TAZ一種新發(fā)現(xiàn)的非小細(xì)胞肺癌基因

TAZisanoveloncogeneinnon-smallcelllungcancer

TAZ一種新發(fā)現(xiàn)的非小細(xì)胞肺癌基因TranscriptionalcoactivatorwithPDZ-bindingmotif(TAZ)基于PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活子(TAZ)是一種參與干細(xì)胞分化以及多器官發(fā)生的轉(zhuǎn)錄共激活子。TAZ是一種非小細(xì)胞肺癌的原癌基因TAZ，也被稱為含有WW域的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，它能夠激活轉(zhuǎn)錄因子PPARr、Runx2和Smad。關(guān)于TAZ的研究進(jìn)展最近，已經(jīng)鑒定TAZ是新發(fā)現(xiàn)的Hippo-LATS腫瘤抑制途徑中的一種元件，在果蠅和哺乳動物中對細(xì)胞增殖、腫瘤形成和器官的調(diào)節(jié)具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)與人類具有同源性的果蠅的Hippo和LATS腫瘤抑制子Mst2和LATS1/2可以通過磷酸化和阻遏抑制TAZ和它的同源物YAP進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長。關(guān)于TAZ的研究進(jìn)展在乳腺癌細(xì)胞系和組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過量表達(dá)的是TAZ而不是YAP。并且還表明在人類乳腺上皮永生化細(xì)胞中過量表達(dá)的TAZ會增強(qiáng)細(xì)胞增殖和遷移、轉(zhuǎn)化和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，而在TAZ敲除的乳腺癌細(xì)胞中抑制了腫瘤的形成，這暗示了TAZ是一個新的癌基因并且有可能在乳腺癌的行成中具有重要作用。本研究的結(jié)果及討論TAZ在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中過量表達(dá)

通過western印記幾個肺細(xì)胞系檢查TAZ和YAP的過量表達(dá)

選取細(xì)胞我們發(fā)現(xiàn)TAZ在所有正常細(xì)胞(HBE154andHBE158)和永生化人類支氣管上皮細(xì)胞系(HBE135,BEAS-2BandNL20)相關(guān)性低，但是在9/11（81%）的腫瘤發(fā)生的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中過量表達(dá)。然而，在15/16的HBE細(xì)胞系中檢測到Y(jié)AP的一致表達(dá)。此外，YAP的磷酸化（未激活）形式（pYAP）和TAZ（pTAZ）在中間產(chǎn)物中低水平的表達(dá)TAZ并沒有在巨大肺細(xì)胞癌細(xì)胞系的檢測中被發(fā)現(xiàn)（QU-DBandSK-luCi-6）?？紤]到Y(jié)AP和TAZ擁有的獨(dú)立的和交疊的功能，有可能YAP和TAZ都涉及體內(nèi)的肺部腫瘤發(fā)生。進(jìn)一步檢測TAZ水平，使用臨床的NSCLC病人病變組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，確立TAZ是一種新型用于預(yù)測或診斷NSCLC發(fā)生的生物標(biāo)簽通過和ＷＰＩ對ＨＢＥ１３５細(xì)胞感染相比較，ＴＡＺ在ＨＢＥ１３５細(xì)胞的過量表達(dá)增強(qiáng)了細(xì)胞增殖TAZ的基因沉默回復(fù)了TAZ介導(dǎo)的細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)化的增加，說明TAZ介導(dǎo)的表型是特異性的對免疫功能不全的裸鼠進(jìn)行皮下注射TAZ過量表達(dá)的HBE135細(xì)胞來觀察是否形成腫瘤。在注射兩個月后沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤形成（數(shù)據(jù)為未展示），說明單獨(dú)TAZ的過量表達(dá)不足以造成HBE細(xì)胞的腫瘤發(fā)生TAZ基因沉默減少NSCLC細(xì)胞中腫瘤的表型發(fā)生一，抑制TAZ的A549和H1299兩個shRNA明顯的抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增，說明在NSCLC細(xì)胞中TAZ在維持腫瘤細(xì)胞的增長中是重要的。二，當(dāng)解除基因沉默時，腫瘤細(xì)胞數(shù)目發(fā)生逆轉(zhuǎn)。說明減少腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增是由于shTAZ減少了TAZ在NSCLC細(xì)胞中的含量引起的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)來研究TAZ在NSCLC細(xì)胞中腫瘤發(fā)生的重要性我們分別用軟瓊脂和裸鼠作為實(shí)驗(yàn)材料這些結(jié)果不是由shTAZ的脫靶效應(yīng)引起的，因?yàn)橛蓅hTAZ造成在裸鼠中不依賴錨定的生長和腫瘤發(fā)生的減少，這可以完全通過重新引入shTNA抗性TAZ突變cDNA逆轉(zhuǎn)為A549-shTAZ-1細(xì)胞（shTAZ-1/TAZ突變cDNA）這些研究強(qiáng)有力的說明TAZ的過量表達(dá)對于NSCLC細(xì)胞的腫瘤發(fā)生至關(guān)重要研究TAZ在NICLC致癌的意義在了解Hippo-LATS腫瘤抑制通路在調(diào)控細(xì)胞修飾、細(xì)胞死亡和細(xì)胞遷移中所處的角色已取得了巨大的進(jìn)步。然而，在這個通路中他是如何調(diào)控特殊的癌細(xì)胞還有很多是未知的。我們的研究第一次通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外證明在肺癌中TAZ是一種新型的癌基因。TAZ水平的增高可能是作為NSCLC細(xì)胞中腫瘤發(fā)生的應(yīng)答。TAZ在NSCLC細(xì)胞中作為一種癌基因存在。LATS2腫瘤抑制基因在TAZ中起負(fù)調(diào)控作用并且在Hippo-LATS通路中作為中心因子也被發(fā)現(xiàn)在NSCLC下調(diào)中。和TAZ相似，目前研究顯示YAP在肺癌中作為致癌基因，眾所周知YAP在NSCLC細(xì)胞中減少了細(xì)胞的增值并且不依賴貼壁增長。由于TAZ和YAP作為同源旁系基因并且可以相互作用。在NSCLC細(xì)胞中敲出TAZ或YAP可