動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展董波講稿

動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展董波講稿第1頁/共52頁動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)病機(jī)制及熱點問題

（從內(nèi)皮保護(hù)到穩(wěn)定斑塊)一內(nèi)皮細(xì)胞功能與斑塊不穩(wěn)定性AS是一種慢性炎癥疾病斑塊不穩(wěn)定性的病理基礎(chǔ)斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機(jī)制五中西醫(yī)治療AS及穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展第2頁/共52頁血管病變—AS及斑塊不穩(wěn)定性研究的四個熱點問題一.EC是AS發(fā)生的基礎(chǔ)與前提早期發(fā)病機(jī)制的問題:強(qiáng)調(diào)EC功能異常重要性AS是一個以VEC損傷為基礎(chǔ)、以血管慢性炎癥為特征的病理過程。.第3頁/共52頁

（一）血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能1調(diào)節(jié)血管舒張功能2抗炎癥功能及抗黏附功能3調(diào)節(jié)脂蛋白代謝4抗凝功能第4頁/共52頁年齡：年齡增長是內(nèi)皮功能失調(diào)的獨立危險因素，男性40歲、女性55歲以后開始出現(xiàn)血流介導(dǎo)的內(nèi)皮功能減退。

內(nèi)皮功能障礙危險因素第5頁/共52頁

性別：雌激素雌二醇對內(nèi)皮功能不全有逆轉(zhuǎn)作用。使一氧化氮產(chǎn)生顯著增加。抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)抑制SMC細(xì)胞增殖循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：

內(nèi)皮功能障礙危險因素第6頁/共52頁

肥胖：1

中心性肥胖內(nèi)皮細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生氧化自由基增加2脂肪細(xì)胞分泌炎癥因子3脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素少，抵抗素增多內(nèi)皮功能障礙危險因素第7頁/共52頁吸煙：雪茄煙可引起ICAM－1，E一選擇素及VCAM－1表達(dá)高血壓：內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷；心腦血管病的基礎(chǔ)內(nèi)皮功能障礙危險因素第8頁/共52頁

糖尿?。壕褪切难芗膊?氧化應(yīng)急概念：高血糖刺激血管細(xì)胞，產(chǎn)生氧自由基2糖基化血紅蛋白等代謝產(chǎn)物

內(nèi)皮功能障礙危險因素第9頁/共52頁代謝綜合癥兩大熱點

內(nèi)皮功能障礙加速動脈粥樣硬化的發(fā)生炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷2型糖尿病IGT高胰島素血癥b-細(xì)胞失代償微血管并發(fā)癥中心性肥胖高血壓血脂異常纖溶系統(tǒng)異常第10頁/共52頁內(nèi)皮損傷最新危險因素：(ATPIII危險因素分層)主要，獨立的危險因素生活方式危險因素新興的危險因素生活方式危險因素肥胖（BMI≥30，我國≥28）缺乏體力活動致動脈粥樣硬化性飲食新興的危險因素脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝因子促炎因子空腹血糖和糖耐量異常第11頁/共52頁脂質(zhì)核單核細(xì)胞侵入內(nèi)膜,變?yōu)榫奘杉?xì)胞吸收脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞早期斑塊形成第12頁/共52頁激活的巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和生長因子使平滑肌細(xì)胞遷入內(nèi)膜遷移入的平滑肌細(xì)胞從有可伸縮性變?yōu)樾迯?fù)型第13頁/共52頁內(nèi)皮損傷最重要進(jìn)展：LOX-1近年心新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮受體植物血凝素樣OX-LDL受體重要意義—內(nèi)皮細(xì)胞最早標(biāo)志物第14頁/共52頁第15頁/共52頁二AS是一種全身炎癥性疾病

1.炎癥不僅限制在某一個犯罪血管,而且在其他血管彌漫性的分布.抗炎治療基礎(chǔ)2循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)3抗炎癥治療的概念：4炎癥的誘因及炕炎癥的方向：第16頁/共52頁M第17頁/共52頁三斑塊穩(wěn)定性與斑塊不穩(wěn)定性的概念提出

不穩(wěn)定斑塊是急性冠脈綜合癥及缺血性腦足中的基礎(chǔ)問題提出的過程？？第18頁/共52頁冠狀動脈中破裂斑塊

帶血栓的顯微照片第19頁/共52頁不穩(wěn)定性斑塊與臨床事件關(guān)系1傳統(tǒng)概念:斑塊逐漸增大,狹窄,消退斑塊是重點2現(xiàn)代概念:斑塊穩(wěn)定與否;ACS病理發(fā)現(xiàn)第20頁/共52頁不穩(wěn)定性斑塊與穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別脂質(zhì)核外膜外膜脂質(zhì)核第21頁/共52頁不穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內(nèi)含有大量炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞),巨噬細(xì)胞密度高是不穩(wěn)定斑塊的主要特點。平滑肌細(xì)胞少。纖維帽薄,纖維帽易降解質(zhì)脂核大第22頁/共52頁動脈粥樣硬化示意圖（斑塊）

“血管內(nèi)水餃”

第23頁/共52頁炎癥第24頁/共52頁穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞少（巨噬細(xì)胞）.平滑肌細(xì)胞多。纖維帽厚,纖維帽不易降解質(zhì)脂核小第25頁/共52頁穩(wěn)定性斑塊第26頁/共52頁MM第27頁/共52頁四斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機(jī)制(一)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性的機(jī)制(二)炎癥（巨噬細(xì)胞）導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性的機(jī)制(三）冠脈痙攣第28頁/共52頁MMP導(dǎo)致斑塊破裂的機(jī)制MMP分類(1)膠原酶MMP-1(2)明膠酶，分為MMP2(72KD)和MMP9(95KD(3)基質(zhì)分解素包括MMP-3：(4)膜型MMPs(MT—MMPs)，MMP的作用：降解纖維帽第29頁/共52頁MMP導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性的證據(jù)Shah等將取自于人的主動脈與頸動脈斑塊的纖維帽與單核細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能分泌MMP，并能降解膠原蛋白，表明MMP具有分解纖維帽的功能，從穩(wěn)定性心絞痛到不穩(wěn)定性心絞痛的各個階段，炎性細(xì)胞明顯增多，MMP的表達(dá)及活性亦明顯升高，AICS的病人血清及單核細(xì)胞分泌MMP的活性亦明顯升高。第30頁/共52頁Zymorgrphy測定活性第31頁/共52頁第32頁/共52頁巨噬細(xì)胞導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定機(jī)制(1)巨噬細(xì)胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解細(xì)胞外基質(zhì)，使纖維帽變薄。（2）巨噬細(xì)胞增多可明顯增加細(xì)胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表達(dá)，加重斑塊內(nèi)局部炎癥反應(yīng)。第33頁/共52頁(3)巨噬細(xì)胞可通過NADPH途徑產(chǎn)生氧自由基，后者可氧化LDL變?yōu)閛x-LDL。（4）MC在轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞的過程中可產(chǎn)生大量AII，AII可刺激SMC產(chǎn)生IL-6、刺激EC產(chǎn)生粘附分子?？傊?目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要原因第34頁/共52頁其他炎性細(xì)胞與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系Ｔ淋巴細(xì)胞:分泌干擾素,促進(jìn)SMC調(diào)亡SMC:分泌MMP2\MMP3\MMP9肥大細(xì)胞分泌麋酶,使細(xì)胞調(diào)亡EC:粘附分子,EC遷移更多第35頁/共52頁影響斑塊不穩(wěn)定性的重要結(jié)論內(nèi)皮細(xì)胞損傷在AS發(fā)生及斑塊不穩(wěn)定性中起重要作用炎性與AS斑塊不穩(wěn)定性密切相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是斑塊破裂的主要因素第36頁/共52頁五治療模式的轉(zhuǎn)變:

中西醫(yī)結(jié)合治療是根本（一）保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能（二）穩(wěn)定斑塊第37頁/共52頁中醫(yī)理論指導(dǎo)心腦血管病變比較（一）絡(luò)病學(xué)說（清）葉天士病機(jī)：絡(luò)脈淤阻，絡(luò)虛不容治療：絡(luò)以通為用（二）熱毒學(xué)說：？？病機(jī)：熱毒侵襲治療：清與解；排與瀉；調(diào)與補(bǔ)（三）腦心同治理論：趙步長病機(jī)：內(nèi)皮損傷是AS的前提；AS是心腦血管病的共同病理基礎(chǔ)治療：保護(hù)內(nèi)皮及抗AS硬化；穩(wěn)定斑塊；第38頁/共52頁腦心同治理論在當(dāng)代發(fā)展

歷史背景(1)臨床實踐（2）科研證實：(五大功能）意義（1）指導(dǎo)腦心血管病變防治（2）預(yù)防和治療心腦血管病

第39頁/共52頁一）、它汀類藥物:非降脂功能包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抗炎癥功能抑制SMC的增殖維持斑塊穩(wěn)定性。長期應(yīng)用可減少心血管事件的發(fā)生，也可減少膽固醇正常的冠心病患者冠脈事件的發(fā)生。第40頁/共52頁中藥抗AS研究進(jìn)展（一）腦心通對微血管保護(hù)作用

一.保護(hù)內(nèi)皮功能的作用:可使No明顯升高,ET明顯下降;可使PGI2升高,TXB2下降.

1.改善血管內(nèi)皮功能2.抑制血管內(nèi)膜增殖3.解除血管痙攣4.保護(hù)內(nèi)皮和微血管的完整性第41頁/共52頁（二）腦心通對血液系統(tǒng)作用

腦心通通過“血液系統(tǒng)”所起的作用1.降脂2.抗凝3.抑制血小板黏附聚集與血栓形成4.改善血液流變學(xué)第42頁/共52頁

（三）腦心通保護(hù)內(nèi)皮最新進(jìn)展：

對LOX-1研究

實驗設(shè)計：24只新西蘭大白兔隨機(jī)分為高脂組(8只),腦心通組(8只)與正常對照組(8只);高脂組飼以高膽固醇飼料（1％膽固醇＋5％豬油的顆粒飼料）;腦心通組飼以高膽固醇飼料加腦心通(0.5g/kg/d)，共喂養(yǎng)4個月。檢測血管內(nèi)膜，中膜變化免疫組化檢測LOX-1第43頁/共52頁腦心通抗動脈硬化的進(jìn)展：高脂組腦心通組對照組第44頁/共52頁

腦心通保護(hù)內(nèi)皮最新進(jìn)展：

對LOX-1研究

組化：第45頁/共52頁腦心通對AS斑塊穩(wěn)定性作用：

對MC研究MC第46頁/共52頁冠心病等危癥包括-糖尿病-癥狀性頸動脈病-腹主動脈瘤-周圍動脈疾病-10年冠心病的危險性>20%(Framingham評分)JAMA2001;285:2486-2497冠心病等危癥指發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者同等，10年內(nèi)新發(fā)和復(fù)發(fā)的CHD事件危險>20%。冠心病和冠心病等危癥及治療第47頁/共52頁中藥:腦心通抗AS的機(jī)制包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能抗炎癥功能降脂與抗凝維持斑塊穩(wěn)定性？第48頁/共52頁AS斑塊不穩(wěn)定性的研究最新進(jìn)展Circulation2003,108:1664<<從易損斑塊到易損病人>>有美國\德國\荷蘭等50家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的50名科研專家寫作而成.易損斑塊易損