甲狀腺功能亢進癥的放射性碘治療

甲狀腺功能亢進癥的放射性碘治療本文以一個病例和對其的治療建議切入，討論了放射性碘治療甲狀腺功能亢進癥的臨床常見問題和優(yōu)點，并介紹了放射性碘治療的臨床主要研究和實際應用，以及其可能發(fā)生的不良反應。本文盡可能的列出了各種官方指南，并以作者的臨床建議結尾。一名37歲婦女以心悸、顫抖、氣促和9千克(20磅)的體重下降為主要癥狀就診，被診斷為Graves病。診斷時患者有輕度的眼球突出，但無復視或眼睛炎癥，最初測量的血清三碘甲腺原氨酸(T3)值為655ng/dl(9.2nmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)為5.7ng/dl(73pmol/L)。在經(jīng)過一年的甲巰咪唑治療后，她的甲功值恢復正常，但停藥10周后再次出現(xiàn)前述癥狀(心悸和顫抖在用藥前也有過)，血清T3水平為345ng/dl(5.4nmol/L)，F(xiàn)T4為2.8ng/dl(36.0pmol/L)?；颊邿o吸煙史，有一名3歲女兒并準備再次生育。她的內分泌主治醫(yī)生建議其進行放射性碘治療。臨床問題：甲亢是一種主要見于女性的疾病，以低于正常的促甲狀腺素和升高的FT3、FT4為診斷標準，在女性中發(fā)病率約為0.6%(1)。在一些大型研究中其發(fā)病率約每1000名女性每年0.4(1)。亞臨床甲亢以低于正常的促甲狀腺素和正常的FT3、FT4為特征，發(fā)病率在美國約0.7%(2)。Graves病是美國所有年齡組中最常見的甲亢原因(3)，但在碘缺乏地區(qū)，隨著年齡增高，毒性甲狀腺腺瘤和多結節(jié)甲狀腺腫的發(fā)病率增高，在高齡人中其發(fā)病率高于Graves病。未治療的甲亢可能導致心血管疾病，包括心房纖顫、心肌病和充血性心力衰竭(5)。嚴重的甲亢(或甲狀腺危象)致死率高達20%-50%(6)。甲亢還導致骨轉化率增高，成為骨質疏松和骨折的潛在原因(7)。病理生理學和療效甲狀腺激素通過和甲狀腺激素受體的結合起作用，影響多個相關基因，在幾乎所有的組織中修飾其轉錄過程，此外，甲狀腺激素還通過非基因的途徑影響組織(8)。其導致機體產(chǎn)熱增加的機制包含了如β腎上腺受體表達增加、環(huán)磷酸腺苷產(chǎn)生增加、環(huán)磷酸腺苷亞型分化增加和抑制性G-蛋白亞基的表達減少等方面(9)。除了對心血管和骨骼系統(tǒng)的影響外，甲亢對幾乎所有的臟器都會產(chǎn)生不良影響。高腎上腺素受體導致焦慮和失眠，耗氧量增加、貧血、呼吸肌衰弱可能導致呼吸困難，腸運動增加可能導致排便增加，對肌肉的影響可能導致近端肢體的無力。Graves病是一種由對促甲狀腺受體產(chǎn)生激動作用的抗體所導致的自身免疫疾病，其結果是甲狀腺素生成不受控制。大約30%的患者發(fā)生自發(fā)的病情好轉(10)，以眶周肌和球后結締組織、脂肪、肌肉的炎癥為特征的眼病發(fā)生于約1/3的患者且僅在Graves病發(fā)生。在眶周成纖維細胞和脂肪細胞上發(fā)現(xiàn)的促甲狀腺素受體可能是發(fā)生這種Graves眼病的原因(11)。毒性甲狀腺腺瘤和多結節(jié)甲狀腺腫會造成自主的、不受控制的甲狀腺素生成，在部分病例中，其病因是促甲狀腺素受體基因突變導致的受體激活(12)，它們不會導致甲狀腺眼病，若不采用藥理劑量的碘等治療方法，它們帶來的癥狀不會自我好轉(除極少見的瘤體自我梗死之外)。碘是甲狀腺素合成的基礎原料，它被主動轉運入甲狀腺濾泡，在那里它將被過氧化并共價結合到甲狀腺球蛋白的酪氨酰殘基，酪氨酰殘基的碘化導致T4、T3的形成并被儲存在膠質內(圖1A)。放射性碘(碘131)也經(jīng)過同樣的過程，其放出的β射線將導致細胞死亡(13)，在6-18周或更多的時間內有效的降低甲功。在正常甲狀腺組織內，促甲狀腺素用以刺激濾泡細胞碘的攝入，Graves病時由于抗體的持續(xù)刺激，整個腺體將很快被放射碘填充，而在毒性甲狀腺腺瘤和毒性結節(jié)中，由于促甲狀腺素被抑制，放射碘僅在自主的腺體組織中聚集(即不受促甲狀腺素控制的那部分)(圖1B)。若患者在放射碘治療前接受抗甲狀腺藥物治療，TSH正?；蛏?，則放射碘會聚集在正常和自主性的甲狀腺組織中。臨床證據(jù)：放射碘自1940年代即被應用于Graves病治療，其療效證據(jù)更多的建立于廣泛的臨床經(jīng)驗而非隨機對照實驗。有一項179名Graves病患者參與的隨機對照實驗將之與手術或抗甲藥治療對比(14-17)，放射碘治療組不包含35歲以下患者。在接受18個月甲巰咪唑治療的71名患者中，16%發(fā)生了不良反應，6%療效不佳，37%發(fā)生了復發(fā)；而67名接受手術治療的患者6%發(fā)生了復發(fā)，無一發(fā)生并發(fā)癥；放射碘治療組的41名患者中39名發(fā)生了甲減(另2名拒絕治療)(14)，放射碘的平均初始劑量較低(約6.8mCi(252MBq))，約18名患者需要多次治療。此對照實驗顯示，放射碘治療組對比其它治療方法，眼病惡化的情況為更普遍(甲巰咪唑治療組10%惡化、手術組16%、放射治療組33%)(15)，但患者的滿意程度在治療后(16)和之后的14-21年中都無明顯差別(17)。臨床使用：目前對甲亢有三種有效的療法，放射性碘和手術一般被留在最后，其目的在于摧毀功能亢進的甲狀腺組織?？辜谞钕偎幬?甲巰咪唑、卡比馬唑、丙硫氧嘧啶)有兩種用法：在放射性碘或手術治療前被用于使患者達到甲功正常水平；對Graves病患者，抗甲狀腺藥物也被用于1-2年或更長時間的服用以期達到治愈甲亢的效果。對毒性甲狀腺腺瘤和毒性多結節(jié)甲狀腺腫患者，抗甲狀腺藥物的長期應用并不能使疾病徹底治愈，它們一般是放射性碘或手術療法的應用指征。在療法的選擇上需要考慮的因素很多(表1)，醫(yī)生須結合患者實際情況，在平衡風險與益處后做出選擇，但最終選擇權還在患者。一項涉及1991名來自美國、歐洲、日本的甲狀腺相關醫(yī)務人員的調查顯示，放射碘療法在北美最受歡迎，69%的內科醫(yī)生推薦作為治療Graves病患者的首選，而這一比例在歐洲只有22%，在日本只有11%(19)，造成這種差別的原因不明。放射性碘的禁忌癥包括：妊娠、哺乳和無法行使放射安全規(guī)則，放射性碘對已經(jīng)到了生育年齡或更老的女人被認為是安全的(20)，對含碘造影劑過敏的患者一般對放射性碘不會有反應。中度以上嚴重程度的甲狀腺眼病也許是放射性碘治療的另一個禁忌癥，因其可能加重眼病病情(15,21,22)，此情況在吸煙者中更明顯(21)。若同時加用糖皮質激素則此現(xiàn)象會被減輕，在輕度眼病的患者中這一點已經(jīng)被證明(22-24)。若無禁忌癥，β腎上腺素受體阻斷劑一般在甲亢被診斷后即被使用以減輕癥狀。在放射碘治療前，大部分醫(yī)生對高危的甲亢患者會給予數(shù)周的抗甲藥治療，以求盡快達到正常或接近正常的甲功水平(25)，高?；颊甙ǎ豪夏昊颊?、有心血管疾病的患者、有嚴重甲亢癥狀的患者或甲功水平在正常上限2-3倍水平的患者。抗甲狀腺藥物可能增加首次劑量放射碘治療失敗的幾率(25)，在一項研究中這種現(xiàn)象發(fā)生在使用丙硫氧嘧啶的患者中，而在使用甲巰咪唑治療的患者中并未有此現(xiàn)象發(fā)生(26)，采用更高劑量的放射性碘能減少此現(xiàn)象(25)。放射碘治療一般在停藥2-3天后進行(27)。放射性碘通過碘131標記的碘鹽(Na(131)I)溶液或膠囊經(jīng)口攝入。一項隨機對照研究認為，根據(jù)患者個體化準確計算的攝入量能達到更好的效果(28)，計算公式將甲狀腺估計重量、需求的放射碘量(100到200μCi每克)和24小時碘攝入量納入其中。而另一項研究認為通過觸診得出的3種使用劑量(5,10或15mCi(185,370,555MBq))法也能達到同樣的效果。筆者自己更傾向于具體計算的方法，因為攝碘率的測量結果能幫助甲亢原因的診斷。碘入人體內后很快被吸收，聚集于甲狀腺，并最終被腎或血液透析排出?；寄I衰的患者碘的清除率降低，導致身體器官和骨骼對放射性碘有更高水平的暴露(30)。放射性碘所致的細胞死亡是緩慢發(fā)生的，在達到甲減或正常甲功前往往需要6-18周或更長的時間，在這段時間內甲亢病情可能加重。若患者在放射性碘治療之前正在應用抗甲狀腺藥物，那么放射碘治療3-7天后可以繼續(xù)使用抗甲狀腺藥物，β腎上腺素受體阻滯劑一般也繼續(xù)使用。一般在治療后每4-6周監(jiān)測一次甲狀腺功能，當甲功正常后抗甲藥和β受體阻滯劑可以停用并酌情應用左旋甲狀腺素，以求維持正常甲狀腺功能。鑒于血清促甲狀腺素受抑制的情況可能在成功治療后繼續(xù)存在，故治療后數(shù)月內FT4和FT3的監(jiān)測尤為重要。若放射碘攝入充足，80-90%的Graves病患者會發(fā)生甲減，14%的患者需要額外治療(32)。首次治療失敗、需要二次放射碘治療的指征在首次治療后3個月內就可以發(fā)現(xiàn)，如腺體體積不減小、甲功居高不下等；若治療3個月后甲功明顯降低，則甲狀腺素水平可能在這之后緩慢地接近正?；蜻_到甲減程度，不需要再次放射碘治療。在一次治療后剛好達到甲功正常是困難的，未被破壞的組織在促甲狀腺素受抗體的反復刺激下可能導致甲亢復發(fā)。一般來說，治療后發(fā)生甲減更常見(33)，對Graves病患者，對整個腺體的破壞常是放射治療的目的。對毒性甲狀腺腺瘤患者而言，放射性碘治療以破壞腺瘤為目的，若在治療時促甲狀腺素因甲亢而被抑制，則放射碘并不會在正常甲狀腺組織聚集，治療后患者應該會恢復正常甲功(34)。若治療之前患者曾應用抗甲狀腺藥物，促甲狀腺素正常或升高，則會導致放射性碘在正常甲狀腺組織聚集并使患者在治療后發(fā)生甲減(35)。對毒性甲狀腺結節(jié)的患者，治療結果依據(jù)自主性甲狀腺組織的多寡和促甲狀腺素水平情況而定；若治療的目的還包含減輕甲狀腺腫大，正?；蛏叩拇偌谞钕偎厮绞狗派涞饩奂谧灾骱头亲灾鞯募谞钕俳M織，能很好的減輕甲狀腺腫大，但同時也增加發(fā)生甲減的風險。有10-30%的甲狀腺腺瘤和6-18%的毒性結節(jié)性甲狀腺腫患者需要進行第二次放射性碘治療(37)。治療1年后僅3%患者發(fā)生甲減，但24-60%的患者在20-24年后發(fā)生甲減，同時患有橋本甲狀腺炎的患者更容易發(fā)生甲減(38,39)。不到50%(40)的患者在放射性碘治療后甲狀腺腫減少了約40%(37)，減輕了壓迫癥狀。在美國，放射碘治療甲亢一般無需住院，但在一些國家依用量不同，考慮到放射安全方面的需求，需要數(shù)日的住院療養(yǎng)。目前對放射安全的規(guī)定在美國各州不同，在各國則有更明顯的差別，并依據(jù)攝入的放射量不同而不同。一般來并說，患者被要求在一周或更長的時間內避免接觸兒童或孕婦，在數(shù)日內避免親密接觸成人(如2小時內不能接近1.8m(6尺)內)，并被要求細致的執(zhí)行廁所使用和清潔方面的嚴格要求(表2)。中等量的放射性碘治療一般花費392美元到750美元，據(jù)2007年的醫(yī)療保險(41)統(tǒng)計，對Graves病的放射性碘治療的總花費包括實驗室檢查、影像學檢查、門診和可能的并發(fā)癥合計約23610美元，手術治療總花費約33195美元。另外還有可能因治療導致的工作耽誤或因放射安全規(guī)定導致的對孩子照料的額外花費。不良反應：1%的患者發(fā)生放射性甲狀腺炎，這是一種疼痛性的炎癥，持續(xù)數(shù)周，常因甲狀腺破壞、甲狀腺素釋放導致甲亢加重，治療常包含非甾體抗炎藥和β腎上腺素受體阻滯劑，部分患者需要糖皮質激素緩解疼痛。5%的毒性結節(jié)性甲狀腺腫患者在治療后發(fā)生Graves病(42)，病因可能是受影響組織甲狀腺抗原的釋放導致促甲狀腺素抗體的產(chǎn)生，這部分患者需要再次放射性碘治療。對放射性碘的研究一般都未有發(fā)現(xiàn)其致癌的可能性，CooperativeThyrotoxicosisTherapyFollow-upStudyGroup對35593名甲亢患者的21年隨訪調查并未發(fā)現(xiàn)經(jīng)放射性碘治療的甲亢患者癌癥患病率的增加(43)。雖然毒性結節(jié)性甲狀腺腫患者有輕微的更高的癌癥發(fā)生率，但這被認為是其疾病本質而來，與放射性碘治療無關。另一項對20歲前有過放射性碘治療的107位甲亢患者的36年隨訪調查也未發(fā)現(xiàn)有癌癥發(fā)生率的增加(20)。一項來自英國的對7417名患者的研究發(fā)現(xiàn)：癌癥總體發(fā)生率下降，但甲狀腺癌和結腸癌的發(fā)生率輕微增高。芬蘭對2793名患者的研究則報道了胃、腎和乳腺癌發(fā)生率的增加。經(jīng)過放射性碘治療的患者在治療后第一年內有更高的因心血管疾病導致的死亡率，但這被認為是甲亢作用的后果而非放射性碘治療的后果(46)。甲狀腺結節(jié)在治療后可能減小，但卻很難消失，并可能在之后的時間內慢慢發(fā)生鈣化，鈣化的結節(jié)在影像學上很容易發(fā)現(xiàn)，并被認為可能是癌癥的前期表現(xiàn)，需要手術治療。不確定因素：由于沒有來自大型的優(yōu)秀的隨機對照研究數(shù)據(jù)，在甲亢治療方法的選擇上很難絕對化，加上對不同療法結果和風險的不同權重在各個醫(yī)生、患者、機構中也各自不同。就目前來說，設計良好的研究能解決如下問題：什么樣的病人在放射性碘治療前需要使用抗甲藥？若用了，在治療后還需要用嗎，隔多久用？治療后的怎樣護理才能效果最佳？毒性結節(jié)性甲狀腺腫的隨訪花費情況怎樣？關于放射性碘治療后安全方面的指南也存在一些爭議，2008年核管理委員會發(fā)布了關于保護可能接觸放射性碘治療后患者的兒童的規(guī)定，建議醫(yī)生讓有可能接觸嬰兒或兒童的患者治療后住院(47)。有些專家指責說這條建議，雖然并非強制執(zhí)行，會產(chǎn)生對患者護理上的不必要的約束(48)。類似的關于安全和合理使用放射性碘的不確定因素還有很多，因為還沒有什么直接的臨床證據(jù)能讓我們做出硬性的規(guī)定。來自專業(yè)機構的指南：來自美國甲狀腺學會和美國臨床內分泌學者協(xié)會的關于甲亢治療的新指南將在2011年發(fā)表，其初稿指出放射性碘、抗甲藥和手術都是對甲亢可行的治療方法(來自和BahnRS的私下交流)。指南強調和患者之間針對每個療法相對于患者目前情況、生活方式以及價值觀利與弊相的細致討論。對老年患者、同時患有心血管疾病患者和有嚴重甲亢癥狀或血清甲狀腺素水平2-3倍于正常值上限的患者在治療前應該使用抗甲藥。對患有活動的中度Graves眼病的患者推薦使用手術療法。對活動的輕度眼病患者或吸煙者應考慮治療時加以糖皮質激素。對兒童應該用甲巰咪唑治療1-2年，對10歲以上的少年而言放射治療、手術或抗甲狀腺藥物都可以選擇。建議：開篇介紹的病例非常適合放射性碘治療，唯一需要擔心的可能是放射安全問題：她需要在之后至少一周的時間內避免與她3歲的女兒接觸。雖然手術治療也會給她照料孩子帶來不便，但卻不會讓她無法親密接觸孩子。一般在放射性碘治療至少6個月后才可以妊娠，患者也可能為了縮短這個時間或者因為考慮到眼病的問題而選擇手術治療，她也可能為了避免麻醉帶來的風險或不想留下疤痕而選擇繼續(xù)服用抗甲狀腺藥物，雖然長期服藥疾病痊愈的可能性很低。我建議她選擇放射性碘治療，但在這里更重要的是，和她細致的、進一步討論這個問題。圖1甲狀腺的碘攝入A部分展示了濾泡對放射性碘的處理過程，促甲狀腺素受體和鈉碘轉運體(NIS)位于基底外側膜，碘通過頂膜Pendrin依賴的過程被主動轉運。在過氧化氫存在的情況下，過氧化物酶促使甲狀腺素酪氨酸殘基的碘化，之后的產(chǎn)物再組成FT4或FT3。B部分展示了放射性碘被攝入Graves病人甲狀腺(彌漫)、毒性甲狀腺腺瘤病人甲狀腺(定點)和毒性結節(jié)性甲狀腺腫病人甲狀腺(點和局部)(同時存在自主性和無功能性結節(jié))時的情況。表1甲亢治療方案選擇指南診斷和患者情況放射碘放射碘并加激素手術抗甲藥Graves病適可適適妊娠嚴禁嚴禁可適哺乳嚴禁嚴禁適適須照料孩子嚴禁嚴禁可適輕度活動的眼病可適適適吸煙可適適適中至重度眼病嚴禁可或一般不適適甲狀腺腫大，阻塞癥狀可可適可甲狀腺結節(jié)，活檢結果可疑禁禁適禁甲狀腺結節(jié)，活檢結果良性適可適適手術風險大適可一般不適手術風險大，生命預期不長一般不一般不一般不適，失禁希望6月內懷孕嚴禁嚴禁