防制藥圖文案例

山東則正醫(yī)藥技術(shù)有限公司成立于2016年1月。2月3日公司與山東一家大型制藥企業(yè)簽署了戰(zhàn)略合作協(xié)議，承接其全部基藥目錄品種的一致性評(píng)價(jià)。3月31日又與江蘇一家企業(yè)簽署了戰(zhàn)略合作協(xié)議，承接其十個(gè)品規(guī)的一致性評(píng)價(jià)。公司目前已開展了七個(gè)品種的實(shí)驗(yàn)工作，品種涵蓋普通口服固體制劑、緩釋片和腸溶制劑。公司目前與多家企業(yè)進(jìn)入了商務(wù)簽約階段，包括一家大型跨國企業(yè)。本公司的最大特色就是參比制劑的“反向工程”研究。本文以公司目前進(jìn)展最快的HQ-001片作為案例介紹我公司一致性評(píng)價(jià)的思路、流程，并介紹具體的實(shí)施成果。公司于今年3月份獲得HQ-001的參比制劑，隨后開展了涵蓋溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)的預(yù)實(shí)驗(yàn)，繼而對(duì)參比制劑進(jìn)行了逆向剖析、小試處方工藝研究等，僅用了3-4個(gè)月的時(shí)間，即確定了HQ-001片的處方，特征溶出曲線f2最高達(dá)到了91。1、思路（1）采用“逆向工程”研究方法，對(duì)參比制劑處方、工藝進(jìn)行詳細(xì)剖析，提高仿制藥與參比制劑體外溶出曲線的相似度，進(jìn)而提高體內(nèi)BE試驗(yàn)的一次通過率；（2）按照DoE理論進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，借鑒工程學(xué)中的量綱分析理論，采用“無量綱”

準(zhǔn)數(shù)來描述制劑工藝放大過程，保證工藝放大的相似性；（3）基于品種的特點(diǎn)，處方完成初步研究和中試放大后，盡快開展預(yù)BE試驗(yàn)，如結(jié)果預(yù)示二者在正式人體BE中等效，則開展正式BE試驗(yàn)，提高研發(fā)效率與質(zhì)量，降低風(fēng)險(xiǎn)并節(jié)約時(shí)間及成本。

2、逆向工程（1）文獻(xiàn)調(diào)研與參比制劑選擇HQ-001片的原研公司為輝瑞。本品在國內(nèi)曾有生產(chǎn)及上市，規(guī)格：5mg，但供貨不穩(wěn)定，市場(chǎng)占有率很低。我們根據(jù)CFDA頒布的《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》，推薦客戶選擇了輝瑞美國生產(chǎn)的HQ-001片備案作為參比制劑。同時(shí)，我們購買了輝瑞美國生產(chǎn)的HQ-001片，用于一致性預(yù)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)、參比制劑逆向剖析和小試處方開發(fā)等non-GxP工作。。（2）生產(chǎn)企業(yè)所提供產(chǎn)品的體外一致性評(píng)價(jià)通過生產(chǎn)企業(yè)所提供產(chǎn)品與參比制劑體外溶出行為、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵指標(biāo)的對(duì)比，確定是否進(jìn)行二次開發(fā)。參考CFDA《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》；《FDA口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，日本厚生勞動(dòng)省《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》選擇合適溶出介質(zhì)制定合適的體外溶出行為對(duì)比方法，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)所提供產(chǎn)品與參比制劑的體外溶出行為進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明生產(chǎn)企業(yè)所提供產(chǎn)品即自制制劑與參比制劑體外溶出不一致，需對(duì)處方工藝進(jìn)行二次開發(fā)。（3）參比制劑“逆向工程”研究參比制劑的輔料為乳糖、淀粉、微晶纖維素、硬脂酸、二氧化硅，通過相應(yīng)的分析檢測(cè)手段對(duì)參比制劑進(jìn)行逆向工程研究，測(cè)得各成份的含量。同時(shí)，采用X射線粉末衍射（XRPD）中的透射方法，對(duì)參比制劑中的原料藥存在晶型進(jìn)行剖析。l

晶型剖析采用X射線粉末衍射（XRPD）中的透射方法，對(duì)HQ-001參比制劑中原料藥晶型定性分析，結(jié)果確認(rèn)參比制劑中原料藥的存在晶型為文獻(xiàn)報(bào)道的晶型V。l

硬脂酸處方量剖析方法：氣相色譜法線性范圍：10.6-170.2μg/ml（r=0.9999）；檢出限：2.128μg/mL；定量限：4.256μg/mL；系統(tǒng)精密度試驗(yàn)：RSD%≤0.86%；平均回收率：100.9%，RSD%=1.38%；重復(fù)性試驗(yàn)：RSD=0.48%；結(jié)論：適用于硬脂酸的檢測(cè)。l

淀粉處方量剖析方法：碘顯色法線性范圍：12.0-14.0μg/ml（r=0.9999）；精密度試驗(yàn)：RSD%＜0.5%；平均回收率：82.8%；重復(fù)性試驗(yàn)：RSD=6.3%；結(jié)論：適用于淀粉的檢測(cè)。l

乳糖處方量剖析方法：高效液相色譜法蒸發(fā)光檢測(cè)器線性范圍：0.33-1.67mg/ml（r=0.9998）；平均回收率：103.4%；重復(fù)性試驗(yàn)：RSD=1.7%；結(jié)論：適用于乳糖的檢測(cè)。l

二氧化硅處方量剖析方法：電感耦合等離子體發(fā)射光譜法測(cè)定二氧化硅含量檢測(cè)限0.0681μg/ml；定量限0.2271μg/ml；精密度試驗(yàn)：RSD%=4.84%；線性范圍：0.0～8.0μg/ml（r=0.9989）；平均回收率：

91.7%，RSD%=3.12%；結(jié)論：適用于二氧化硅的檢測(cè)。l

微晶纖維素處方量剖析總片重減去原料藥、硬脂酸、乳糖、淀粉、二氧化硅后剩余量，即為微晶纖維素的處方量。

3、原料藥理化性質(zhì)分析（1）晶型一致性研究采用X射線粉末衍射（XRPD）的方法，對(duì)HQ-001仿制制劑中原料藥晶型及其所用原料藥定性分析，結(jié)果確認(rèn)所選原料藥及自制產(chǎn)品的晶型與參比制劑一致，均為文獻(xiàn)報(bào)道的晶型V。（2）雜質(zhì)譜比較選擇歐洲藥典、美國藥典和中國藥典方法對(duì)原料藥有關(guān)物質(zhì)情況進(jìn)行分析，比較原料藥與參比制劑的雜質(zhì)譜，制定原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

4、原輔料相容性試驗(yàn)通過原輔料相容性試驗(yàn)選擇合適的輔料型號(hào)及廠家，以降低產(chǎn)品出現(xiàn)穩(wěn)定性問題的風(fēng)險(xiǎn)，提高處方開發(fā)成功率。同時(shí)考察不同來源的輔料（進(jìn)口或國產(chǎn)）對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

5、實(shí)驗(yàn)室處方工藝確定在參比制劑剖析所得的各輔料用量基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合適的用量范圍，并采用均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以f2值為評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定最佳處方工藝。結(jié)果：用確定的處方工藝制備的樣品體外5條溶出曲線相似度均高度重合，最有區(qū)分力的溶出介質(zhì)的溶出曲線相似度f2達(dá)到了91。

6、小試處方工藝的確定在實(shí)驗(yàn)室處方工藝的基礎(chǔ)上，采用小試生產(chǎn)設(shè)備，使用國產(chǎn)或進(jìn)口輔料，連續(xù)生產(chǎn)1000-5000片，以f2值為評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定小試規(guī)模最佳處方工藝，并評(píng)估使用國產(chǎn)輔料的風(fēng)險(xiǎn)。選擇粘合劑的用量、高剪切的速度和時(shí)間為關(guān)鍵參數(shù)，設(shè)計(jì)三因素兩水平的正交試驗(yàn)，同時(shí)考察顆粒水分對(duì)壓片過程的影響，建立了粘合劑用量和高剪切的速度與時(shí)間對(duì)顆粒粒度分布，流動(dòng)性和可壓性，以及f2值的影響。結(jié)果：用小試設(shè)備制備的樣品體外5條溶出曲線相似度均高度重合，最有區(qū)分力的溶出介質(zhì)的溶出曲線相似度f2最高達(dá)到了90。小試結(jié)果及隨后的研究表明，淀粉，硬脂酸和二氧化硅可采用國產(chǎn)來源，乳糖和微晶纖維素推薦使用進(jìn)口來源。以體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果作為最終評(píng)價(jià)依據(jù)，確定