2022年細(xì)胞治療行業(yè)專題研究 異體CAR-T有望解決自體CAR-T的臨床應(yīng)用難點(diǎn)

2022年細(xì)胞治療行業(yè)專題研究異體CAR-T有望解決自體CAR-T的臨床應(yīng)用難點(diǎn)一、異體CAR-T有望解決自體CAR-T的臨床應(yīng)用難點(diǎn)嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）通過(guò)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使其能夠識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。目前，已有8款CAR-T藥物陸續(xù)獲批上市，其中6款藥物靶向CD19，2款藥物靶向BCMA，全部為自體CAR-T產(chǎn)品。自體CAR-T不是常規(guī)意義上的藥品，而是一種個(gè)性化治療技術(shù)，需要病人自身的T細(xì)胞在體外轉(zhuǎn)導(dǎo)-擴(kuò)增-回輸，存在生產(chǎn)難度大、成本高、患者等待時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題，限制了大規(guī)模的臨床使用。對(duì)IQVIA的醫(yī)療和處方數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果顯示，2021年CAR-T細(xì)胞療法的施用情況和2020年下半年接近，上升態(tài)勢(shì)和不斷獲批的新CAR-T產(chǎn)品及擴(kuò)展的適應(yīng)癥并不完全匹配。在美國(guó)，多數(shù)細(xì)胞治療中心集中在東海岸和西海岸。這種分布不均的情況導(dǎo)致地理距離成為細(xì)胞療法轉(zhuǎn)診的主要障礙。為了了解CAR-T療法在現(xiàn)實(shí)中臨床使用的主要阻礙，IQVIA在CAR-T細(xì)胞監(jiān)測(cè)調(diào)查中收集了社區(qū)腫瘤學(xué)家(n=100)和CAR-T細(xì)胞專業(yè)中心的腫瘤學(xué)家(n=50)關(guān)于患者治療選擇、轉(zhuǎn)診決定和細(xì)胞療法的看法。在社區(qū)腫瘤學(xué)家中的調(diào)研結(jié)果顯示，阻礙將患者轉(zhuǎn)診到細(xì)胞治療中心的三大原因包括患者的健康狀況（44%）、患者的治療成本（37%）和患者就診的地理距離（32%）。而細(xì)胞治療中心的腫瘤學(xué)家則認(rèn)為，成本是讓腫瘤患者接受細(xì)胞療法治療的主要障礙（65%），其次是患者是否適用（63%）以及疾病發(fā)生進(jìn)展（54%）。異體CAR-T，也即通用型CAR-T，通過(guò)從健康捐贈(zèng)者采集T細(xì)胞并進(jìn)行改造，以批量生產(chǎn)能夠供應(yīng)多例患者的治療用細(xì)胞。其生產(chǎn)成本更低、可立即給藥、使用/分發(fā)/存儲(chǔ)方式與抗體藥物類(lèi)似。同種異體CAR-T能夠降低成本，縮短患者等待時(shí)間，適用患者范圍更廣，不受治療中心分布限制，因此能夠解決自體CAR-T臨床應(yīng)用中的主要問(wèn)題，有望成為更多患者的選擇，是未來(lái)CAR-T療法研發(fā)的重要發(fā)展方向。當(dāng)前同種異體細(xì)胞療法的研發(fā)發(fā)展迅速。同種異體細(xì)胞療法的管線數(shù)量從2021年的399個(gè)增長(zhǎng)至2022年的531個(gè)，增速達(dá)到33%。同期自體細(xì)胞療法從825個(gè)增加到1019個(gè)，增速達(dá)到23%。同種異體細(xì)胞療法增長(zhǎng)速度超過(guò)自體細(xì)胞療法。二、異體CAR-T的研發(fā)關(guān)鍵是解決免疫排斥問(wèn)題異體CAR-T研發(fā)最大的障礙是其作為外源細(xì)胞，與患者的免疫系統(tǒng)之間存在嚴(yán)重的排異反應(yīng)，這種免疫識(shí)別由T細(xì)胞表面表達(dá)的T細(xì)胞受體（TCR）和1型組織相容性復(fù)合體（MHCI，由HLA基因編碼）的相互作用介導(dǎo)。MHCI表達(dá)在人體所有細(xì)胞表面，T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別MHCI來(lái)判斷細(xì)胞是否“異己”。因此將外源的異體CAR-T細(xì)胞輸注至患者體內(nèi)時(shí)，異體CAR-T上的TCR會(huì)識(shí)別患者M(jìn)HCI，攻擊患者正常組織，從而引發(fā)移植物抗宿主?。℅vHD）。因此，異體CAR-T研發(fā)最關(guān)鍵的第一步是敲除異體CAR-T的TCR。同樣，患者體內(nèi)的T細(xì)胞也會(huì)識(shí)別異體CAR-T細(xì)胞上的MHCI，引起宿主免疫細(xì)胞排斥反應(yīng)（HvG），導(dǎo)致異體CAR-T迅速被清除。為了提升異體CAR-T持久性，一種方法是敲除異體CAR-T的MHCI，避免其被患者T細(xì)胞識(shí)別；另一種方法是通過(guò)CD52單抗或CD7CAR清除患者體內(nèi)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)中，除了T細(xì)胞能夠清除異源細(xì)胞之外，NK細(xì)胞也會(huì)識(shí)別不表達(dá)MHCI的細(xì)胞并發(fā)揮殺傷作用。因此，對(duì)于敲除MHCI的異體CAR-T細(xì)胞，還需要解決NK細(xì)胞的排斥作用。一種方法是敲入非經(jīng)典的HLA-E基因，避免NK細(xì)胞的識(shí)別；另一種方法是通過(guò)加載靶向NK細(xì)胞的CAR來(lái)清除患者體內(nèi)的NK細(xì)胞。異體CAR-T的這些免疫排斥問(wèn)題能夠通過(guò)基因編輯技術(shù)得到解決。AllogeneTherapeutics和Cellectis利用TALEN技術(shù)首先開(kāi)發(fā)了異體CAR-T產(chǎn)品。PrecisionBiosciences則利用其專利技術(shù)ARCUS核酸酶實(shí)現(xiàn)編碼TCR的基因敲除，并在該編輯位點(diǎn)精準(zhǔn)插入CAR，開(kāi)發(fā)初始版本的異體CAR-T產(chǎn)品。隨著CRISPR技術(shù)的成熟，CRISPRTherapeutics、Caribou等多家公司也采用CRISPR基因編輯工具實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫排斥相關(guān)基因的敲除，進(jìn)行異體CAR-T產(chǎn)品研發(fā)。除了基因編輯技術(shù)之外，也有部分公司采取非基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)異體CAR-T療法。方德門(mén)達(dá)開(kāi)發(fā)的ThisCART通用型CAR-T平臺(tái)技術(shù)，采用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的膜蛋白胞內(nèi)滯留技術(shù)，能夠避免基因編輯的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，利用單一病毒載體即可同步實(shí)現(xiàn)CAR的表達(dá)和GvHD的消除。三、異體CAR-T陸續(xù)公布積極的臨床數(shù)據(jù)（一）AllogeneTherapeutics：首款異體CAR-T進(jìn)入臨床II期AllogeneTherapeutics的AlloCART?平臺(tái)采用引進(jìn)自Cellectis的TALEN基因編輯專利技術(shù)，對(duì)來(lái)自健康供體的T細(xì)胞進(jìn)行敲除編碼TCR及CD52的基因，以降低移植物抗宿主?。℅vHD）及排異反應(yīng)。在清淋化療藥物環(huán)磷酰胺及氟達(dá)拉濱之外，AllogeneTherapeutics還加入CD52單抗（ALLO-647）以清除患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞。CD52在成熟淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞表面表達(dá)。AlloCART細(xì)胞被敲除了CD52基因，以避免被CD52單抗結(jié)合并清除。AllogeneTherapeutics當(dāng)前已建立針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)，涵蓋血液腫瘤及實(shí)體瘤的研發(fā)管線，致力于通過(guò)技術(shù)改進(jìn)進(jìn)一步提高異體CAR-T療效。1、ALLO-501&501A：治療LBCL療效接近自體CAR-T在2021年12月舉辦的ASH會(huì)議上，Allogene公布了靶向CD19的異體CAR-TALLO-501和ALLO-501A最新實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。其中ALLO-501包含利妥昔單抗識(shí)別域作為安全開(kāi)關(guān)，基于其良好的安全性表現(xiàn)，ALLO-501A中刪除了該識(shí)別域。2022年6月8日，ALLO-501A獲得FDA再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格認(rèn)定。臨床I期試驗(yàn)ALPHA數(shù)據(jù)顯示，在未接受過(guò)CAR-T治療的患者中，ALLO-501取得了與自體CAR-T類(lèi)似的療效水平。40名患者中ORR為75%，CR達(dá)53%，CR持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)到18個(gè)月以上。其中14名LBCL患者中ORR64%，CR43%。26名FL患者中ORR81%，CR58%。臨床I/II期試驗(yàn)ALPHA2中設(shè)計(jì)了兩種重復(fù)給藥方案，Consolidation1是在第一次給藥后第28天輸注ALLO-64730mg+ALLO-501A120Mcells，而Consolidation2的患者接受了更高劑量的清淋藥物，并同樣第一次給藥后第28天輸注ALLO-64730mg+ALLO-501A120×106cells。中期分析結(jié)果顯示，在接受ALLO-501A重復(fù)給藥方案Consolidation1的9名LBCL患者中ORR達(dá)44%，CR達(dá)44%，并且安全性優(yōu)于其他方案。療效持久性方面，ALPHA和ALPHA2兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的LBCL患者中，6個(gè)月時(shí)CR率分別為36%和38%，與已上市的自體CD19CAR-T產(chǎn)品接近（29%-40%）。安全性方面，ALLO-501和ALLO-501A均表現(xiàn)出良好的耐受性，未發(fā)生劑量限制毒性或移植與宿主疾病，CRS和ICANS多為輕度。ALPHA中3級(jí)以上CRS和ICANS均為4%，ALPHA2中未發(fā)生3級(jí)以上CRS或ICANS。根據(jù)前期積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果，Allogene于2022年10月6日宣布啟動(dòng)臨床II期試驗(yàn)，計(jì)劃招募約100名R/RLBCL患者，此前接受過(guò)至少兩線治療且未經(jīng)CD19自體CAR-T治療，主要終點(diǎn)為ORR，未來(lái)可能用于支持ALLO-501A上市審評(píng)。2、ALLO-715：首個(gè)靶向BCMA的異體CAR-T2021年12月，Allogene公布了首個(gè)進(jìn)入臨床的靶向BCMA的異體CAR-TALLO-715的最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。ALLO-715經(jīng)AlloCART?平臺(tái)研發(fā)，敲除了編碼TCR和CD52的基因以避免免疫排斥。I期臨床試驗(yàn)UNIVERSAL共招募了48名經(jīng)歷過(guò)3線及以上先前治療的R/RMM患者，其中43名接受了ALLO-715輸注。結(jié)果顯示，截至2021年10月14日，經(jīng)FCA（環(huán)磷酰胺+氟達(dá)拉濱+ALLO-647）清淋處理并接受320MCAR-T劑量組的中位隨訪時(shí)間3.8個(gè)月，24名患者中ORR比例達(dá)71%，11（46%）名患者達(dá)到VGPR+，其中92%VGPR+患者達(dá)到MRD﹣，6（25%）名患者達(dá)到CR/sCR。在17名有響應(yīng)的患者中，9名患者持續(xù)緩解，中位DOR為8.3個(gè)月，并且仍在繼續(xù)。安全性方面，ALLO-715表現(xiàn)出良好的耐受性，在所有接受治療的43名患者中。未發(fā)生GvHD，ICANS均為1-2級(jí)，23（53%）例患者經(jīng)歷了1-2級(jí)CRS，1（2%）例患者經(jīng)歷3級(jí)CRS。在療效和安全性方面，ALLO-715均達(dá)到與已上市的同靶點(diǎn)自體CAR-TAbecma接近的數(shù)據(jù)，但與Carvykti有一定差距。自體CAR-T產(chǎn)品患者入組到接受治療的中位等待時(shí)間為32-33天，而ALLO-715為5天，并且無(wú)需橋接治療，展現(xiàn)出即時(shí)性優(yōu)勢(shì)。Allogene正在評(píng)估ALLO-715重復(fù)給藥，以及與口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑nirogacestat聯(lián)合用藥等多種R/RMM治療方案的療效，并且計(jì)劃向前線治療推進(jìn)。3、后續(xù)管線布局增強(qiáng)型CAR-T及實(shí)體瘤領(lǐng)域TurboCAR?是Allogene研發(fā)的增強(qiáng)型異體CAR-T技術(shù)平臺(tái)。在AlloCART?平臺(tái)的基礎(chǔ)上添加了一個(gè)細(xì)胞因子信號(hào)域，能夠特異性地激活CAR-T細(xì)胞，而不影響其他宿主免疫細(xì)胞，避免了全身性的免疫毒性或免疫排斥。增強(qiáng)型設(shè)計(jì)有望進(jìn)一步提升CAR-T療效并降低劑量，克服CAR-T細(xì)胞耗竭以用于實(shí)體瘤治療。TurboCAR?平臺(tái)的首個(gè)候選產(chǎn)品ALLO-605靶向BCMA，于2021年6月獲得了FDA的快速通道（FTD）資格認(rèn)定，臨床I期試驗(yàn)IGNITE已于2021年第二季度開(kāi)始。Allogene首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的異體CAR-T產(chǎn)品ALLO-316靶向CD70。CD70屬于腫瘤壞死因子超家族，主要在活化的淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，能夠調(diào)控T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖活化。CD70也在多種實(shí)體瘤中特異性表達(dá)，其中腎細(xì)胞癌的表達(dá)率為70-80%，被認(rèn)為是腎細(xì)胞癌治療的潛在新靶點(diǎn)。Allogene正在臨床I期試驗(yàn)TRAVERSE中評(píng)估ALLO-316治療腎細(xì)胞癌的安全性及療效，目前已進(jìn)入劑量遞增階段第二劑量組。（二）PrecisionBioSciences：ARCUS技術(shù)開(kāi)發(fā)基因與細(xì)胞療法PrecisionBioSciences是一家利用ARCUS技術(shù)開(kāi)發(fā)基因與細(xì)胞療法的生物科技公司。ARCUS是由PrecisionBioSciences的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的專有基因組編輯技術(shù)，基于天然存在的基因組編輯酶I-CreI。該酶屬于歸巢核酸內(nèi)切酶家族，能夠在細(xì)胞DNA中進(jìn)行高度特異性的切割和DNA插入。相比CRISPR/Cas9系統(tǒng)具有更小（五分之一）、特異性更強(qiáng)、功能多樣（包括基因敲除、插入和修復(fù)）等多種優(yōu)勢(shì)。PrecisionBioSciences目前有多種異體CAR-T細(xì)胞療法管線處于早期臨床試驗(yàn)階段，此外也有體內(nèi)基因療法管線正在進(jìn)行臨床前開(kāi)發(fā)。PBCAR0191是PrecisionBioSciences研發(fā)的首款異體CAR-T產(chǎn)品，利用ARCUS技術(shù)敲除異體CAR-T細(xì)胞中編碼TCR的基因，以避免移植物抗宿主病，同時(shí)利用AAV轉(zhuǎn)入靶向CD19的CAR，插入ARCUS編輯位點(diǎn)，用于殺傷CD19+的腫瘤細(xì)胞。PBCAR0191當(dāng)前處于臨床I期階段，招募了經(jīng)CD19CAR-T治療后復(fù)發(fā)的B-NHL患者。公司于2021年底的ASH上公布了部分?jǐn)?shù)據(jù)（ASHCohort），此后出于安全性考慮調(diào)整了清淋劑量及PBCAR0191劑量（NewCohort），兩個(gè)隊(duì)列分別招募了6名患者。在ASHCohort中，患者接受的清淋方案為EnhancedLD(eLD)=Fludarabine30mg/m2/day×4days+Cyclophosphamide1000mg/m2/day×3days，PBCAR0191劑量為3×106cells/kg。在NewCohort中，患者接受的清淋方案為ModifiedLD(mLD)=Fludarabine30mg/m2/day×4days+Cyclophosphamide750mg/m2/day×3days，PBCAR0191劑量為500×106cells。2022年6月8日，PrecisionBioSciences公布了PBCAR0191最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果。截至2022年5月31日，兩個(gè)隊(duì)列共有11名CD19CAR-T復(fù)發(fā)B-NHL患者可進(jìn)行評(píng)估，第28天ORR達(dá)到100%（11/11），其中8例（73%）患者達(dá)到CR，6名可評(píng)估的患者中3例（50%）患者DoR超過(guò)6個(gè)月，11例患者中仍有6例（55%）持續(xù)緩解。一例達(dá)到CR的患者維持時(shí)間已超過(guò)18個(gè)月。在NewCohort的5例可評(píng)估患者中，ORR為100%，CR為100%，一例患者死亡，其余4例仍維持CR狀態(tài)。安全性方面，未報(bào)告移植物抗宿主病或3級(jí)以上CRS，兩個(gè)隊(duì)列中分別出現(xiàn)了1例（17%）3級(jí)及以上的ICANS，經(jīng)過(guò)治療后迅速得到緩解。在ASHCohort中，4例（67%）患者出現(xiàn)3級(jí)及以上感染，這可能是由于清淋方案劑量過(guò)高，導(dǎo)致患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)慢導(dǎo)致的。在調(diào)整清淋方案后，NewCohort中患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)較快，僅出現(xiàn)1例（17%）3級(jí)及以上感染。兩個(gè)隊(duì)列中各出現(xiàn)了2例（33%）患者死亡，據(jù)研究者推測(cè)可能是由氟達(dá)拉濱相關(guān)的神經(jīng)毒性導(dǎo)致的。鑒于在DL4b使用優(yōu)化劑量的PBCAR0191在患者體內(nèi)擴(kuò)增峰值更高，有望達(dá)到提高療效的目的，因此公司計(jì)劃下一步將應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)清淋方案（sLD=30mg/m2Flu×3days+500mg/m2Cy×3days）以進(jìn)一步降低相關(guān)毒性。（三）CRISPR：CRISPR/Cas9技術(shù)改造異體CAR-T得到驗(yàn)證CRISPRTherapeutics采用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)來(lái)自健康捐贈(zèng)者的T細(xì)胞進(jìn)行改造。與第一代ZFN和第二代TALEN技術(shù)相比，CRISPR/Cas9技術(shù)具備簡(jiǎn)單、高效、價(jià)格低廉、易于編程等優(yōu)勢(shì)，并且可通過(guò)添加多個(gè)向?qū)NA實(shí)現(xiàn)多重編輯。CRISPRTherapeutics主要對(duì)供體T細(xì)胞進(jìn)行了三項(xiàng)編輯：1)使用CRISPR/Cas9敲除TCR，降低GvHD風(fēng)險(xiǎn)。2)使用CRISPR/Cas9將CAR結(jié)構(gòu)精確地插入TRAC位點(diǎn)，以得到更安全、更一致的產(chǎn)物，避免了使用隨機(jī)整合病毒遞送CAR結(jié)構(gòu)到T細(xì)胞DNA。3)使用CRISPR/Cas9敲除在CAR-T表面表達(dá)的MHCI，降低宿主T細(xì)胞對(duì)CAR-T產(chǎn)品的排斥，提高異體CAR-T的持久性。1、CTX110：進(jìn)度領(lǐng)先全球的異體CD19CAR-T2021年10月12日，CRISPRTherapeutics公司宣布，利用CRISPR基因編輯技術(shù)改造的同種異體CAR-T細(xì)胞療法CTX110，在治療CD19陽(yáng)性B細(xì)胞瘤的名為CARBON的I期臨床試驗(yàn)中獲得積極安全性和療效結(jié)果。I期臨床試驗(yàn)顯示：總計(jì)26名大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受CTX110治療并隨訪至少28天后，在接受劑量超過(guò)108個(gè)細(xì)胞的CTX110治療的患者中，ITT人群的ORR為58%，CR為38%；在接受治療6個(gè)月后，ORR為21%，最長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)18個(gè)月。安全性方面，沒(méi)有出現(xiàn)GvHD，所有的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）均為1級(jí)或2級(jí)；在接受CTX110再次給藥的患者中，CRS的頻率和嚴(yán)重程度都沒(méi)有增加；只有一例同時(shí)患有HHV-6腦炎的患者出現(xiàn)3級(jí)以上的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。2021年11月，F(xiàn)DA授予CTX110RMAT認(rèn)證。2022年2月，CTX110已完成關(guān)鍵性臨床的第一例患者給藥，預(yù)計(jì)2022年內(nèi)會(huì)公布更多數(shù)據(jù)。2、CTX130：首個(gè)靶向CD70的異體CAR-TCTX130是首個(gè)靶向CD70的異體CAR-T療法。CD70在活化的淋巴細(xì)胞上特異性短暫表達(dá)，通過(guò)與CD27互作調(diào)控幼稚T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的激活。CD70在多種T細(xì)胞淋巴瘤（TCL）中高表達(dá)，可能通過(guò)介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭、凋亡或Treg細(xì)胞增殖介導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)。85%的T細(xì)胞淋巴瘤樣本中能夠檢測(cè)到CD70，中位表達(dá)水平達(dá)40%。CTX130利用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除了編碼TCR、MHCI以及CD70的基因以避免免疫排斥。CRISPRTherapeutics在開(kāi)放標(biāo)簽、全球多中心I期劑量遞增研究COBALTTM-LYM中評(píng)估了CTX130在18歲及以上的CD70+（免疫組化≥10%）R/RTCL患者中的安全性和有效性。外周T淋巴細(xì)胞瘤（PTCL）或轉(zhuǎn)化皮膚T淋巴細(xì)胞瘤（CTCL）患者必須分別接受過(guò)≥1或≥2線的系統(tǒng)治療?；颊呓?jīng)氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺清淋3天后接受CTX130。未達(dá)到響應(yīng)但曾有臨床獲益或疾病發(fā)生進(jìn)展的患者可以接受第二個(gè)療程。截至2022年4月26日，共有18名患者入組，接受了CTX130治療并可進(jìn)行療效評(píng)估。接受治療的患者中位年齡為65歲，PTCL8例，CTCL10例。CD70表達(dá)中位數(shù)為90%（20-100%）。在DL≥3組中，ORR為70%，CR率為30%，DCR為90%。在PTCL患者中，DL≥3組ORR為80%，CR率為40%。CTCL患者中，DL≥3組ORR為60%，CR率為20%。CTX130在所有劑量組中均耐受性良好。未發(fā)生移植物抗宿主病、DLT、3級(jí)及以上的CRS或ICANS。1-2級(jí)CRS和ICANS分別為56%和17%。接受二次輸注的患者中CRS的頻率或嚴(yán)重程度沒(méi)有增加。4例(22%)經(jīng)歷了3級(jí)及以上的感染，1名患有威廉氏綜合征的患者肺部感染并突然死亡。（四）CaribouBiosciences：增強(qiáng)性修飾有望進(jìn)一步提升療效CaribouBiosciences是由諾獎(jiǎng)得主JenniferDoudna參與創(chuàng)立的一家生物科技公司，致力于利用公司專利CRISPR技術(shù)平臺(tái)chRDNA開(kāi)發(fā)基因組編輯的同種異體細(xì)胞療法。chRDNA技術(shù)具有更精準(zhǔn)、基因敲除和插入效率高、能夠用于多種細(xì)胞類(lèi)型，以及通過(guò)化學(xué)合成簡(jiǎn)便的多種優(yōu)勢(shì)。公司的主要項(xiàng)目CB-010是靶向CD19的異體CAR-T療法，利用下一代CRISPR技術(shù)(Cas9chRDNA)進(jìn)行3種基因組編輯：1)敲除TRAC基因以降低GvHD的風(fēng)險(xiǎn)；2)將抗CD19CAR特異性插入TRAC位點(diǎn)；3)敲除編碼PD-1的基因以降低CAR-T細(xì)胞耗竭。與沒(méi)有敲除PD-1的類(lèi)似CAR-T細(xì)胞相比，在B-NHL臨床前模型中CB-010治療后生存獲益更長(zhǎng)，抗腫瘤反應(yīng)更持久。CB-010目前處于治療復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床I期試驗(yàn)中。同時(shí)公司還開(kāi)發(fā)了針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細(xì)胞白血病等疾病的多種細(xì)胞療法。2022年6月10日，CaribouBioSciences在EHA2022年會(huì)上公布了CB-010臨床I期試驗(yàn)ANTLER的最新結(jié)果。截至2022年5月13日，6名R/RB-NHL患者（DLBCL:2，PMBCL:1，F(xiàn)L:2，MCL:1）接受了40x106cells劑量的CB-010輸注。患者先前治療中位數(shù)為3（2-8），并且均在最后一次治療后復(fù)發(fā)。9月更新的數(shù)據(jù)顯示，6名患者中最佳響應(yīng)達(dá)到100%CR，6個(gè)月時(shí)CR率為50%（3/6），其中一名患者CR持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月。安全性方面，CB-010耐受性良好。未發(fā)生移植物抗宿主病或治療相關(guān)死亡。6名患者中TEAE100%，三級(jí)及以上TEAE83%，包括中性粒細(xì)胞減少癥(83%)、血小板減少癥(67%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（50%）、貧血(33%)等。其中2例患者發(fā)生CRS，均為1級(jí)，其中1例患者還同時(shí)經(jīng)歷了3級(jí)ICANS，經(jīng)托珠單抗和類(lèi)固醇治療后39小時(shí)內(nèi)恢復(fù)；2例患者發(fā)生感染，分別為2級(jí)和3級(jí)。ANTLER臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成1級(jí)劑量組（40×106CAR-Tcells）的患者給藥并進(jìn)行后續(xù)隨訪，當(dāng)前正在招募2級(jí)劑量組（80×106CAR-Tcells）的患者，預(yù)計(jì)將于今年年內(nèi)公布更多數(shù)據(jù)。（五）亙喜生物：雙靶向?qū)崿F(xiàn)異體CAR-T亙喜生物利用TruUCAR技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)雙靶向CAR以實(shí)現(xiàn)異體CAR-T研發(fā)，加載特異性靶向患者自身T細(xì)胞和NK細(xì)胞的CD7CAR，避免患者免疫系統(tǒng)對(duì)異體CAR-T細(xì)胞的清除。在無(wú)需使用抗CD52抗體聯(lián)合治療的情況下，TruUCART細(xì)胞也能在患者免疫系統(tǒng)中存活，從而避免使用額外深度免疫抑制藥物可能給患者帶來(lái)的感染風(fēng)險(xiǎn)。此外為了降低異體T細(xì)胞引發(fā)的移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)，亙喜生物利用CRISPR/Cas9敲除編碼TCR的基因，為消除潛在的“內(nèi)耗”現(xiàn)象（CAR-T細(xì)胞間互相殺傷）還同時(shí)敲除了編碼CD7的基因。1、GC502：CD19/CD7雙靶向異體CAR-T亙喜生物研發(fā)的GC502是基于TruUCAR平臺(tái)開(kāi)發(fā)的CD19/CD7雙靶向即用型同種異體CAR-T療法候選產(chǎn)品，設(shè)計(jì)時(shí)還嵌入了一個(gè)增強(qiáng)型分子以提升TruUCAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增能力。公司正在開(kāi)展一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)的前瞻性IIT研究，于2021年9月至2022年2月期間入組4名R/RB-ALL患者，接受了兩種不同劑量水平的治療。此前，所有患者均接受過(guò)深度的既往治療，包括都曾接受了自體或供者來(lái)源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T細(xì)胞治療。截至2022年2月22日，所有患者均接受了GC502的單次輸注治療，其中1名患者的輸注劑量（DL1）為1.0×107cells/kg，3名患者輸注的劑量（DL2）為1.5×107cells/kg。在輸注GC502前，患者都接受了Flu/Cy清淋方案。4名患者中有3名患者達(dá)到了MRD﹣CR/CRi，1名患者在1個(gè)月時(shí)達(dá)到PR，隨后在第39天接受了同種異體造血干細(xì)胞移植。安全性方面，2名接受配方A的患者發(fā)生3級(jí)CRS，持續(xù)時(shí)間為7天和10天，2名使用配方B的患者中發(fā)生2級(jí)CRS，持續(xù)時(shí)間為9天和15天，均得到控制解決。未觀察到ICANS或aGvHD。2、GC027：靶向CD7異體CAR-T2021年4月10日，亙喜生物在2021年AACR會(huì)議上公布了其通用型TruUCARGC027治療復(fù)發(fā)性或難治性急性T淋巴細(xì)胞白血病(R/RT-ALL)成人患者的最新長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。截至2021年2月4日的最新數(shù)據(jù)，6名患者均接受了單次TruUCARGC027的輸注，輸注劑量為高中低三組計(jì)量組中的一種：0.6×107cells/kg、1.0×107cells/kg，或1.5×107cells/kg。全部6名(100%)受試者均達(dá)到完全緩解(CR/CRi)；其中，5名(83%)患者更是達(dá)到了最小殘留病灶陰性的完全緩解(MRD﹣CR)。在接受治療6個(gè)月后，該5名患者中的3名(60%)仍然保持MRD﹣CR狀態(tài)。中位PFS為7.75個(gè)月。安全性方面，所有6名患者均對(duì)TruUCARGC027的單次輸注耐受良好，且未觀察到ICANS或aGvHD的發(fā)生。所有患者都出現(xiàn)了不同程度的CRS，但在使用包括托珠單抗在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療后，均得到有效控制。（六）北恒生物：國(guó)內(nèi)首款I(lǐng)ND獲批的異體CAR-T南京北恒生物科技有限公司成立于2017年，是一家專注于通用型細(xì)胞免疫治療（UCAR-T）產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng)新型生物科技公司。公司現(xiàn)已成功開(kāi)發(fā)通用型CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，與多家國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院合作開(kāi)展早期臨床試驗(yàn)。北恒生物研發(fā)的靶向CD7通用型CAR-T產(chǎn)品CTD401已獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定，靶向CD19/CD22通用型CAR-T產(chǎn)品CTA101于2022年03月17日獲得CDE臨床試驗(yàn)許可，是CDE批準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)首款“現(xiàn)貨型”UCAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。此外，抗Claudin18.2自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品CTB001獲得FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療胃癌。CTA101是一款雙靶點(diǎn)CD19/CD22UCAR-T細(xì)胞注射液，針對(duì)CD19和/或CD22陽(yáng)性成人復(fù)發(fā)/難治急性淋巴白血病，采用北恒生物通用CAR-T技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)。使用CRISPR基因編輯技術(shù)，敲除TRAC基因以避免GvHD，同時(shí)敲除CD52基因并聯(lián)合使用抗CD52單抗避免患者對(duì)CAR-T細(xì)胞的排異反應(yīng)（HvGR），以延長(zhǎng)UCAR-T細(xì)胞的體內(nèi)存續(xù)時(shí)間。CTA101探索性臨床研究（IIT）結(jié)果在2021年4月發(fā)表于ClinicalCancerResearch上。共有6例既往經(jīng)過(guò)重度治療的患者接受了CTA101輸注：其中3例入組前存在高白細(xì)胞狀態(tài)，3例存在高?；蛐蛽p害，1例既往接受過(guò)抗CD22自體CAR-T治療3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。6例受試者劑量為1×106CAR-Tcells/kg（3例患者）和3×106CAR-Tcells/kg（3例患者）。安全性特征良好，沒(méi)有發(fā)生劑量限制性毒性、移植物抗宿主病、神經(jīng)毒性及基因組編輯相關(guān)的不良事件。所有受試者均出現(xiàn)CRS，以輕中度為主，僅1名受試者發(fā)生了3級(jí)CRS。三名患者（50%）的感染嚴(yán)重程度≥3級(jí)，其中包括巨細(xì)胞病毒再激活/感染（2例）、細(xì)菌性肺炎（1例）和真菌性膿毒癥（1例）。5例受試者達(dá)到了MRD陰性的完全緩解，CR率為83.3%，2例受試者獲得了長(zhǎng)期緩解。（七）科濟(jì)藥業(yè)：THANK-uCART避免NK細(xì)胞清除為了避免宿主T細(xì)胞對(duì)異體CAR-T細(xì)胞的排異，通常會(huì)敲除編碼MHCI的β2M基因。但缺乏MHCI的異體CAR-T細(xì)胞又會(huì)被宿主的NK細(xì)胞排異，導(dǎo)致其增殖和持久性降低?？茲?jì)藥業(yè)將識(shí)別NK細(xì)胞表面蛋白（NKG2A）的CAR裝載到了異體CAR-T細(xì)胞上，以阻止宿主NK細(xì)胞的攻擊，也即THANK(TargettoHinderTheAttackofNKcell)-uCART技術(shù)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，在NK細(xì)胞存在的情況下，THANK-uCART細(xì)胞比TCR/β2M雙敲除的異體CAR-T細(xì)胞能更好的存活和增殖。當(dāng)前公司研發(fā)的首款異體BCMACAR-TCT0590已經(jīng)進(jìn)入IIT臨床階段。（八）方德門(mén)達(dá)：非基因編輯的異體CAR-T平臺(tái)目前大多數(shù)同種異體CAR-T療法利用基因編輯來(lái)敲除T細(xì)胞中的內(nèi)源性TCR以及其它可能引發(fā)宿主免疫排斥的蛋白。這一療法雖然可以使用多種基因編輯工具，永久性敲除引發(fā)免疫排斥反應(yīng)的蛋白，但是也存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括基因編輯工具的脫靶效應(yīng)，以及潛在染色體異常風(fēng)險(xiǎn)。方德門(mén)達(dá)基于膜蛋白的細(xì)胞內(nèi)滯留技術(shù)，開(kāi)發(fā)了一種新的非基因編輯同種異體CAR-T平臺(tái)，并命名為T(mén)hisCART（This=TCRand/orHLA-Iintracellularsequestered）。利用該平臺(tái)開(kāi)發(fā)的ThisCART細(xì)胞用單個(gè)慢病毒載體即可生產(chǎn)，該載體同時(shí)編碼CAR和抗CD3單鏈抗體，其C端融合KDEL肽，因此在后續(xù)擴(kuò)增時(shí)細(xì)胞表面缺失TCR/CD3復(fù)合體，從而避免移植物抗宿主病。一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂研究評(píng)估了該療法在R/RCD19+B細(xì)胞瘤（ALL/CLL/NHL）患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床活性?；颊呓?jīng)氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺清淋后接受劑量為0.2-60×106cells/kg的ThisCART19A。截至2022年1月30日，共有八名患有侵襲性或晚期NHL的受試者可評(píng)估。未發(fā)生≥3級(jí)的CRS或ICANS，未發(fā)生移植物抗宿主病。兩名受試者出現(xiàn)可逆性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。在6名接受增強(qiáng)性清淋的受試者中觀察到劑量依賴性的CAR-T擴(kuò)增。另外兩名