疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座

第八章疾病分子遺傳學(xué)(下)其它疾病分子遺傳學(xué)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第1頁(yè)了解我國(guó)科學(xué)家在單基因病致病基因克隆、多基因病易感基因?qū)ふ抑泄ぷ?。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第2頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第3頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第4頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第5頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第6頁(yè)1.單基因病：由單個(gè)基因缺點(diǎn)引發(fā)。常遵照經(jīng)典孟德?tīng)栠z傳定律：一些表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，如短指、馬凡氏征、眼瞼下垂征等。有些表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，如白化病、先天聾啞等。還有一些致病基因位于性染色體上，展現(xiàn)性連鎖遺傳，如紅綠色盲。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第7頁(yè)馬凡氏征疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第8頁(yè)白化病疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第9頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第10頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第11頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第12頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第13頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第14頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第15頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第16頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第17頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第18頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第19頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第20頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第21頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第22頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第23頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第24頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第25頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第26頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第27頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第28頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第29頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第30頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第31頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第32頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第33頁(yè)疾病相關(guān)基因定位和克隆慣用方法①定位克?、诤蜻x基因關(guān)聯(lián)分析。以序列標(biāo)識(shí)（突變、微衛(wèi)星、SNP等）為篩查標(biāo)識(shí)，依據(jù)疾病患者組與匹配對(duì)照組出現(xiàn)頻率顯著性差異，從候選基因中篩出易感基因。這是當(dāng)前最慣用方法。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第34頁(yè)疾病相關(guān)基因定位和克隆慣用方法

單倍型（haplotype）關(guān)聯(lián)分析單倍型（haplotype）關(guān)聯(lián)分析。據(jù)新近單倍型作圖（haplotypemapping）結(jié)果表明，人類(lèi)基因組中含有12萬(wàn)個(gè)單倍型域（haplotypeblock），每個(gè)域平均長(zhǎng)度為25kb,加起來(lái)恰好覆蓋整個(gè)基因組，而每個(gè)域最多橫跨1個(gè)目標(biāo)基因。所以，能夠單倍型域?yàn)榘袠?biāo)，進(jìn)行全基因組掃描，尋找與疾病易感性相關(guān)單倍型域，找到了單倍型域，也就找到了對(duì)應(yīng)易感基因。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第35頁(yè)人類(lèi)基因組單體型圖（Haplotypemap,以下簡(jiǎn)稱(chēng)HapMap）計(jì)劃是人類(lèi)基因組研究領(lǐng)域第二個(gè)重大戰(zhàn)略目標(biāo)。其主要內(nèi)容是對(duì)亞、非、歐裔全基因組中DNA序列上多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定和分析，由此構(gòu)建出整合了人類(lèi)遺傳多態(tài)信息每條染色體“單體型圖”。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第36頁(yè)單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，簡(jiǎn)稱(chēng)SNP）是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異而引發(fā)DNA序列多態(tài)性,頻率大于1%。SNPs在人類(lèi)基因組中廣泛存在,并通常以二等位基因形式出現(xiàn),便于進(jìn)行大規(guī)模和高通量分析,所以是繼限制性酶切長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)和微衛(wèi)星之后第三代遺傳標(biāo)識(shí)。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第37頁(yè)不一樣人遺傳序列極為相同。若比較兩個(gè)人染色體，他們DNA序列上能夠連續(xù)數(shù)百個(gè)核甘酸都是相同。然而，平均約每1200個(gè)堿基就會(huì)有一個(gè)核甘酸不一樣（圖1）。在一個(gè)位點(diǎn)上某人是A，另一個(gè)人卻有可能是G；或者某人在特定位點(diǎn)上多出或者缺失一些堿基或DNA片段。染色體上每一個(gè)不一樣“拼寫(xiě)”被稱(chēng)作一個(gè)等位位點(diǎn)（allele），一個(gè)人染色體上全部等位位點(diǎn)集合就是基因型。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第38頁(yè)圖1：當(dāng)比較兩個(gè)隨機(jī)個(gè)體7號(hào)染色體上一段DNA序列時(shí)，在2200個(gè)核甘酸中出現(xiàn)兩個(gè)單核甘酸多態(tài)位點(diǎn)（SNPs）。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第39頁(yè)對(duì)遺傳學(xué)家來(lái)說(shuō)，SNPs也是進(jìn)行基因定位分子標(biāo)識(shí)。比如說(shuō)基因上一個(gè)拼寫(xiě)改變會(huì)增加罹患高血壓風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)研究者們并不知道這個(gè)基因在染色體上位置。他們能夠比較高血壓患者和正常人SNPs。假如某一個(gè)SNP在高血壓患者中很常見(jiàn)，就能夠把這個(gè)SNP作為標(biāo)識(shí)來(lái)定位和識(shí)別與這一疾病相關(guān)基因。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第40頁(yè)SNP最大程度地代表了不一樣個(gè)體之間遺傳差異，因而成為研究復(fù)雜疾病、藥品敏感性及人類(lèi)進(jìn)化主要標(biāo)識(shí)。至今在人類(lèi)基因組中已經(jīng)有五百多萬(wàn)個(gè)SNP位點(diǎn)被確定。假如每一個(gè)對(duì)群體或個(gè)體研究項(xiàng)目都要對(duì)全部樣品中即使是基因組中一部分序列每一個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)、判定，其費(fèi)用將是極為驚人昂貴。由此，在人類(lèi)基因組計(jì)劃協(xié)作組基礎(chǔ)上建立“HapMap計(jì)劃”國(guó)際協(xié)作組提出了人類(lèi)基因組研究第二個(gè)戰(zhàn)略任務(wù)，即再次以多國(guó)分擔(dān)合作形式，共同構(gòu)建整合了人類(lèi)全基因組遺傳與變異信息單體型圖。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第41頁(yè)HapMap科學(xué)基礎(chǔ)是染色體上SNP“板塊”（block）結(jié)構(gòu)。SNPs在一段染色體上是成組遺傳，在DNA上組成無(wú)形區(qū)域---“板塊”。每個(gè)板塊在進(jìn)化上非常保守，在多世代傳遞中沒(méi)有或極少發(fā)生DNA重組，其SNPs組成在單個(gè)染色體上模式，即單體型（Haplotype）。不一樣個(gè)體DNA序列上差異因而能夠準(zhǔn)確用SNP始祖板塊或單體型表示。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第42頁(yè)尤其是，對(duì)于一個(gè)單體型來(lái)說(shuō)，只需幾個(gè)位點(diǎn)作為其標(biāo)簽（tag）SNPs，便可知道整個(gè)單體型模式。因而在檢測(cè)上只要對(duì)幾個(gè)標(biāo)簽SNPs而無(wú)需對(duì)全部位點(diǎn)進(jìn)行檢定，便可確定一個(gè)“板塊”單體型。對(duì)不一樣族群SNP單體型研究還表明，人類(lèi)基因組中每一板塊或單體型普通只有幾個(gè)類(lèi)型。由此繪出揭示人類(lèi)遺傳多態(tài)信息“單體型圖”，從全基因組規(guī)模大大簡(jiǎn)化以后SNP分型研究，為疾病相關(guān)遺傳多態(tài)研究提供SNP標(biāo)簽位點(diǎn)。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第43頁(yè)圖2：HapMap構(gòu)建分為三個(gè)步驟：（a）在多個(gè)個(gè)體DNA樣品中判定單核苷酸多態(tài)性（SNPs）；（b）將群體中頻率大于1%那些共同遺傳相鄰SNPs組合成單體型；（c）在單體型中找出用于識(shí)別這些單體型標(biāo)簽SNPs。經(jīng)過(guò)對(duì)圖中三個(gè)標(biāo)簽SNPs進(jìn)行基因分型，研究者能夠確定每個(gè)個(gè)體擁有圖示四個(gè)單體型中哪一個(gè)。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第44頁(yè)在人類(lèi)染色體很多區(qū)域中，只發(fā)覺(jué)了少數(shù)幾個(gè)單體型。在一個(gè)特定人群中，55％人可能擁有同一個(gè)單體型，30％人可能擁有另一個(gè)單體型，8％人可能擁有第三種單體型，而其余人可能擁有若干種稀有單體型。HapMap計(jì)劃將判定來(lái)自世界不一樣地域四個(gè)群體常見(jiàn)單體型，以及特異識(shí)別這些單體型標(biāo)簽SNPs。經(jīng)過(guò)檢測(cè)個(gè)體標(biāo)簽SNPs（該過(guò)程稱(chēng)為基因分型），研究者就能夠判定一個(gè)人單體型集合。預(yù)計(jì)包含了大多數(shù)遺傳變異模式信息標(biāo)簽SNPs數(shù)量大約是30萬(wàn)至60萬(wàn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于一千萬(wàn)個(gè)常見(jiàn)SNPs。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第45頁(yè)一旦從HapMap中取得標(biāo)簽SNPs信息，研究者將能利用它們來(lái)定位與主要醫(yī)學(xué)特征相關(guān)基因。假設(shè)研究者想要找到與高血壓相關(guān)遺傳變異，他并不需要確定一個(gè)人全部SNPs類(lèi)型，而只須對(duì)少得多標(biāo)簽SNPs進(jìn)行基因分型就能夠得到一個(gè)人單體型集合。研究者能夠集中研究可能與疾病相關(guān)特定候選基因，也能夠縱觀整個(gè)基因組來(lái)找到與疾病相關(guān)聯(lián)染色體區(qū)域。假如高血壓患者都傾向于含有一個(gè)尤其單體型，與該疾病相關(guān)變異位點(diǎn)很可能就在這個(gè)單體型內(nèi)部或鄰近區(qū)域。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第46頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第47頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第48頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第49頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第50頁(yè)經(jīng)過(guò)表型與全基因組SNPs圖譜相關(guān)研究,理論上可將人類(lèi)任何表型、功效、對(duì)任何疾病易感性加以定位,從而對(duì)疾病遺傳機(jī)制說(shuō)明做出主要貢獻(xiàn)。然而，即使找到了疾病易感基因和特異性分子表型，也不等于說(shuō)明了疾病發(fā)生發(fā)展分子作用機(jī)理。最終說(shuō)明機(jī)理尚需深入搞清楚：該疾病易感基因包括哪些信號(hào)傳導(dǎo)通路？這些信號(hào)傳導(dǎo)通路之間怎樣發(fā)生作用和影響？疾病易感基因在這些信號(hào)傳導(dǎo)通路內(nèi)是怎樣發(fā)揮作用及是否與信號(hào)傳導(dǎo)通路之外分子發(fā)生作用？

疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第51頁(yè)多基因病易感基因確實(shí)定全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wideassociationstudies,GWAS)

GWAS是一個(gè)對(duì)全基因組范圍內(nèi)常見(jiàn)遺傳變異:單核苷酸多態(tài)性(Singlenucleotidepolymorphism,SNP)和拷貝數(shù)變異(Copynumbervariation,CNV)進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析方法,即在全基因組范圍內(nèi)選擇遺傳變異進(jìn)行基因分型,比較病例和對(duì)照間每個(gè)變異頻率差異,計(jì)算變異與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,選出最相關(guān)變異進(jìn)行驗(yàn)證并最終確認(rèn)與疾病相關(guān)。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第52頁(yè)GWAS優(yōu)勢(shì)：

在全基因組范圍內(nèi)進(jìn)行整體研究,能夠一次性對(duì)疾病進(jìn)行輪廓性概覽,克服了既往知識(shí)和理論造成先入為主影響,防止了區(qū)域研究造成偏倚和局限。年,《科學(xué)》雜志首次報(bào)道了Klein等利用Affymetrix100K基因芯片對(duì)年紀(jì)相關(guān)性視網(wǎng)膜黃斑變性(Age－relatedMacularDegeneration)進(jìn)行GWAS結(jié)果。今后一系列相關(guān)復(fù)雜疾病GWAS報(bào)道不停出現(xiàn),尤其是年后一系列復(fù)雜疾病GWAS報(bào)道相繼登載在《科學(xué)》、《自然》、《自然遺傳》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》等世界頂級(jí)學(xué)術(shù)雜志上。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第53頁(yè)據(jù)美國(guó)NIH全基因組關(guān)聯(lián)分析權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)收錄(http://www.genome.Gov/26525384)統(tǒng)計(jì)顯示,當(dāng)前已經(jīng)有腫瘤、本身免疫病、心血管疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病及肥胖、身高、膚色、骨密度、血脂等100各種,與人類(lèi)生命親密相關(guān)主要復(fù)雜疾病和/或性狀易感基因被陸續(xù)揭示。這些研究結(jié)果將會(huì)為復(fù)雜疾病機(jī)制研究明確方向,為疾病預(yù)防、診療和治療提供新契機(jī),為優(yōu)化個(gè)體化診療、治療奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第54頁(yè)GWAS獲選＜Science>雜志年科技進(jìn)展第一名疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第55頁(yè)疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第56頁(yè)我國(guó)科學(xué)家確定銀屑病易感基因－LCE疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第57頁(yè)銀屑病，俗稱(chēng)“牛皮癬”，是一個(gè)常見(jiàn)含有特征性紅斑鱗屑性皮損易復(fù)發(fā)皮膚??；國(guó)內(nèi)發(fā)病率約為0.1~0.3%，預(yù)計(jì)當(dāng)前全國(guó)約有250~300萬(wàn)銀屑病患者。本病無(wú)性別差異，各年紀(jì)組均可發(fā)?。ㄇ鄩涯甓嘁?jiàn)），北方多于南方?；静±砀淖儽砥そ?jīng)過(guò)時(shí)間縮短從28天－3~4天；表皮細(xì)胞周期縮短從457小時(shí)－37.5小時(shí)；表皮角化不全；表皮內(nèi)Munro微膿瘍；粒層變薄可消失，皮突延長(zhǎng)、增寬，乳頭部血管扭曲擴(kuò)張；表皮內(nèi)和真皮上部淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（主要是T細(xì)胞）；疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第58頁(yè)正常人皮膚表皮細(xì)胞，其更新一代需28天，而銀屑病患者只有3天，臨床表現(xiàn)為大量皮膚增厚，鱗屑脫落。讓全球萬(wàn)患者感到痛苦和難堪，其中有1/5患者在中國(guó)。

安徽醫(yī)科大學(xué)張學(xué)軍教講課題組與國(guó)家人類(lèi)基因組南方研究中心、上海生物芯片國(guó)家工程中心黃薇研究員課題組，展開(kāi)了親密合作。年，中國(guó)漢族人尋常型銀屑病易感基因被定位在染色體4q31上。去年，張、黃課題組聯(lián)合國(guó)內(nèi)30多家醫(yī)院，首次在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了中國(guó)漢族和維吾爾族人群15000例銀屑病大樣本易感基因研究發(fā)覺(jué)一個(gè)名為L(zhǎng)CE基因，假如發(fā)生變異，會(huì)使人更輕易患銀屑病。LCE基因編碼表皮終末分化角質(zhì)外膜蛋白疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第59頁(yè)發(fā)覺(jué)漢族人紅斑狼瘡易感基因

疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第60頁(yè)系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一個(gè)常見(jiàn)本身免疫性疾病，好發(fā)于女性，特別是育齡期婦女，可累及全身各個(gè)系統(tǒng)和臟器，最終誘發(fā)腎衰竭、狼瘡性腦病和嚴(yán)重繼發(fā)感染，造成患者死亡。該病病情易反復(fù)，當(dāng)前臨床上無(wú)治愈伎倆。據(jù)預(yù)計(jì)，當(dāng)前我國(guó)有紅斑狼瘡患者100多萬(wàn)人。中國(guó)科學(xué)家經(jīng)過(guò)對(duì)1多名漢族系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者以及健康對(duì)照者研究，發(fā)覺(jué)了5個(gè)紅斑狼瘡易感基因，ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4和TNIP1，并確定了4個(gè)新易感位點(diǎn)

7q11.23,10q11.22,11q23.3and16p11.2，同時(shí)驗(yàn)證出在歐洲人中發(fā)覺(jué)7個(gè)易感基因在漢族人中一樣存在：

(BLK,IRF5,STAT4,TNFAIP3,TNFSF4,6q21and22q11.21）10月18日，《自然—遺傳》（NatureGenetics）在線發(fā)表了這一結(jié)果。該項(xiàng)研究首次經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)研究證實(shí)了紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中遺傳危險(xiǎn)原因在不一樣人種間含有相同和不一樣易感基因；同時(shí)，該項(xiàng)研究是當(dāng)前世界上紅斑狼瘡全基因組關(guān)聯(lián)分析研究中樣本量最大研究項(xiàng)目。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第61頁(yè)單基因?。蚁抵虏』蚩寺?fù)雜疾病－人群疾病易感基因與區(qū)域確實(shí)定疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第62頁(yè)關(guān)于GWAS思索

全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)是人類(lèi)基因組計(jì)劃完成后，實(shí)施一個(gè)對(duì)復(fù)雜性疾病，包含腫瘤、心血管病、糖尿病、肥胖癥、精神等疾病一個(gè)成套DNA和全基因組測(cè)序和掃描計(jì)劃，試圖經(jīng)過(guò)測(cè)定疾病基因變異和單核苷酸多態(tài)性，建立世界資源共享相關(guān)疾病基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)-dbGAP，研究確定疾病發(fā)病易感區(qū)域和相關(guān)基因，尋找疾病標(biāo)識(shí)物，進(jìn)行早期診療和最有效個(gè)體化治療，開(kāi)發(fā)新藥品和新特異性防治辦法。期望在5-10年內(nèi)判定出人類(lèi)各種主要疾病主要基因及其變異類(lèi)型。為此，美國(guó)NCI還聯(lián)合組織了世界上十幾個(gè)國(guó)家，組建了國(guó)際癌基因組研究團(tuán)體(ICGC)，制訂了“癌基因組計(jì)劃”，計(jì)劃對(duì)肺癌、卵巢癌、腦癌等十幾個(gè)常見(jiàn)腫瘤，25000個(gè)樣本實(shí)施全基因組序列和SNP分析。希望用十幾年時(shí)間能尋找到致癌元兇，戰(zhàn)勝絕癥。人們對(duì)此寄予無(wú)限期待和希望。疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第63頁(yè)

這一計(jì)劃自年實(shí)施以來(lái)，已經(jīng)陸續(xù)報(bào)導(dǎo)和公布了視網(wǎng)膜黃斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖癥、糖尿病、精神分裂癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等幾十種疾病全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果。累計(jì)發(fā)表了近萬(wàn)篇論文(9900篇)。確定了一系列疾病發(fā)病致病基因、相關(guān)基因、易感區(qū)域和單核苷酸多態(tài)性(SNP)變異，取得了很大成績(jī)。我國(guó)在十一五計(jì)劃中亦對(duì)GWAS進(jìn)行了優(yōu)先安排，并取得了銀屑病全基因組分析結(jié)果。另外，在這一計(jì)劃推進(jìn)下，還發(fā)展了一系列高效、快速、價(jià)廉全基因測(cè)序和分析新方法。將世界基因組研究推向一個(gè)新階段。

疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第64頁(yè)現(xiàn)在三年已經(jīng)過(guò)去了，其結(jié)果并不理想，與人們期望差距甚遠(yuǎn)。疾病發(fā)病，早期預(yù)測(cè)，個(gè)體化治療并非像全基因組分析那樣簡(jiǎn)單?，F(xiàn)在發(fā)覺(jué)這種全基因組分析是高出低收，結(jié)果似是而非，有許多分析是無(wú)意義和不可靠，甚至是不科學(xué)。所取得結(jié)果，龐雜無(wú)序，大多數(shù)基因變異與疾病并不關(guān)聯(lián)。在已實(shí)施100余項(xiàng)GWAS和幾千例患者樣本分析結(jié)果發(fā)覺(jué)，許多基因變異都是罕見(jiàn)基因變異而不是關(guān)鍵基因，有一些變異僅僅與疾病危險(xiǎn)因子、誘發(fā)因子、影響因子相關(guān)，而不是疾病直接相關(guān)聯(lián)基因。最近NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)分析進(jìn)行了評(píng)論，認(rèn)為全基因組關(guān)聯(lián)研究不能急功近利，更不能過(guò)分炒作，夸大其辭，而應(yīng)該回歸理性，實(shí)事求是地進(jìn)行更久遠(yuǎn)科學(xué)分析和研究。

疾病分子遺傳學(xué)專(zhuān)家講座第65頁(yè)在疾病發(fā)生中，基因是主要，但不是唯一，除了基因以外，還有RNA、蛋白質(zhì)等；除了基因變異以外，還有轉(zhuǎn)錄、翻譯、表觀遺傳(epigenetics)、構(gòu)象、調(diào)整和功效改變等?；蚴菑?fù)雜，而不是單一。一個(gè)疾病所包括基因絕不是一個(gè)，而是各種，疾病發(fā)生和發(fā)展是各種