急性腎損傷匯總

急性腎損傷急性腎損傷匯總第1頁主要內容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷再生修復展望急性腎損傷匯總第2頁急性腎損傷是臨床上常見急危重癥急性腎損傷是嚴重創(chuàng)傷、地震擠壓綜合征以及臨床上各種疾病所造成急危重癥。在過去數十年里，盡管血液凈化技術和危重醫(yī)學有了很大發(fā)展，但敗血癥、休克和嚴重創(chuàng)傷所造成急性腎損傷死亡率仍高達50%以上。降低急性腎損傷死亡率是人們關注重大科學問題，也是醫(yī)學科學追求目標。急性腎損傷匯總第3頁AKI定義概念標準化定義診療標準分類/分期急性腎損傷匯總第4頁

急性腎損傷定義、分期

在急性腎損傷網絡（acutekidneyinjurynewwork，AKIN）定義中，“急性腎損傷”（acutekidneyinjury，AKI）取代了傳統慣用“急性腎衰竭”（acuterenalfailure，ARF）。AKI能更確切地反應疾病病理生理過程。急性腎損傷匯總第5頁急性腎損害（acutekidneyinjury）定義：病程在3個月以內，血、尿、組織學及影像學檢驗所見腎臟機構及功效異常。診療標準：

48h內血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L)或較原水平增高50％或（和）尿量低于<0.5ml/kg/h，連續(xù)6h以上。急性腎損傷匯總第6頁AKI分期

年，ADQI第二次會議提出了AKI/ARFRIFLE分級診療標準，將AKI/ARF分為三個級別：危險（Risk）、損傷（Injury）、衰竭（Failure）和2個預后級別：腎功效喪失（Loss），終末期腎?。‥ndstagerenaldisease，ESRD）。RIFLE標準是當前診療AKI/ARF最慣用標準之一。詳細分級診療標準見表急性腎損傷匯總第7頁

AKI分期（RIFLE系統）

AcuteDialysisQualityInitiativeGroup急性腎損傷匯總第8頁急性腎損傷分級標準

年，來自ASN、ISN和NFK、ADQI、歐洲重癥醫(yī)學協會（ESICM）教授組員在意大利Ieenza召集會議成立急性腎損傷網絡（AKIN）。年9月AKIN在阿姆斯特丹舉行了第一次會議，會議在RIFLE基礎上對AKI診療及分級標準進行了修訂。急性腎損傷匯總第9頁修正后診療標準

AKI定義（診療標準）是指由造成腎臟結構或功效改變損傷引發(fā)腎功效突然（48小時以內）下降，表現為血肌酐絕對值增加≥0.3mg/dl（≥26.4umol/l），或者增加≥50%（到達基線值1.5倍），或者尿量＜0.5ml/kg/h，連續(xù)超出6小時。并將AKI分為1、2、3期，分別對應于RIFLE標準Risk、Injury和Failure，詳細分級診療標準見表2。急性腎損傷匯總第10頁修正后分級診療標準急性腎損傷匯總第11頁區(qū)別

AKI分期與RIFLE區(qū)分主要有：去掉了L和E兩個級別，因為這兩個級別與AKI嚴重性無關，屬預后判斷；去掉了GFR標準，在急性狀態(tài)下評價GFR是困難而不可靠，而血肌酐相對改變能夠反應GFR改變；Scr絕對值增加＞26.4umol/L（0.3mg/dl）可作為AKI1期診療依據。急性腎損傷匯總第12頁主要內容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷再生修復展望急性腎損傷匯總第13頁AKI病因腎前性腎性腎后性◆有效循環(huán)血量急劇下降

●出血●體液丟失◆血容量相對不足（動脈容量不足）

●充血性心力衰竭●肝硬化失代償期◆腎動脈閉塞或狹窄◆血液動力異常

●NSAID●在腎動脈狹窄或充血性心力衰竭時使用●ACEI或ARB腎毒性◆血管性

●動脈炎●惡性高血壓◆急性腎小球腎炎

●感染后急性腎炎●抗GBM抗體造成腎小球腎炎急性腎小管壞死◆急性間質性腎炎

●藥品相關性◆集合管系統或尿路梗阻

●膀胱出口處梗阻●雙側輸尿管梗阻外源性■抗生素（慶大霉素）■造影劑■順鉑內源性■腎小管內色素（Hb、Mb）■腎小管內蛋白（骨髓瘤）■腎小管內結晶（尿酸、草酸鹽）缺血性急性腎損傷匯總第14頁缺血性AKI病理生理學微血管腎小管●血管收縮增加：◆內皮素、腺苷、AngⅡ、TXA2、白三烯、交感神經活性●血管舒張降低：◆NO、PEG、乙酰膽堿、緩激肽●內皮細胞和血管平滑肌細胞結構損傷◆白細胞-內皮細胞粘附性增強◆血管梗阻、白細胞活化和炎癥●細胞骨架結構破壞●細胞極性喪失●凋亡與壞死●活細胞和死細胞脫落●腎小管阻塞●反漏腎小球缺氧髓質炎癥和血管活性物質急性腎損傷匯總第15頁Sepsis相關AKI發(fā)病機制膿毒血癥內皮素動脈血管舒張血管反應性下降動脈充盈不足血容量下降AKI心輸出量增加腎動脈收縮血管通透性增加TNF-a激活神經體液反應急性腎損傷匯總第16頁藥品引發(fā)AKI發(fā)病機制氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鈣調蛋白抑制劑阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥品青霉素等抗生素腎小管壞死滲透性腎病急性變態(tài)反應性間質性腎炎慢性間質性腎炎腎小球腎炎腎血管炎晶體性腎病梗阻性腎病腎小球損傷腎間質損傷腎小管上皮細胞損傷ACEI類藥品NSAIDS類藥品藥品間接引發(fā)AKI降低腎臟血流量氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig青霉胺/ACEI類藥品鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥品鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥品鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射IgACEI類藥品NSAIDS類藥品阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥品鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig急性腎損傷匯總第17頁擠壓綜合征造成急性腎損傷是地震傷死亡主要原因擠壓傷綜合征發(fā)病機制外傷擠壓全身炎癥反應急性腎衰竭多臟器功效不全肌紅蛋白毒素入血肌肉纖維化肌肉凝固、壞死橫紋肌溶解循環(huán)障礙肌肉水腫、炎癥反應神經病變擠壓傷綜合征骨筋膜室綜合征急性腎損傷匯總第18頁主要內容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷再生修復展望急性腎損傷匯總第19頁急性腎損傷修復與再生生長因子作用藥品干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子作用干細胞作用組織器官水平急性腎損傷修復再生急性腎損傷匯總第20頁參加急性腎損傷修復再生生長因子AKI時腎組織中各種細胞分泌細胞因子經過旁分泌作用促進存活上皮細胞分化、增殖、極性化、誘導和促進受損腎臟產生。肝細胞生長因子HGF上皮生長因子EGF轉化生長因子TGF-b胰島素樣生長因子IGF-1骨形成蛋白7BMP-7神經增殖因子及其受體GDNF/c-ret腎小管修復與再生相關因子其它因子ActivinCollagenIIntegrinCD44等急性腎損傷匯總第21頁急性腎損傷修復與再生生長因子作用藥品干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子作用干細胞作用組織器官水平急性腎損傷修復再生急性腎損傷匯總第22頁胚胎腎臟發(fā)育調控因子與修復再生試驗及動物模型顯示急性腎損傷損傷修復再生過程也是“上皮細胞-間充質細胞-上皮細胞”循環(huán)過程很多腎臟發(fā)育過程中表示主要調控蛋白（胚胎發(fā)育關鍵因子）在AKI損傷后修復過程中重新一過性表示。AKI后腎小管修復與再生過程被認為是腎臟胚胎發(fā)育過程重現！急性腎損傷匯總第23頁發(fā)育調控因子參加腎小管上皮細胞再生可能機制急性腎損傷胚胎發(fā)育因子重新標達或表示上調bFGF、Bmp-7bFGF、wnt抑制細胞凋亡促細胞增殖促間充質細胞向上皮細胞轉分化NCAM、ZO-1腎小管再生修復誘導上皮細胞去分化Lim1、Pax-2急性腎損傷匯總第24頁胚胎腎臟發(fā)育調控因子：

Lim-1/Pax-2/GDNFLim1對維持全部起源于間質中胚層上皮樣結構正常發(fā)育是必須。Lim1裸鼠因為輸尿管芽形成障礙導致腎缺如。Pax2是一轉錄調控因子，調控輸尿管芽分枝形成。成熟腎臟僅局限在集合管細胞表示。Pax2缺失純合子小鼠不能產生上皮樣結構，腎臟發(fā)育停滯。GDNF（膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子）輸尿管芽分枝形成最主要調控分子。GDNF基因敲出小鼠因為輸尿管芽發(fā)育停滯造成腎臟缺如。急性腎損傷匯總第25頁胚胎腎臟發(fā)育調控因子參加修復/再生當前存在問題胚胎腎臟發(fā)育調控因子在腎小管上皮細胞再生中作用尚不清楚在深圳疾病進程中上皮細胞向間充質細胞逆向分化（EMT）機制是什么？發(fā)育因子怎樣造成疾病開始和進展受損后再生近曲小管怎樣重新開啟發(fā)育程序急性腎損傷匯總第26頁急性腎損傷修復與再生生長因子作用藥品干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子作用干細胞作用組織器官水平急性腎損傷修復再生急性腎損傷匯總第27頁干細胞在腎小管修復再生中作用及存在問題作用◆骨髓干細胞促進損傷小球內皮細胞修復◆骨髓干細胞分化為腎小管上皮細胞問題◆急性腎損傷后骨髓動員機制尚不清楚◆誘導干細胞歸巢到腎臟受損部位分子機制？◆干細胞治療最正確劑量、給藥路徑及頻率？急性腎損傷匯總第28頁急性腎損傷修復與再生生長因子作用藥品干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子作用干細胞作用組織器官水平急性腎損傷修復再生急性腎損傷匯總第29頁組織工程學組織工程是指在一個模仿組織與器官材料中種入細胞，使細胞依據模型長成新組織與器官，以修復人體組織缺損。組織工程學主要致力于組織再生與修復急性腎損傷匯總第30頁生物人工腎研究現實狀況1997年，Humes等吧豬腎小管細胞種植在管狀纖維生物反應膜內，取得了單層上皮細胞腎小管。生物人工腎小管能顯著降低感染性休克伴多器官功效衰竭豬IL-6和INF-R水平，含有免疫調整作用。FDA已經同意將人工腎（BAK）用于溶血性鏈球菌感染合并中毒性休克及急性腎功效衰竭I/II臨床試驗。

HumesHDetatBloodPurit，，22：60-72HumesHDetatKidneyInt，，66：1578-1588急性腎損傷匯總第31頁生物人工腎面臨問題怎樣取得大量種子細胞問題

結構單個生物人工腎普通需要1.0-1.5x109，處理種子細胞數量，起源是關鍵問題之一。處理當前生物人工腎功效單一問題

生物人工腎小球有濾過、抗凝功效，但無重吸收功效，而生物人工腎小管有重吸收功效，但無濾過、抗凝功效，各自功效單一急性腎損傷匯總第32頁急性腎損傷修復與再生生長因子作用藥品干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子作用干細胞作用組織器官水平急性腎損傷修復再生急性腎損傷匯總第33頁臨床藥品治療，減緩AKI進展研究現實狀況當前臨床上用于治療AKI藥品包含：

1.袢利尿劑2.多巴胺等血管擴張劑3.心房利尿鈉肽4.茶堿類藥品5.N-乙酰半胱氨酸急性腎損傷匯總第34頁臨床藥品治療-袢利尿劑伴有AKIICU病人經常需要輸注大量液體，臨床經常應用袢利尿劑，即使應用袢利尿劑能夠增加腎血流量和腎小球灌注，不過研究顯示：袢利尿劑并不能使ICU中AKI患者發(fā)病率降低，不能降低AKI患者死亡率。Mehtaetat.JAMA;288:2547-2553急性腎損傷匯總第35頁臨床藥品治療-多巴胺/非諾多巴等血管擴張劑應用多巴胺增加腎小球濾過率機制：

直接作用于腎小球多巴胺受體舒張血管經過刺激b-腎上腺素能受體增加心輸出量經過a-受體刺激增加腎小球濾過率多中心大型RCT臨床試驗顯示：

多巴胺不能預防AKI發(fā)生，不能降低AKI患者透析比率及患者病死率小劑量多巴胺（2ug/kg/min）也不能改進AKI患者病程及病死率

BellomoRetatLancet356：2139-2143FriedrichJOetatAnnInternMed142：510-524急性腎損傷匯總第36頁臨床藥品治療-ANP有效嗎？經過擴張入球小動脈，收縮出球小動脈增加GFR經過ANP利鈉作用及利尿作用間接增加GFR

DunnBRetatCircRes1986；59：237-246幾個大型臨床RCT顯示，ANP不能改進ARF患者總體生存率，不過能提升無尿患者生存率

AllgrenRLetat.NEnglJMed1997;336：828-834LewisJetat.AmJKidneyDis；36：767-774一個小單中心試驗證實：對61例心臟外科手術后AKI病人應用小劑量人重組ANP，能改進腎臟排泄功效，降低透析幾率，提升早期無透析生存。

SwardKetat.CritCareMed；32：1310-1315急性腎損傷匯總第37頁臨床藥品治療-怎樣認識阿糖胞苷拮抗劑應用茶堿類似物-阿糖胞苷拮抗劑應用

阿糖胞苷腺苷受體

茶堿類似物減輕腎臟間質血管收縮，增加腎血流一個由Meta-analysis顯示：預防性應用茶堿類似物能夠保護造影劑造成AKI患者腎功效損害。不過該研究缺點是沒有做水化治療對照試驗，在應用中還值得商榷。