內(nèi)科學(xué)藥物性肝病

藥物性肝病藥物性肝病(druginducedliverinjury，DILI)指使用一種或多種藥物1~10/102%~5%，老年肝病患20%?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】引起藥物性肝病的藥物包括抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥等。由藥物直接毒性作用所致的藥物性肝損傷與藥物劑量呈正相關(guān)，具有可預(yù)測性。大多數(shù)藥物性肝損傷不可預(yù)測，其發(fā)生機(jī)制與代謝特異體質(zhì)和免疫特異體質(zhì)有關(guān)。藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主要與藥物代謝異常、線粒體損傷、免疫損傷及遺傳因素等有關(guān)。（一）代謝異常P450(CYP450)謝的影響有雙重性，既解毒，又可增加藥物毒性。其機(jī)制包括：①各種原因致CYP450（等）共價(jià)結(jié)合，對(duì)細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分產(chǎn)生毒性作用，如異煙肼經(jīng)乙?；?，分解成異煙酸和乙酰肼，后者與胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死；③CYP450DNA（二）線粒體損傷藥物或其代謝產(chǎn)物通過損傷線粒體導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡的機(jī)制如下：①ATP酯堆積，ATP（活性氧、活性氮及其他活性產(chǎn)物）DNA（三）免疫損傷某些藥物在肝酶作用下轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，并激活肝內(nèi)天然免疫細(xì)胞，釋放大量的炎性介質(zhì)，引起的肝臟損傷。藥物還可通過獲得性免疫反應(yīng)引起肝組織損傷，其有以下特點(diǎn)：①不可預(yù)測性；②僅發(fā)生在某些特定人群（特異體質(zhì)）或有家族聚集現(xiàn)象；③與用藥劑量和療程無關(guān)；④在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制；⑤具有免疫異常的相關(guān)特征；⑥可伴有肝外組織器官損傷的表現(xiàn)。（四）遺傳因素CYP450IL-10、IL-14的遺傳多態(tài)性也與藥物性肝病的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)?！九R床分型】藥物性肝病可分為急性和慢性兩類，臨床上以急性藥物性肝病最為常見，而慢性藥物性肝病容易被忽略，病情更嚴(yán)重。（一）急性藥物性肝病病程<3個(gè)月，據(jù)其病理損傷及臨床特征可分為以下三種類型。肝細(xì)胞損傷型臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，血清ALTALT2ALT/堿性磷酸酶(ALP)≥5；常于1~2膽汁淤積型主要表現(xiàn)為黃疸和瘙癢，ALPALTALP>2ALT/ALP≤2；組織學(xué)特征為毛細(xì)膽管型膽汁淤積?；旌闲团R床和病理兼有肝細(xì)胞損傷和淤膽的表現(xiàn)，ALTALP>2ALT/ALP2~5。（二）慢性藥物性肝病病程>3化、膽汁淤積、硬化性膽管炎、肉芽腫性病變和腫瘤等?！緦?shí)驗(yàn)室及輔助檢查】（一）實(shí)驗(yàn)室檢查ALTASTALT；80%AST在于線粒體，其升高反映肝細(xì)胞受損更為嚴(yán)重。膽紅素藥物致肝細(xì)胞或膽管受損可引起膽紅素升高。ALPALP十分敏感。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)γGT（二）影像學(xué)檢查超聲檢查對(duì)肝硬化、肝占位性病變、脂肪肝和肝血管病變具有一定診斷價(jià)值。CT對(duì)于肝硬化、肝占位性病變的診斷價(jià)值優(yōu)于超聲檢查。（三）肝組織活檢在藥物性肝病的診斷中，肝組織活檢主要用于排除其他肝膽疾病所造成的肝損傷?！驹\斷和鑒別診斷】（一）診斷主要根據(jù)用藥史、停用藥物后的恢復(fù)情況、再用藥時(shí)的反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室有肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積的證據(jù)。RUCAM（協(xié)助診斷。（二）鑒別診斷性肝病、代謝性／遺傳性疾?。╓ilsonα-抗胰蛋白酶缺乏癥1等）等相鑒別。【治療】治療原則首先是停用和防止再使用導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)藥物，早期清除和排泄體內(nèi)藥物，并盡可能避免使用藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或相似的藥物；其次是對(duì)已存在肝損傷或肝衰竭患者進(jìn)行對(duì)癥支持治療。還原型谷胱甘肽(GSH)為體內(nèi)主要的抗氧化劑，具有清除自由基、抑制胞膜脂質(zhì)過氧化作用，可減輕肝損傷。甘草類藥物除具有抗脂質(zhì)過氧化作用外，還能降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平。多烯磷脂酰膽堿可與膜結(jié)合，起到修復(fù)、穩(wěn)定、保護(hù)生物膜的作用。S-腺苷蛋氨酸通過轉(zhuǎn)硫基作用，促進(jìn)谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，從而對(duì)抗自由基所造成的肝損傷；其在體內(nèi)合成的?；撬崤c膽酸結(jié)合后可增加膽酸的可溶性，對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有一定的防治作用。熊去氧膽酸(UDCA)為內(nèi)源性親水性膽汁酸，可改善肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的分泌，并有免疫調(diào)節(jié)作用。對(duì)肝衰竭的重癥患者治療包括：對(duì)癥支持治療、清除毒性藥物（人工肝治療）、防治并發(fā)癥及必要時(shí)進(jìn)行肝移植?！绢A(yù)后】多數(shù)患者及時(shí)停藥后預(yù)后良好，肝損傷嚴(yán)重者預(yù)后較差。據(jù)報(bào)道，不同類12.77.82.4%。表4-14-1RUCAM評(píng)分系統(tǒng)注：最后判斷：>8：極有可能；6~8：很可能有關(guān)；3~5：可能有關(guān)；1~2：