仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題課件

1仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題

1仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題

1雜質(zhì)的分類無機雜質(zhì)—在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中帶入的無機物。（藥物降解產(chǎn)生無機雜質(zhì)的可能性小，穩(wěn)定性研究一般不考察）殘留溶劑—是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑的殘留。有機雜質(zhì)—包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，通常稱為有關(guān)物質(zhì)。2雜質(zhì)的分類無機雜質(zhì)—在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中帶入的無機物。（2雜質(zhì)檢測方法一般的物理或化學(xué)方法光譜法色譜法3雜質(zhì)檢測方法一般的物理或化學(xué)方法33雜質(zhì)研究是一項系統(tǒng)工程與工藝研究、質(zhì)量研究其他項目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在著密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性雜質(zhì)產(chǎn)生的原因—優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平4雜質(zhì)研究是一項系統(tǒng)工程與工藝研究、質(zhì)量研究其他項目、穩(wěn)定性研4要做到宏觀與微觀結(jié)合，理論與實踐齊飛，才能大開大合、融會貫通。即：(1)針對仿制藥與原研制劑共有的降解雜質(zhì)譜，要“厘清思路”。(2)針對仿制品中存在的特有雜質(zhì)，要把握好研究與控制的“度”。5要做到宏觀與微觀結(jié)合，理論與實踐齊飛，才能大開大合、融會貫5從宏觀講述雜質(zhì)對于臨床的意義若主成分尚未吸收，未能達到目標血藥濃度，成為了“安全無效”或“安全不怎么有效”的藥物。解決主要矛盾后再來研究雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公開的技術(shù)指標就一定不是高科技，看不到的才是高科技。6從宏觀講述雜質(zhì)對于臨床的意義若主成分尚未吸收，未能達到目標血6質(zhì)量標準中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項的原則★闡述原料藥質(zhì)量標準中必須擬定有關(guān)物質(zhì)的原理

★闡述制劑質(zhì)量標準中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的情形

當(dāng)原料藥→0天制劑→至效期，兩個環(huán)節(jié)有關(guān)物質(zhì)皆未變化，則可不擬定。因制劑質(zhì)量標準僅關(guān)注降解雜質(zhì)。

▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。質(zhì)量標準中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項的原則★闡述原料藥質(zhì)量標準中必7雜質(zhì)譜研究思路原研制劑雜質(zhì)譜→仿制原料藥雜質(zhì)譜→仿制制劑雜質(zhì)譜。切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無任何關(guān)系！所以，重點關(guān)注各國藥典原料質(zhì)量標準中與制劑相同的降解雜質(zhì)即可，免得勞民傷財！仿制制劑劑型與原研制劑劑型不同時，也可參照該思路。8雜質(zhì)譜研究思路原研制劑雜質(zhì)譜→仿制原料藥雜質(zhì)譜→仿制88舉例——雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉：雜A雜B：B.

R1=CHO,R2=Cl雜C：C.

R1=CH2OH,R2=Cl雜D：D.

R1=CH2-CO2H,R2=Br雜E：9舉例——雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉：99知己知彼、百戰(zhàn)不殆★立項后即刻派人購買原研品，至少購買來不同時間段的3個批號，以知曉該時間點時雜質(zhì)的降解情況和含量?！镫S后，取最新批號樣品進行加速或長期試驗（至少6個月考察），進一步觀測雜質(zhì)降解情況和增長速率，同市場流通樣品做綜合比較分析。10知己知彼、百戰(zhàn)不殆★立項后即刻派人購買原研品，至少購買來不同10六類仿制藥的研發(fā)——

“解讀”既有質(zhì)量標準……查詢所有制劑與原料藥的質(zhì)量標準。（著重看制劑質(zhì)量標準，解讀試驗條件、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)限度；至于原料藥，著重看與制劑相同降解雜質(zhì)）

根據(jù)剖析結(jié)果購買雜質(zhì)對照品。必要時針對自身特點，擬定個性化的注冊標準更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。所謂“仿品種而不是仿標準”原則。

也絕非將自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自斷后路”!!!六類仿制藥的研發(fā)——

“解11對原研制劑有關(guān)物質(zhì)的“剖析”★

綜合分析既有質(zhì)量標準，色譜條件可酌情改變，如：

(1)盡可能使用25cm長色譜柱。

(2)適當(dāng)減少有機相比例，使各峰分離度增加。

(3)主成分出峰時間至少12min以后（流速1.0ml/min時）(4)(4)梯度洗脫流動相配制：最科學(xué)為“你中有我，我中有你”——A相為高比例水相-低比例有機相、B相為低比例水相-高比例有機相（建議至少為10%水相）其次是A相為高比例水相-低比例有機相、B相為純有機相。最不科學(xué)的配制方式：A相為純水相、B相為純有機相。

對原研制劑有關(guān)物質(zhì)的“剖析”★綜合分析既有質(zhì)量標準，色譜條12流動相舉例——左氧氟沙星13流動相舉例——左氧氟沙星1313其他：如認為既有質(zhì)量標準擬定的供試品濃度、波長、進樣量等參數(shù)不合理，欲進行更改，可對它優(yōu)化。但是，要記住，基于既有質(zhì)量標準測定法的系統(tǒng)優(yōu)化與改進過程應(yīng)在申報資料中予以呈現(xiàn)，而非僅陳述最終結(jié)果。14其他：如認為既有質(zhì)量標準擬定的供試品濃度、波長、進樣量等參數(shù)14獲得原研制劑雜質(zhì)譜(1)分別測定原研制劑有關(guān)物質(zhì)情況（核心：積分限度0.05%，引申至原料藥積分0.03%。小數(shù)點保留2位即可，切不可過多，如0.25%、0.08%）

(2)取原研制劑的最新批號，分別進行長期試驗和加速試驗6個月。

(3)測定技巧：最終一并進行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)獲得原研制劑“雜質(zhì)譜”。

(5)順便采用DAD檢測器測定一下主成分純度。獲得原研制劑雜質(zhì)譜(1)分別測定原研制劑有關(guān)物質(zhì)情15ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【報告限（即雜質(zhì)積分限）——解讀為最小峰面積的設(shè)定】16ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【報告限（即雜質(zhì)積分限）1616ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【鑒定限（需定性、知曉結(jié)構(gòu)式的雜質(zhì)量）——解讀為合成人員的“技術(shù)瓶頸”】17ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【鑒定限（需定性、知曉結(jié)構(gòu)式17ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【質(zhì)控限（即質(zhì)量標準中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)）——解讀為超出該限度時，要么同原研制劑、要么通過動物的藥理毒理試驗，確證出該雜質(zhì)限度值】18ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【質(zhì)控限（即質(zhì)量標準中一般允18對比仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(1)雜質(zhì)含量在鑒定限0.2%以上

仿制品中該雜質(zhì)可以存在，含量不超出原研制劑即可，且6個月考核結(jié)果該雜質(zhì)量無變化/不增加。

結(jié)論：質(zhì)量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可。

對比仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不增加的未知19★針對原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料藥鑒定限0.10%以下即可。且6個月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量無變化/不增加。注；但考慮到最終臨床使用的是制劑，故可再根據(jù)制劑要求，放寬至0.2%?；蚴窃衅分刑赜?，仿制品中無，故無需研究。

結(jié)論：質(zhì)量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可。

對比仿制制劑與原研制劑的要求★針對原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(2)仿制品可超20★針對原研制劑中不存在的雜質(zhì)

仿制品存在的特有雜質(zhì)，必須在0.10%~0.20%以下，即便在加速試驗時增加，但只要6個月不超過0.2%也可。

強烈不建議：因雜質(zhì)量大于上述限度，去進行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認與定量，甚至藥理毒理研究，推算出其限度，證明自身產(chǎn)品雜質(zhì)量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！

解決辦法：從原料藥合成路徑和制劑工藝入手；或提取原料藥等手段。（交給制劑員或原料廠工作）對比仿制制劑與原研制劑的要求★針對原研制劑中不存在的雜質(zhì)

仿制品存在的特有雜21★針對原研制劑中不斷增加的雜質(zhì)

(1)借鑒既有質(zhì)量限度值（因是共有降解雜質(zhì)）。

(2)購買來對照品，驗證校正因子。

(3)只要仿制制劑未超出質(zhì)量標準中所規(guī)定限度值，即便超出原研制劑量亦可（通過縮短有效期）。但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。(4)如超出，可考慮更換輔料、精制原料、采用密封性更好的包裝或是其他辦法予以解決。

對比仿制制劑與原研制劑的要求★針對原研制劑中不斷增加的雜質(zhì)

(1)借鑒既有質(zhì)量限度值22質(zhì)量標準擬定法——雜質(zhì)定量法★雖雜質(zhì)對照品法最為準確，但對照品的獲得較難。

樂于采用“相對保留時間-校正因子結(jié)合法”。

(1)雜質(zhì)對照品僅用于研究時驗證校正因子和系統(tǒng)適用性試驗用。

(2)校正因子在0.9~1.1時可忽略，超出0.5~5.0時應(yīng)考慮改變檢測波長，如無法調(diào)節(jié)，應(yīng)考慮采用雜質(zhì)對照品法。

質(zhì)量標準擬定法——雜質(zhì)定量法★雖雜質(zhì)對照品法最為準確，但對23雜質(zhì)校正因子的測定(1)主要是針對降解雜質(zhì)而言。(2)從國外藥典會或某實驗室購買來（必須有純度值），測得該雜質(zhì)校正因子。(3)如有些較難得到的雜質(zhì)對照品的雜質(zhì)，也可參考文獻報道值，則可直接采用。(4)或通過自我合成制備→結(jié)構(gòu)式確認→獲得純度值→測得校正因子。需提醒的是：無論何種途徑獲得的雜質(zhì)對照品，純度值無需很高，只要該值準確、誤差范圍以內(nèi)即可。24雜質(zhì)校正因子的測定(1)主要是針對降解雜質(zhì)而言。2424質(zhì)量標準擬定法★質(zhì)量標準中應(yīng)盡可能擬定系統(tǒng)適用性試驗：(1)采用雜質(zhì)對照品如采用對照品法測定雜質(zhì)A，則可規(guī)定該雜質(zhì)峰與主成分峰具有適當(dāng)?shù)姆蛛x度，以保證位于中間的雜質(zhì)B與G能與主成分峰分開，而不能僅規(guī)定1.5的分離度。(2)采用強破壞試驗法(3)采用最難分離的雜質(zhì)。(也可以是最難分離的兩個雜質(zhì)峰予以驗證）注意：系統(tǒng)適用性試驗溶液制備，一般情況下，雜質(zhì)-主成分=1：10025質(zhì)量標準擬定法★質(zhì)量標準中應(yīng)盡可能擬定系統(tǒng)適用性試驗：2525質(zhì)量標準中采用強破壞試驗法驗證系統(tǒng)適用性的典型圖譜26質(zhì)量標準中采用強破壞試驗法驗證系統(tǒng)適用性的典型圖譜2626舉例——采用強破壞試驗法出處：中國藥典2010年版雙氯芬酸鈉緩釋膠囊27舉例——采用強破壞試驗法2727系統(tǒng)適用性舉例——妥布霉素出處：中國藥典2010版以下的系統(tǒng)適用性試驗不合理。28系統(tǒng)適用性舉例——妥布霉素出處：中國藥典2010版2828系統(tǒng)適用性舉例——左氧氟沙星出處：中國藥典2010版以下的系統(tǒng)適用性試驗較為合理。29系統(tǒng)適用性舉例——左氧氟沙星出處：中國藥典2010版2929質(zhì)量標準擬定法★雜質(zhì)和輔料的定位對于已知降解雜質(zhì)A和B，通常采用對照品法或相對保留時間法，前者需制備對照品并供日常檢測用，后者簡便易行，故推薦后者。檢測制劑時有時會出現(xiàn)輔料峰，保留時間通常較短，可采用“扣除主成分峰相對保留時間多少倍前的輔料峰”的辦法。如果輔料峰位于中間位置，則只能在質(zhì)量標準中規(guī)定：取某輔料、配制成某濃度進樣測定，該輔料峰不計入的辦法。30質(zhì)量標準擬定法★雜質(zhì)和輔料的定位3030質(zhì)量標準擬定法★質(zhì)量標準中如何制訂雜質(zhì)限度例如：雜質(zhì)A和B是主成分降解雜質(zhì)，故其限度值在既有質(zhì)量標準應(yīng)有規(guī)定，參照即可，（如分別不得過0.7%和1.0%），其他雜質(zhì)無需再參照既有質(zhì)量標準，可自行擬定為：其他最大單個未知雜質(zhì)不得過0.5%（可針對某一共有雜質(zhì)而言），其次單個未知雜質(zhì)不得過0.2%（針對剩余雜質(zhì)，遵循ICH規(guī)定），所有雜質(zhì)不得過1.5%（參照既有質(zhì)量標準總雜質(zhì)限度值）。絕非按既有質(zhì)量標準照搬照抄?。?1質(zhì)量標準擬定法★質(zhì)量標準中如何制訂雜質(zhì)限度3131舉例：鹽酸普拉克索片的仿制進口質(zhì)量標準：梯度洗脫、3個波長、13個代號雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對保留時間等）。

第一步：勿更改梯度洗脫、仍為3個波長。

第二步：測定原研品，設(shè)定最小峰面積為0.05%。結(jié)果僅檢出1個不斷增加雜質(zhì)（加速試驗和長期試驗結(jié)果也證實）和2個大于0.10%雜質(zhì)，其他雜質(zhì)均未檢出。

第三步：液質(zhì)聯(lián)用測定出增加雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式，推算出降解途徑；合成并獲得該雜質(zhì)對照品，質(zhì)量標準中既可擬定采用雜質(zhì)對照品測定該目標雜質(zhì)、也可擬定采用“相對保留時間-校正因子結(jié)合法”。

第四步：對于另2個大于0.10%、但不增加雜質(zhì)，仿制制劑也應(yīng)不增加，且含量未超出原研制劑，即可。質(zhì)量標準中采用籠統(tǒng)法測定即可。舉例：鹽酸普拉克索片的仿制進口質(zhì)量標準：梯度洗脫、3個波長32目前，很多研究者為了體現(xiàn)自我對“雜質(zhì)研究的深入和控制的強大”，將所有雜質(zhì)均訂入了質(zhì)量標準。這種作法是由于未能充分理解制劑質(zhì)量標準僅關(guān)注降解雜質(zhì)的理念！對于不變化的雜質(zhì)由于已在原料藥/輔料中加以了控制，故制劑質(zhì)量標準中便無需再控制。國外藥典中有些制劑品種的質(zhì)量標準、有關(guān)物質(zhì)檢測項下雜質(zhì)擬定得較為簡單，就是出于此種考慮，絕非是他人偷工減料、質(zhì)量控制不嚴。33目前，很多研究者為了體現(xiàn)自我對“雜質(zhì)研33強破壞試驗的意義★研究主成分的雜質(zhì)譜、降解途徑和幫助建立有關(guān)物質(zhì)測定法?！锟芍獣灾鞒煞忠资芎螚l件影響，從而來指導(dǎo)處方開發(fā)與工藝設(shè)計，預(yù)防雜質(zhì)生成。如易受熱降解，則濕法制粒應(yīng)被排除，而采用干法制粒。（這才是該試驗的最大用處）★雜質(zhì)產(chǎn)生5~15%最佳（沒有硬性要求）。34強破壞試驗的意義★研究主成分的雜質(zhì)譜、降解途徑和幫助建立有34試驗中的細節(jié)與技巧——

“有關(guān)物質(zhì)皆未變化”的具體含義★穩(wěn)定性試驗中：含量與有關(guān)物質(zhì)的相輔相成性

(1)有關(guān)物質(zhì)與含量間。（有關(guān)物質(zhì)間見上）

(2)各時間點含量間。（無變化，應(yīng)在±2.0%）

(3)各時間點有關(guān)物質(zhì)間。（無變化，應(yīng)在±2.0%）

(4)從首張液相圖譜開始，最小峰面積便設(shè)定為原料藥/0.03%或制劑/0.05%。

記?。罕仨毦o記要進行空白溶劑或空白輔料樣品色譜圖測定。試驗中的細節(jié)與技巧——

“有關(guān)物質(zhì)皆未變35針對申報資料中所附的有關(guān)物質(zhì)研究圖譜要求1、整齊規(guī)一所有圖譜的X軸與Y軸均應(yīng)一致。Y軸的設(shè)定以1％自身對照液中主成分峰峰高約10％～20％為宜。2、圖譜標識與擺放每張圖譜的標識建議在圖譜空白處打印出來(如“仿制制劑批號2樣品加速試驗3個月有關(guān)物質(zhì)測定”)。不建議建立一大列表、置前，圖譜上僅標注圖譜號，如此查找起來極為繁瑣，且不直觀。3、圖譜基線的穩(wěn)定性無論何種洗脫方式，均應(yīng)確?？瞻兹軇┗€平穩(wěn)后再行檢測。36針對申報資料中所附的有關(guān)物質(zhì)研究圖譜要求1、整齊規(guī)一3636針對申報資料中所附的有關(guān)物質(zhì)研究圖譜要求4、申報材料中應(yīng)附圖譜有關(guān)物質(zhì)研究圖譜應(yīng)盡可能附上，尤其方法探索過程、方法學(xué)驗證、樣品測定、穩(wěn)定性考核等圖譜；至于非有關(guān)物質(zhì)圖譜，由于僅關(guān)注主成分峰，故附一些典型圖譜即可。5、圖譜基線的穩(wěn)定性各穩(wěn)定性考核時間點的積分參數(shù)均應(yīng)一致，以便系統(tǒng)觀察雜質(zhì)變化情況。強烈建議：穩(wěn)定性或平時檢測中，把積分方法里的重要參數(shù)記錄下來，別依賴保存積分方法。37針對申報資料中所附的有關(guān)物質(zhì)研究圖譜要求4、申報材料中應(yīng)附圖37期待著下一次的交流！謝謝！期待著下一次的交流！謝謝！3839仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題

1仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題

39雜質(zhì)的分類無機雜質(zhì)—在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中帶入的無機物。（藥物降解產(chǎn)生無機雜質(zhì)的可能性小，穩(wěn)定性研究一般不考察）殘留溶劑—是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑的殘留。有機雜質(zhì)—包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，通常稱為有關(guān)物質(zhì)。40雜質(zhì)的分類無機雜質(zhì)—在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中帶入的無機物。（40雜質(zhì)檢測方法一般的物理或化學(xué)方法光譜法色譜法41雜質(zhì)檢測方法一般的物理或化學(xué)方法341雜質(zhì)研究是一項系統(tǒng)工程與工藝研究、質(zhì)量研究其他項目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在著密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性雜質(zhì)產(chǎn)生的原因—優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平42雜質(zhì)研究是一項系統(tǒng)工程與工藝研究、質(zhì)量研究其他項目、穩(wěn)定性研42要做到宏觀與微觀結(jié)合，理論與實踐齊飛，才能大開大合、融會貫通。即：(1)針對仿制藥與原研制劑共有的降解雜質(zhì)譜，要“厘清思路”。(2)針對仿制品中存在的特有雜質(zhì)，要把握好研究與控制的“度”。43要做到宏觀與微觀結(jié)合，理論與實踐齊飛，才能大開大合、融會貫43從宏觀講述雜質(zhì)對于臨床的意義若主成分尚未吸收，未能達到目標血藥濃度，成為了“安全無效”或“安全不怎么有效”的藥物。解決主要矛盾后再來研究雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公開的技術(shù)指標就一定不是高科技，看不到的才是高科技。44從宏觀講述雜質(zhì)對于臨床的意義若主成分尚未吸收，未能達到目標血44質(zhì)量標準中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項的原則★闡述原料藥質(zhì)量標準中必須擬定有關(guān)物質(zhì)的原理

★闡述制劑質(zhì)量標準中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的情形

當(dāng)原料藥→0天制劑→至效期，兩個環(huán)節(jié)有關(guān)物質(zhì)皆未變化，則可不擬定。因制劑質(zhì)量標準僅關(guān)注降解雜質(zhì)。

▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。質(zhì)量標準中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項的原則★闡述原料藥質(zhì)量標準中必45雜質(zhì)譜研究思路原研制劑雜質(zhì)譜→仿制原料藥雜質(zhì)譜→仿制制劑雜質(zhì)譜。切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無任何關(guān)系！所以，重點關(guān)注各國藥典原料質(zhì)量標準中與制劑相同的降解雜質(zhì)即可，免得勞民傷財！仿制制劑劑型與原研制劑劑型不同時，也可參照該思路。46雜質(zhì)譜研究思路原研制劑雜質(zhì)譜→仿制原料藥雜質(zhì)譜→仿制846舉例——雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉：雜A雜B：B.

R1=CHO,R2=Cl雜C：C.

R1=CH2OH,R2=Cl雜D：D.

R1=CH2-CO2H,R2=Br雜E：47舉例——雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉：947知己知彼、百戰(zhàn)不殆★立項后即刻派人購買原研品，至少購買來不同時間段的3個批號，以知曉該時間點時雜質(zhì)的降解情況和含量?！镫S后，取最新批號樣品進行加速或長期試驗（至少6個月考察），進一步觀測雜質(zhì)降解情況和增長速率，同市場流通樣品做綜合比較分析。48知己知彼、百戰(zhàn)不殆★立項后即刻派人購買原研品，至少購買來不同48六類仿制藥的研發(fā)——

“解讀”既有質(zhì)量標準……查詢所有制劑與原料藥的質(zhì)量標準。（著重看制劑質(zhì)量標準，解讀試驗條件、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)限度；至于原料藥，著重看與制劑相同降解雜質(zhì)）

根據(jù)剖析結(jié)果購買雜質(zhì)對照品。必要時針對自身特點，擬定個性化的注冊標準更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。所謂“仿品種而不是仿標準”原則。

也絕非將自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自斷后路”!!!六類仿制藥的研發(fā)——

“解49對原研制劑有關(guān)物質(zhì)的“剖析”★

綜合分析既有質(zhì)量標準，色譜條件可酌情改變，如：

(1)盡可能使用25cm長色譜柱。

(2)適當(dāng)減少有機相比例，使各峰分離度增加。

(3)主成分出峰時間至少12min以后（流速1.0ml/min時）(4)(4)梯度洗脫流動相配制：最科學(xué)為“你中有我，我中有你”——A相為高比例水相-低比例有機相、B相為低比例水相-高比例有機相（建議至少為10%水相）其次是A相為高比例水相-低比例有機相、B相為純有機相。最不科學(xué)的配制方式：A相為純水相、B相為純有機相。

對原研制劑有關(guān)物質(zhì)的“剖析”★綜合分析既有質(zhì)量標準，色譜條50流動相舉例——左氧氟沙星51流動相舉例——左氧氟沙星1351其他：如認為既有質(zhì)量標準擬定的供試品濃度、波長、進樣量等參數(shù)不合理，欲進行更改，可對它優(yōu)化。但是，要記住，基于既有質(zhì)量標準測定法的系統(tǒng)優(yōu)化與改進過程應(yīng)在申報資料中予以呈現(xiàn)，而非僅陳述最終結(jié)果。52其他：如認為既有質(zhì)量標準擬定的供試品濃度、波長、進樣量等參數(shù)52獲得原研制劑雜質(zhì)譜(1)分別測定原研制劑有關(guān)物質(zhì)情況（核心：積分限度0.05%，引申至原料藥積分0.03%。小數(shù)點保留2位即可，切不可過多，如0.25%、0.08%）

(2)取原研制劑的最新批號，分別進行長期試驗和加速試驗6個月。

(3)測定技巧：最終一并進行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)獲得原研制劑“雜質(zhì)譜”。

(5)順便采用DAD檢測器測定一下主成分純度。獲得原研制劑雜質(zhì)譜(1)分別測定原研制劑有關(guān)物質(zhì)情53ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【報告限（即雜質(zhì)積分限）——解讀為最小峰面積的設(shè)定】54ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【報告限（即雜質(zhì)積分限）1654ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【鑒定限（需定性、知曉結(jié)構(gòu)式的雜質(zhì)量）——解讀為合成人員的“技術(shù)瓶頸”】55ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【鑒定限（需定性、知曉結(jié)構(gòu)式55ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【質(zhì)控限（即質(zhì)量標準中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)）——解讀為超出該限度時，要么同原研制劑、要么通過動物的藥理毒理試驗，確證出該雜質(zhì)限度值】56ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【質(zhì)控限（即質(zhì)量標準中一般允56對比仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(1)雜質(zhì)含量在鑒定限0.2%以上

仿制品中該雜質(zhì)可以存在，含量不超出原研制劑即可，且6個月考核結(jié)果該雜質(zhì)量無變化/不增加。

結(jié)論：質(zhì)量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可。

對比仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對原研制劑中不增加的未知57★針對原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料藥鑒定限0.10%以下即可。且6個月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量無變化/不增加。注；但考慮到最終臨床使用的是制劑，故可再根據(jù)制劑要求，放寬至0.2%?；蚴窃衅分刑赜校轮破分袩o，故無需研究。

結(jié)論：質(zhì)量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可。

對比仿制制劑與原研制劑的要求★針對原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(2)仿制品可超58★針對原研制劑中不存在的雜質(zhì)

仿制品存在的特有雜質(zhì)，必須在0.10%~0.20%以下，即便在加速試驗時增加，但只要6個月不超過0.2%也可。

強烈不建議：因雜質(zhì)量大于上述限度，去進行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認與定量，甚至藥理毒理研究，推算出其限度，證明自身產(chǎn)品雜質(zhì)量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！

解決辦法：從原料藥合成路徑和制劑工藝入手；或提取原料藥等手段。（交給制劑員或原料廠工作）對比仿制制劑與原研制劑的要求★針對原研制劑中不存在的雜質(zhì)

仿制品存在的特有雜59★針對原研制劑中不斷增加的雜質(zhì)

(1)借鑒既有質(zhì)量限度值（因是共有降解雜質(zhì)）。

(2)購買來對照品，驗證校正因子。

(3)只要仿制制劑未超出質(zhì)量標準中所規(guī)定限度值，即便超出原研制劑量亦可（通過縮短有效期）。但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。(4)如超出，可考慮更換輔料、精制原料、采用密封性更好的包裝或是其他辦法予以解決。

對比仿制制劑與原研制劑的要求★針對原研制劑中不斷增加的雜質(zhì)

(1)借鑒既有質(zhì)量限度值60質(zhì)量標準擬定法——雜質(zhì)定量法★雖雜質(zhì)對照品法最為準確，但對照品的獲得較難。

樂于采用“相對保留時間-校正因子結(jié)合法”。

(1)雜質(zhì)對照品僅用于研究時驗證校正因子和系統(tǒng)適用性試驗用。

(2)校正因子在0.9~1.1時可忽略，超出0.5~5.0時應(yīng)考慮改變檢測波長，如無法調(diào)節(jié)，應(yīng)考慮采用雜質(zhì)對照品法。

質(zhì)量標準擬定法——雜質(zhì)定量法★雖雜質(zhì)對照品法最為準確，但對61雜質(zhì)校正因子的測定(1)主要是針對降解雜質(zhì)而言。(2)從國外藥典會或某實驗室購買來（必須有純度值），測得該雜質(zhì)校正因子。(3)如有些較難得到的雜質(zhì)對照品的雜質(zhì)，也可參考文獻報道值，則可直接采用。(4)或通過自我合成制備→結(jié)構(gòu)式確認→獲得純度值→測得校正因子。需提醒的是：無論何種途徑獲得的雜質(zhì)對照品，純度值無需很高，只要該值準確、誤差范圍以內(nèi)即可。62雜質(zhì)校正因子的測定(1)主要是針對降解雜質(zhì)而言。2462質(zhì)量標準擬定法★質(zhì)量標準中應(yīng)盡可能擬定系統(tǒng)適用性試驗：(1)采用雜質(zhì)對照品如采用對照品法測定雜質(zhì)A，則可規(guī)定該雜質(zhì)峰與主成分峰具有適當(dāng)?shù)姆蛛x度，以保證位于中間的雜質(zhì)B與G能與主成分峰分開，而不能僅規(guī)定1.5的分離度。(2)采用強破壞試驗法(3)采用最難分離的雜質(zhì)。(也可以是最難分離的兩個雜質(zhì)峰予以驗證）注意：系統(tǒng)適用性試驗溶液制備，一般情況下，雜質(zhì)-主成分=1：10063質(zhì)量標準擬定法★質(zhì)量標準中應(yīng)盡可能擬定系統(tǒng)適用性試驗：2563質(zhì)量標準中采用強破壞試驗法驗證系統(tǒng)適用性的典型圖譜64質(zhì)量標準中采用強破壞試驗法驗證系統(tǒng)適用性的典型圖譜2664舉例——采用強破壞試驗法出處：中國藥典2010年版雙氯芬酸鈉緩釋膠囊65舉例——采用強破壞試驗法2765系統(tǒng)適用性舉例——妥布霉素出處：中國藥典2010版以下的系統(tǒng)適用性試驗不合理。66系統(tǒng)適用性舉例——妥布霉素出處：中國藥典2010版2866系統(tǒng)適用性舉例——左氧氟沙星出處：中國藥典2010版以下的系統(tǒng)適用性試驗較為合理。67系統(tǒng)適用性舉例——左氧氟沙星出處：中國藥典2010版2967質(zhì)量標準擬定法★雜質(zhì)和輔料的定位對于已知降解雜質(zhì)A和B，通常采用對照品法或相對保留時間法，前者需制備對照品并供日常檢測用，后者簡便易行，故推薦后者。檢測制劑時有時會出現(xiàn)輔料峰，保留時間通常較短，可采用“扣除主成分峰相對保留時間多少倍前的輔料峰”的辦法。如果輔料峰位于中間位置，則只能在質(zhì)量標準中規(guī)定：取某輔料、配制成某濃度進樣測定，該輔料峰不計入的辦法。68質(zhì)量標準擬定法★雜質(zhì)和輔料的定位3068質(zhì)量標準擬定法★質(zhì)量標準中如何制訂雜質(zhì)限度例如：雜質(zhì)A和B是主成分降解雜質(zhì)，故其限度值在既有質(zhì)量標準應(yīng)有規(guī)定，參照即可，（如分別不得過0.7%和1.0%），其他雜質(zhì)無需再參照既有質(zhì)量標準，可自行擬定為：其他最大單個未知雜質(zhì)不得過0.5%（可針對某一共有雜質(zhì)而言），其次單個未知雜質(zhì)不得過0.2%（針對剩余雜質(zhì)，遵循ICH規(guī)定），所有雜質(zhì)不得過1.5%（參照既有質(zhì)量標準總雜質(zhì)限度值）。絕非按既有質(zhì)量標準照搬照抄！！69質(zhì)量標準擬定法★質(zhì)量標準中如何制訂雜質(zhì)限度3169舉例：鹽酸普拉克索片的仿制進口質(zhì)量標準：梯度洗脫、3個波長、13個代號雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對保留時間等）。

第一步：勿更改梯度洗脫、仍為3個波長。

第二步：測定原研品，設(shè)定最小峰面積為0.05%。結(jié)果僅檢出1個不斷增加雜質(zhì)（加速試驗和長期試驗結(jié)果也證實）和2個大于0.10%雜質(zhì)，其他雜質(zhì)均未檢出。

第三步：液質(zhì)聯(lián)用測定出增加雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式，推算出降解途徑；合成并獲得該雜質(zhì)對照品，質(zhì)量標準中既可擬定采用雜質(zhì)對照品測定該目標雜質(zhì)、也可擬定采用“相對保留時間-校正因子結(jié)合法”。

第四步：對于另2個大