多發(fā)性骨髓瘤免疫治療

多發(fā)性骨髓瘤免疫治療

單抗為基礎(chǔ)方案治療MM最佳時(shí)機(jī)以及單抗治療后解救方案選擇順序CAR-T治療MM展望雙特異性抗體，三特異性抗體以及其他新的免疫療法提綱抗體為基礎(chǔ)方案治療MM最佳時(shí)機(jī)以及抗體治療后解救方案選擇順序CAR-T治療MM展望雙特異性抗體，三特異性抗體以及其他新的免疫療法提綱一線治療的兩個(gè)變化雷那度胺越來(lái)越多用于一線治療的各個(gè)階段適合移植及不適合移植NDMM，一線應(yīng)用CD38單抗均可獲益雷那度胺越來(lái)越多用于一線治療FIRST研究SWOGS0777研究3個(gè)RCT薈萃分析不適合移植適合移植ALCYONE研究適合移植及不適合移植NDMM，一線應(yīng)用CD38單抗均可獲益MAIA研究CASSIOPEIA研究GRIFFIN研究鞏固后緩解率最好的藥物應(yīng)該在一線應(yīng)用，還是晚線應(yīng)用？誘導(dǎo)后可以獲得深度緩解，甚至MRD陰性，從而轉(zhuǎn)化為延長(zhǎng)的PFS及OS保持生活質(zhì)量方面，通過(guò)更少的治療線數(shù)以及更少的疾病相關(guān)并發(fā)癥，早線治療比晚線治療更優(yōu)相當(dāng)比例患者，由于MM或治療相關(guān)并發(fā)癥而去世，從而無(wú)法接受二線或三線治療。這主要見(jiàn)于老年人，以及罹患共病或以前出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者最好的藥物應(yīng)該在一線應(yīng)用首次復(fù)發(fā)的治療選擇首次復(fù)發(fā)的MM患者解救前評(píng)價(jià)：患者特點(diǎn)（共病，虛弱評(píng)價(jià)，患者喜好）腫瘤特點(diǎn)（細(xì)胞遺傳學(xué)，M蛋白增長(zhǎng)速度）以前治療（緩解情況及不良反應(yīng)）報(bào)銷及藥物可及性問(wèn)題Len不耐藥Len耐藥含Len三藥dara-Rdelo-RdKRdIRd兩藥方案Rd兩藥方案VdKd含Bor三藥dara-VdPano-VdSVd三藥方案含Carfi三藥Dara-KdIsa-Kd含POM三藥PVDIsa-Pddara-Pd虛弱不虛弱虛弱不虛弱所招募患者為接受一線治療（1～3線，或至少一線）的3期試驗(yàn)評(píng)價(jià)的方案臨床病例174歲男士多發(fā)性骨髓瘤首次復(fù)發(fā)2011年被診斷為IgG-κ型多發(fā)性骨髓瘤，伴有骨病、貧血和高鈣血癥初診時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)FISH結(jié)果提示超二倍體，無(wú)高危遺傳學(xué)異常入組了EMN02臨床試驗(yàn)，接受VCD誘導(dǎo)治療(4個(gè)周期后獲得VGPR)，隨后是大劑量馬法蘭(HDM)聯(lián)合自體干細(xì)胞移植。獲得CR后，他繼續(xù)接受來(lái)那度胺維持治療2016年，在來(lái)那度胺維持(10mg)治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展該如何治療這個(gè)len耐藥病人?首次復(fù)發(fā)時(shí)len不耐藥患者的治療選擇POLLUX研究:DRDvsRD（≥1線）ASPIRE研究:KRDvsRD（1~3線）

ELOQUENT-2研究:Elo-RDvsRD（1~3線）TOURMALINE-MM1研究:IRDvsRD（1~3線）首次復(fù)發(fā)時(shí)len耐藥患者的治療選擇：OPTIMISMM3期研究首次復(fù)發(fā)，Len耐藥首次復(fù)發(fā)，Len不耐藥√PVDversusVD治療既往接受1～3線RRMM√所有RRMM均有Len暴露（69.9%Len耐藥）PVD=泊馬度胺，硼替佐米及地塞米松；VD=硼替佐米及地塞米松首次復(fù)發(fā)時(shí)len耐藥患者的治療選擇：CANDOR和IKEMA研究CANDOR研究IKEMA研究Kd+CD38單抗versusKd

治療既往接受1～3線RRMM（兩個(gè)研究，Len耐藥比例均為33%左右）對(duì)于Len耐藥患者，Dara-Kd與Isa-Kd的PFS獲益類似目前這兩項(xiàng)研究中尚無(wú)一線使用來(lái)那度胺治療后出現(xiàn)進(jìn)展患者的亞組數(shù)據(jù)D=Dara單抗；Isa=Isa單抗mPFSNRmPFS15.8mohths首次復(fù)發(fā)時(shí)len耐藥患者的治療選擇：Dara+PD研究MM-014研究APOLLO研究2期MM-014研究：dara-PD治療既往接受1～2線治療RRMM，所有患者在最近的既往治療Len暴露，75%Len耐藥3期APOLLO研究：

dara-PD納入了既往只接受1線治療Len耐藥的RRMM主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR,VGPR,CR,MRD,TTR,DOR,OS,TTT,安全性,QOL,PK首次復(fù)發(fā)時(shí)CD38單抗耐藥患者的治療選擇

絕大部分3期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)三藥方案治療早期復(fù)發(fā)MM時(shí)，并未招募CD38單抗暴露的患者CD38單抗和其他類型藥物無(wú)交叉耐藥的證據(jù)

不含CD38單抗的方案可以用來(lái)解救CD38單抗耐藥患者（如

KRd或PVd

）

CD38單抗的再治療是否可行？CD38單抗耐藥機(jī)制√需要3～6月無(wú)治療間隔以使CD38表達(dá)水平和NK細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)至基線水平√隨機(jī)2期對(duì)照研究（LYNX）正在進(jìn)行以評(píng)價(jià)DARA+Kd治療以前接受DARA治療患者的價(jià)值（無(wú)治療間隔≥3月）DARA對(duì)MM細(xì)胞CD38表達(dá)的效應(yīng)DARA對(duì)NK細(xì)胞的效應(yīng)Dara降低CD38表達(dá)水平和NK細(xì)胞數(shù)量外周血NK細(xì)胞計(jì)數(shù)CD38單抗持續(xù)的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)？√Dara耐藥患者的T細(xì)胞在靶向BCMA及CD3雙抗teclistamab(特立妥單抗)存在下，對(duì)MM細(xì)胞的殺傷活性較未接觸過(guò)Dara的T細(xì)胞更強(qiáng)√需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)這個(gè)效應(yīng)臨床病例1續(xù)患者在來(lái)那度胺維持治療期間出現(xiàn)癥狀性進(jìn)展。細(xì)胞遺傳學(xué)分析提示出現(xiàn)了del(17p)。9個(gè)月前還發(fā)生了心肌梗塞，但現(xiàn)在仍可以在城市里每天騎自行車和步行。由于del(17p)的不良預(yù)后和患者良好的一般情況，他開(kāi)始接受以PI為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合方案治療。由于心臟病史增加了卡非佐米相關(guān)的心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，選擇以硼替佐米-地塞米松為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合方案。因?yàn)镈-Vd方案在首次復(fù)發(fā)患者中有較高的活性，選擇使用Dara作為第三種藥物。D-Vd治療后出現(xiàn)輕度周圍神經(jīng)病變，硼替佐米給藥頻率從每周兩次調(diào)整為每周一次，神經(jīng)病變因而得以穩(wěn)定該患者獲得了持續(xù)兩年的VGPR√應(yīng)用以前未用過(guò)的藥物治療（結(jié)合緩解情況以及無(wú)治療間隔，可以考慮以前藥物的再治療）√考慮應(yīng)用泊馬度胺或卡菲佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療≥2次復(fù)發(fā)患者的治療選擇:Len/Bor雙耐藥三類藥物耐藥：IMIDS（len，poma）+PI（Bort，Carfil）+CD38單抗耐藥首選參加臨床試驗(yàn)Clemods：Iberdomide/CC-92480MelflufenBcl-2抑制劑(venetoclax)BCMACAR-T或其他CAR-T雙抗（BCMA,FcRH5或GPRC5D）免疫藕聯(lián)物（靶位BCMA或其他抗原）若無(wú)法參加臨床試驗(yàn)，如傾向性復(fù)發(fā)需要立即治療，或者不滿足臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以前方案的再治療其他新藥，如Selinexor

（FDA批準(zhǔn)），Belantamab

mafodotin（FDA/EMA批準(zhǔn)）靶向BCMA藥物耐藥的對(duì)策

靶向BCMA藥物越來(lái)越多的應(yīng)用，甚至早期應(yīng)用，如抗體藥物藕聯(lián)物、雙抗及CAR-TBCMA靶向治療后RRMM最佳治療策略靶向BCMA的其他單抗versus靶向其他抗原的免疫療法（例如，GPRC5D，F(xiàn)CRH5，或SLAMF7）其他非免疫治療藥物？正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)靶位BCMA的其他免疫治療的再治療抗體為基礎(chǔ)方案治療MM最佳時(shí)機(jī)以及抗體治療后解救方案選擇順序CAR-T治療MM展望雙特異性抗體，三特異性抗體以及其他新的免疫療法提綱臨床病例275歲女士15年前被診斷為IgA-κ型多發(fā)性骨髓瘤接受了7線治療方案，其中包括2次自體干細(xì)胞移植。對(duì)3種免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs，沙利度胺、來(lái)那度胺和泊馬度胺)、2種蛋白酶體抑制劑(PIs；硼替佐米和卡非佐米)及抗CD38單克隆抗體(達(dá)雷木單抗)顯示難治，最近在應(yīng)用Selinexor治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展有哪些新的“現(xiàn)成的”免疫療法臨床試驗(yàn)可應(yīng)用于該患者？抗體藥物藕聯(lián)物正在進(jìn)行的抗體藥物藕聯(lián)物治療MM的臨床試驗(yàn)√Belantamab

mafodotin，首款獲批靶向BCMA的抗體藥物藕聯(lián)物√Belantamab

mafodotin，首款靶向BCMA的抗體藥物藕聯(lián)物作用機(jī)制抗體藥物藕聯(lián)物安全性療效2.5劑量中位PFS2.9月

，3.4劑量中位PFS4.9月中位OS未達(dá)到

Belantamabmafodotin2期隨機(jī)研究2.5劑量n=97,3.4劑量n=99,2.5劑量中位7線治療，3.4劑量中位6線治療2.5劑量Dara耐藥100%,3.4劑量Dara耐藥97%√FDA/EMA已批準(zhǔn)Belantamab

mafodotin上市（既往接受三類藥物至少4線治療患者）代表性抗體藥物藕聯(lián)物臨床試驗(yàn)初步結(jié)果雙特異抗體代表性雙特異性抗體藥物臨床試驗(yàn)初步結(jié)果三特異性抗體及基因工程抗體模擬蛋白人工設(shè)計(jì)錨蛋白重復(fù)蛋白

是一類衍生自錨蛋白的基因工程抗體模擬蛋白（

DARPin

），對(duì)特定靶標(biāo)具有高結(jié)合親和力和特異性39。它們通常比抗體小得多(<20kDa)，并可以同時(shí)抑制多條途徑(圖5)MP0250是首個(gè)在MM中進(jìn)行試驗(yàn)的DARPin，它含有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A和肝細(xì)胞生長(zhǎng)中和因子DARPins，但沒(méi)有免疫刺激組分。2期試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示42，MP0250聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療20例曾接受過(guò)IMiD和PI治療患者，常見(jiàn)3級(jí)及以上AE為高血壓(40%)、血小板減少癥(25%)、蛋白尿(20%)和貧血(20%)。，ORR為40%(67%患者既往接受PI治療)。

這些結(jié)果表明，DARPins是治療多發(fā)性骨髓瘤的可行技術(shù)，免疫刺激組分的加入可能會(huì)進(jìn)一步提高有效性。三特異性抗體臨床病例2續(xù)患者加入了ADCbelantamab

mafodotin的臨床試驗(yàn)。2個(gè)周期后出現(xiàn)病情進(jìn)展，接受1個(gè)周期的硼替佐米-地塞米松-環(huán)磷酰胺-依托泊苷-順鉑(V-DCEP)輸注化療，無(wú)緩解接受達(dá)雷木單抗-卡非佐米-沙利度胺-地塞米松治療，亦無(wú)緩解。加入GPRC5d×CD3雙特異性抗體talquetamab臨床試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)1個(gè)周期治療，獲得了VGPR；5個(gè)周期后，達(dá)到并維持了sCR，取得共計(jì)10個(gè)月余的深度且持久的病情控制抗體為基礎(chǔ)方案治療MM最佳時(shí)機(jī)以及抗體治療后解救方案選擇順序CAR-T治療MM展望雙特異性抗體，三特異性抗體以及其他新的免疫療法提綱新的CAR-T發(fā)展方向關(guān)鍵CAR-T試驗(yàn)結(jié)果：Anti-BcmaALLO715，第一個(gè)異體CAR-TⅠ期臨床試驗(yàn)安全性療效√在接受FC預(yù)處理且320x106

組的患者，ORR60%，40%≥VGPR√5/6≥VGPR獲得MRD陰性√GVHD或ICANS發(fā)生率為0√45%發(fā)生1～2級(jí)CRS，3級(jí)以上為0√3級(jí)以上SAE19%,主要為感染關(guān)鍵CAR-T試驗(yàn)結(jié)果：

P-BCMA-101

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)干細(xì)胞性記憶細(xì)胞中心記憶細(xì)胞效應(yīng)記憶細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞√自我更新√長(zhǎng)壽√多能√

與最佳療效相關(guān)√

更平緩殺傷活性，毒性更低√更優(yōu)的緩解持續(xù)時(shí)間產(chǎn)品富含Tscm潛在優(yōu)點(diǎn)√非病毒piggyBacTMDNA修飾系統(tǒng)，優(yōu)先對(duì)Tscm細(xì)胞進(jìn)行構(gòu)建關(guān)鍵CAR-T試驗(yàn)結(jié)果：

P-BCMA-101

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)安全性療效√CART細(xì)胞中TSCM

百分比與緩解可能性相關(guān)√接受P-BCMA-101非質(zhì)粒轉(zhuǎn)染ORR66.7%%(VGPRorsCR:50%)vs

標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染ORR50.0%(allPR)√3級(jí)以上ICANS3.8%√17%發(fā)生1～2級(jí)CRS，3級(jí)為0√3級(jí)以上SAE主要為血液學(xué)毒性關(guān)鍵CAR-T試驗(yàn)結(jié)果：CARTITUDE-1,1b/2期臨床試驗(yàn)安全性療效√ICANS20.6%,3級(jí)以上9.3%√CRS94.8%，3級(jí)為4.1%√3級(jí)以上SAE主要為血液學(xué)毒性以及感染關(guān)鍵CAR-T試驗(yàn)結(jié)果：CARTITUDE-1,1b/2期臨床試驗(yàn)PFS√中位隨訪12.4月，中位PFS未達(dá)到√12月OS88.5%，(95%CI,80.2-93.5)ResultsfromLUMMICAR-1:APhase1StudyofFullyHumanB-CellMaturationAntigenSpecificCARTCells(CT053)inChineseSubjectswith

Relapsedand/orRefractoryMultipleMyeloma62屆ASH壁報(bào)EfficacyAssessmentAtdatacutoff,medianfollow-upwas4.75months(range,2.7-13.3months).TheORRwas100%(14/14),including42.9%(6/14)withMRD-negativesCR,6VGPRand2PR.VGPRandaboveratewas85.7%(12/14).All6patientswithsCRwereMRD-negat