌時(shí)，可ARB＋ACEI，但不主張ARB＋ACEI＋-R拮抗劑第二十五頁(yè)，共28頁(yè)。四、利尿藥促進(jìn)水鈉排泄

減少體液量，消除或緩解充血水腫降低心臟的前、后負(fù)荷藥理作用：臨床應(yīng)用：高效利尿藥用于急性心衰引起的肺水腫，中效利尿藥用于慢性心衰引起的水腫。第二十六頁(yè)，共28頁(yè)。五、其它治療CHF藥鈣拮抗藥：宜用慢、長(zhǎng)效類如氨氯地平；非強(qiáng)心苷類正性肌力藥:如米力農(nóng)、維司力農(nóng)等，僅用于短期急性靜脈給藥(如急性心衰)；擴(kuò)血管藥：硝酸酯類(擴(kuò)張容量血管，降低前負(fù)荷)；肼曲嗪(擴(kuò)張阻力血管，降低后負(fù)荷，因反射興奮交感N和RAAS，一般不單獨(dú)長(zhǎng)期應(yīng)用)；硝普鈉