2022年醫(yī)學(xué)專題-第24章血液及造血

第二十四章

血液及造血(zàoxuè)系統(tǒng)藥理第一頁，共七十三頁。第一節(jié)抗貧血(pínxuè)藥

常見的貧血原因:1.生成(shēnɡchénɡ)部位受損:再生障礙性貧血(治療比較困難)。2.*生成原料缺乏:缺鐵性貧血(鐵劑治療)3.*成熟因子缺乏:巨幼紅細胞性貧血(葉酸和維生素B12治療)4.生成調(diào)節(jié)異常:嚴重疾病引起的繼發(fā)性貧血第二頁，共七十三頁。鐵+原卟啉-------血紅素+珠蛋白-------血紅蛋白鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素(huánɡsù)蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴重時也會影響兒童行為和學(xué)習能力。

硫酸亞鐵(ferroussulfate)、枸椽酸鐵銨(ferricammoniumcitrate)和右旋糖苷鐵(irondextran)

第三頁，共七十三頁。

口服鐵劑以亞鐵形式(xíngshì)在十二指腸和空腸上段吸收。食物、血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響。非血紅素鐵和無機鐵必須還原為Fe2+才能吸收，吸收很差，受飲食成分干擾。

體內(nèi)(tǐnèi)過程

第四頁，共七十三頁。

胃酸(wèisuān)、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收。四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，也不利鐵吸收。第五頁，共七十三頁。

治療缺鐵性貧血，療效甚佳。硫酸亞鐵吸收良好，價格也低，最常用。枸椽酸鐵銨為三價鐵，吸收差，但可制成糖漿供小兒應(yīng)用。右旋糖酐鐵供注射(zhùshè)應(yīng)用，僅限于少數(shù)嚴重貧血而又不能口服者應(yīng)用。

臨床(línchuánɡ)應(yīng)用第六頁，共七十三頁。

胃腸道有刺激性，可引起惡心、腹痛、腹瀉便秘(biànmì)，因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用小兒誤服1g以上鐵劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺

[不良反應(yīng)]

第七頁，共七十三頁。由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成(zǔchénɡ)。廣泛存在于動、植物性食品中。葉酸(yèsuān)(folicacid)第八頁，共七十三頁。

食物中葉酸和葉酸制劑進人體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的5-甲基四氫葉酸(5-CH3H4PteGlu)。進入細胞(xìbāo)后5-CH3H4PteGlu作為甲基供給體使維生素B12轉(zhuǎn)成甲基B12，而自身變?yōu)镠4PteGlu，后者能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝

藥理作用第九頁，共七十三頁。第十頁，共七十三頁。

用于各種原因所致巨幼紅細胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。對于葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶(mìdìnɡ)等所致巨幼紅細胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calciumleucovorin)治療。對維生素B12缺乏所致“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。

[臨床(línchuánɡ)應(yīng)用]第十一頁，共七十三頁。為含鈷復(fù)合物，廣泛存在于動物內(nèi)臟(nèizàng)、牛奶、蛋黃中。

維生素B12(vitaminB12)[藥理作用]

維生素B12為細胞分裂和維持神經(jīng)組織(zǔzhī)髓鞘完整所必需。并參與體內(nèi)多種生化反應(yīng)。第十二頁，共七十三頁。維生素B12必須與胃壁細胞分泌的糖蛋白即“內(nèi)因子”結(jié)合才能免受胃液消化而進人空腸吸收。胃粘膜萎縮所致“內(nèi)因子”缺乏可影響維生素B12吸收，引起(yǐnqǐ)“惡性貧血”。

[體內(nèi)(tǐnèi)過程]第十三頁，共七十三頁。惡性貧血及巨幼紅細胞性貧血神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病等輔助(fǔzhù)治療。[臨床(línchuánɡ)應(yīng)用]

第十四頁，共七十三頁。第二節(jié)促凝血藥和抗凝血概述:正常功能的實現(xiàn)前提

數(shù)量及功能正常的血細胞+凝血、抗凝和纖溶的動態(tài)平衡血液(xuèyè)凝固是一個復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化的連鎖反應(yīng)，最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白，網(wǎng)羅血細胞而成血凝塊。參與的凝血因子包括:以羅馬數(shù)字編號的13個凝血因子和前激肽釋放酶(Pre-K)、激肽釋放酶(Ka)、高分子激肽原(HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。反應(yīng)過程見圖。第十五頁，共七十三頁。BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorTPLVIIaVIIⅡⅡaFibrinogenFribrinmonomerFibrinpolymerXIII內(nèi)源性凝血系統(tǒng)(xìtǒng)外源性凝血系統(tǒng)(xìtǒng)FactorsaffectedByHeparinVit.KdependentFactorsAffectedbyOralAnticoagulants第一步：凝血酶原激活物的形成(xíngchéng)第二步：凝血酶的形成纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白第十六頁，共七十三頁。蛋白質(zhì)有限(yǒuxiàn)水解“瀑布”樣的反應(yīng)鏈

凝血過程(guòchéng)第十七頁，共七十三頁。ΧΧa凝血酶原凝血酶纖維蛋白(xiānwéidànbái)原纖維蛋白(xiānwéidànbái)凝血過程(guòchéng)：三階段第十八頁，共七十三頁。Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

組織凝血激素

ⅣCa2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前轉(zhuǎn)變素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血漿凝血激酶(jīméi)

ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)

Ⅻ

接觸因子ⅩⅢ

纖維蛋白穩(wěn)定因子前激肽釋放(shìfàng)酶、高分子激肽原血小板的磷脂凝血因子（bloodclottingfactors）

第十九頁，共七十三頁。纖溶酶原------纖溶酶纖維蛋白------纖維蛋白降解(jiànɡjiě)(溶栓、出血)

第二十頁，共七十三頁。一促凝血藥分類：影響凝血因子的促凝血藥：VitK;凝血因子制劑抗纖維蛋白溶解(róngjiě)藥：氨甲環(huán)/苯酸作用于血管的止血藥：垂體后葉素安特諾新中草藥：三七等第二十一頁，共七十三頁。維生素K是具有甲萘醌結(jié)構(gòu)(jiégòu)的藥物。脂溶性的水溶性的VitK1—存在于植物苜蓿(mùxu)中，現(xiàn)可人工合成。VitK2—存在于腐敗的魚粉中，人體腸道的細菌(xìjūn)可以合成。VitK3VitK4為人工合成第二十二頁，共七十三頁。維生素K－藥理作用維生素K是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的輔酶，促進這些(zhèxiē)因子的前體蛋白分子的谷氨酸殘基γ—羧化，轉(zhuǎn)變成具有活性的凝血因子。

這些因子上的谷氨酸殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成9～12個γ-羥谷氨酸，才能使這些因子具有與Ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性。

第二十三頁，共七十三頁。維生素K缺乏，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時間延長，引起(yǐnqǐ)出血。第二十四頁，共七十三頁。維生素K的氫醌型維生素K的環(huán)氧化(yǎnghuà)型第二十五頁，共七十三頁。維生素K－臨床(línchuánɡ)應(yīng)用維生素K缺乏引起的出血：如梗阻性黃疸、膽瘺、慢性(mànxìng)腹瀉所致出血，新生兒及早產(chǎn)兒出血。長期或大量使用香豆素類、水楊酸類藥物等所致出血。長期應(yīng)用廣譜抗生素：應(yīng)作適當補充，以免維生素K缺乏。第二十六頁，共七十三頁。維生素K－不良反應(yīng)

毒性小VitK1靜注過快：胸悶、出汗、顏面潮紅、血壓下降，故靜注速度不宜超過5㎎/min。大劑量(jìliàng)VitK3：對早產(chǎn)兒、新生兒可引起溶血性貧血、高膽紅素血癥、核黃疸。先天性紅細胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶者亦可引起溶血性貧血。第二十七頁，共七十三頁。氨甲苯(jiǎběn)酸（para-aminomethylbenzoic

acid，PAMBA）

氨甲環(huán)酸（tranxamicacid，AMCHA）藥理作用：競爭性地阻抑纖溶酶原(méiyuán)與纖維蛋白結(jié)合，并抑制其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，保護纖維蛋白不被降解，產(chǎn)生止血作用。結(jié)合的關(guān)鍵部位是：纖維蛋白(xiānwéidànbái)的賴氨酸殘基。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與賴氨酸相似，故可競爭性的阻抑纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合，使之不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶第二十八頁，共七十三頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用：纖溶亢進所致出血：如肺、肝、脾、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)時的異常出血。血友病患者，遇有出血情況時，可減少出血。溶栓藥（鏈激酶、尿激酶）過量引起的出血。第二十九頁，共七十三頁。不良反應(yīng)與應(yīng)用注意：1、過量可促進血栓形成：如誘發(fā)心肌梗死。有血栓栓塞性疾病和血栓形成傾向者禁用。2、氨甲苯酸可引起視覺障礙(zhàngài)。3、禁用于蛛網(wǎng)膜下腔出血、腎功能不良者。第三十頁，共七十三頁。二抗凝血藥抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物(yàowù)，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。分類凝血酶間接抑制藥----肝素凝血酶直接抑制藥----重組水蛭素維生素K拮抗藥----華法林第三十一頁，共七十三頁。肝素(ɡānsù)（heparin）

D—葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺殘基交替排列直鏈粘多糖分子量為5—30kDa，平均12kDa藥用肝素由豬小腸(xiǎocháng)粘膜和牛肺提取[化學(xué)結(jié)構(gòu)(jiégòu)與來源]第三十二頁，共七十三頁?；?jīběn)結(jié)構(gòu)第三十三頁，共七十三頁。作用特點:（1）口服無效（2）iv起效快（10min），作用時間(shíjiān)短（3~4h）。（3）體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用第三十四頁，共七十三頁。肝素(ɡānsù)---抗凝機制增強(zēngqiáng)ATⅢ活性

肝素＋ATⅢATⅢ凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα抗凝作用

激活(jīhuó)滅活（失活）第三十五頁，共七十三頁。ATⅢ是凝血酶及因子(yīnzǐ)Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成ATⅢ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活肝素可加速這一反應(yīng)達千倍以上第三十六頁，共七十三頁。ParenteralAnticoagulants:Heparin[PROTOTYPE]heparinthrombin*ATIIIATIIIheparinthrombin*thrombin*heparinATIIIATIIIthrombin*heparinFig.50-3*canalsobeFactorXa帶有大量(dàliàng)陰電荷有帶陽電荷(diànhè)的賴氨酸殘基發(fā)生(fāshēng)變構(gòu)重新作用于其他ATⅢ，連續(xù)應(yīng)用可使后者耗竭第三十七頁，共七十三頁。2.激活肝素輔助因子Ⅱ3.促進(cùjìn)纖溶系統(tǒng)的激活第三十八頁，共七十三頁。肝素---臨床(línchuánɡ)應(yīng)用1.血栓栓塞性疾?。悍乐寡ㄐ纬?xíngchéng)與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。2.彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)：應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。3.心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。第三十九頁，共七十三頁。不良反應(yīng)1.應(yīng)用過量易引起自發(fā)性出血。一旦發(fā)生，停用肝素，注射帶有陽電荷的魚精蛋白（每1mg魚精蛋白可中和100U肝素）。

2.肝素不易通過胎盤屏障，但妊娠婦女(fùnǚ)應(yīng)用可引起早產(chǎn)及胎兒死亡。第四十頁，共七十三頁。3.連續(xù)應(yīng)用肝素3～6月，可引起骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折(gǔzhé)。4.肝素也可引起皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)。5.肝、腎功能不全，有出血素質(zhì)、消化性潰瘍、嚴重高血壓患者、孕婦禁用。第四十一頁，共七十三頁。低分子量肝素(ɡānsù)(low-molecuIar-weightheparins，LMWHs)

伊諾肝素達替肝素替地肝素第四十二頁，共七十三頁。糖單位小于18，其抗凝作用抗Xa活性為主。與血漿蛋白(dànbái)、基質(zhì)蛋白(dànbái)、PF4的親和力低。tl／2比肝素長2-4倍。與肝素(ɡānsù)比較第四十三頁，共七十三頁。較少與PF4結(jié)合，較少誘導(dǎo)血小板減少(jiǎnshǎo)促組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放骨Ca2+丟失輕第四十四頁，共七十三頁。

水蛭(shuǐzhì)唾液中的抗凝成分強效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(r—hirudin)作用與天然水蛭素相同.水蛭素(hirudin)第四十五頁，共七十三頁。香豆素類

是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)(wùzhì)?？诜⑴c體內(nèi)代謝，發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。有雙香豆素(dicoumarol)、華法林(warfarin,芐丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)等。它們的藥理作用相同。第四十六頁，共七十三頁。第四十七頁，共七十三頁。香豆素類---藥理作用香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用(lìyòng)，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。第四十八頁，共七十三頁。Mechanismofaction凝血因子前體凝血因子氫醌型VitaminK環(huán)氧化(yǎnghuà)型VitaminKNADHNAD香豆素類第四十九頁，共七十三頁。作用特點：體外無效起效緩慢(huǎnmàn)（對已形成的凝血因子無抑制作用抗凝作用出現(xiàn)時間較慢，服后12~24h起效，1.5~2d達高峰）作用持久（停藥后4~6d）

第五十頁，共七十三頁。香豆素類---體內(nèi)(tǐnèi)過程

華法林：口服吸收完全（生物利用度為100%）?？赏ㄟ^胎盤屏障。主要在肝代謝，經(jīng)腎排泄。可進入乳汁。雙香豆素：吸收不規(guī)則。主要在肝代謝，經(jīng)腎排泄。醋硝香豆素（新抗凝）：還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用，大部分經(jīng)腎臟排出。上述藥物均幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合(jiéhé)。而且口服吸收率和代謝率個體差異大。第五十一頁，共七十三頁。香豆素類---臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

防治血栓栓塞性疾病。也可作為心肌梗死的輔助用藥?？诜行?，作用時間較長。但作用出現(xiàn)緩慢，劑量不易控制。也用于風濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜(bànmó)等手術(shù)后防止靜脈血栓發(fā)生。第五十二頁，共七十三頁。香豆素類---不良反應(yīng)劑量應(yīng)根據(jù)凝血酶原時間控制在25～30秒(正常值12秒)進行調(diào)節(jié)。過量易發(fā)生出血，可用維生素K對抗，必要(bìyào)時輸新鮮血漿或全血。其他不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、過敏等。禁忌證同肝素。第五十三頁，共七十三頁。香豆素類---藥物(yàowù)相互作用

①食物(shíwù)中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸道細菌，使體內(nèi)維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。第五十四頁，共七十三頁。香豆素類---藥物(yàowù)相互作用③水合氯醛、羥基(qiǎngjī)保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白；④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導(dǎo)肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強。第五十五頁，共七十三頁。有第五十六頁，共七十三頁。第三節(jié)纖維蛋白(xiānwéidànbái)溶解藥

纖維蛋白溶解(róngjiě)藥激活纖溶酶而促進纖溶，也稱溶栓藥，用于治療急性血栓栓塞性疾病。對形成已久并已機化的血栓難以發(fā)揮作用。第五十七頁，共七十三頁。

鏈激酶(streptokinase，SK)－藥理作用

與纖溶酶原(méiyuán)結(jié)合，形成SK-纖溶酶原(méiyuán)復(fù)合物后，使其變構(gòu)，暴露催化部位而易于與纖維蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)變成纖溶酶。并促使游離的纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶

從而溶解纖維蛋白。第五十八頁，共七十三頁。鏈激酶(SK)－臨床(línchuánɡ)應(yīng)用急性心肌梗塞：靜脈或冠脈內(nèi)注射可使面積縮小，梗塞血管重建血流。深靜脈血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞：均有療效，但須早期用藥，血栓形成不超過6小時療效最佳。因人體內(nèi)常有鏈球菌抗體，尤其是近期(jìnqī)有鏈球菌感染者含量更多，可中和鏈激酶，故首次劑量宜大以中和抗體。第五十九頁，共七十三頁。鏈激酶(SK)－不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：少數(shù)人用后：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛。血壓突然下降。出血:以抗纖溶藥對抗，必要時輸全血或纖維蛋白原。禁忌癥：出血性疾病、嚴重高血壓、消化道潰瘍、糖尿病、鏈球菌感染、妊娠早期、產(chǎn)后和術(shù)后患者，以及應(yīng)用(yìngyòng)其他抗凝血藥不久者禁用。第六十頁，共七十三頁。尿激酶（urokinase，UK）

作用：直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原變成纖溶酶，發(fā)揮溶栓作用。應(yīng)用：同SK，用于腦栓塞療效明顯(míngxiǎn)。不良反應(yīng)及禁忌癥：出血治療同SK寒戰(zhàn)、發(fā)熱，但不易引起過敏反應(yīng)。第六十一頁，共七十三頁。第二代溶栓藥

阿尼/替普酶葡萄球菌激酶組織纖溶酶原激活因子/西/那替普酶

(tissue-typeplasminogenactivator，t-PA)

直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原變成纖溶酶。t-PA對循環(huán)血液中纖溶酶原作用很弱，對與纖維蛋白(xiānwéidànbái)結(jié)合的纖溶酶原作用則強數(shù)百倍，所以對血栓部位有一定選擇性。

第六十二頁，共七十三頁。組織纖溶酶原激活(jīhuó)因子(t-PA)應(yīng)用：急性心肌梗塞：靜脈滴注急性血栓(xuèshuān)栓塞性疾病：應(yīng)用(yìngyòng)注意：同UK第六十三頁，共七十三頁。第三代溶栓藥

雷特普酶第六十四頁，共七十三頁。第四節(jié)抗血小板藥直接或間接(jiànjiē)抑制血小板的聚集、粘附和分泌、釋放顆粒內(nèi)容物

一血小板代謝酶抑制藥(一)環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林(二)血栓素A2抑制藥利多格雷(三)前列腺素類依前列