多骨纖維發(fā)育不良課件

多骨纖維發(fā)育不良大頭醫(yī)生編輯整理英文名稱polyostoticfibrousdysplasia別名Albright綜合征；McCune-Albright綜合征；multiplefibrousdysplasiaofbone；多發(fā)性骨纖維結構不良癥；多發(fā)性骨纖維性發(fā)育不良；多骨纖維性結構不良；多骨纖維性結構不良癥；多骨性纖維異常增生癥類別內(nèi)分泌科/甲狀旁腺疾病和鈣磷代謝疾病ICD號E21.4流行病學國內(nèi)報道本病占骨纖維發(fā)育異常病變的4%。國外報道2%，男女均可患病，但多見于女性，男女比例為1∶3～6。該病可發(fā)生于任何年齡，國外有出生后發(fā)病的報道，絕大多數(shù)不超過30歲發(fā)病，平均發(fā)病年齡為8歲，均為散發(fā)，未見有家族性發(fā)病或遺傳史者。病因病因未完全闡明。但近年來有突破性進展。本征患者廣泛存在著鳥核苷酸結合蛋白(G蛋白)的興奮性α亞基(Gs)基因突變，后者導致前成骨細胞增殖和骨纖維發(fā)育不良。Gs突變多位于基因編碼的RaolC或RaolH部位。發(fā)病機制例如，使黑色素細胞分泌黑色素增多→皮膚色素沉著；②機體對多種激素產(chǎn)生抵抗，如對PTH抵抗導致骨質軟化和佝僂??；③活化的Gs下調(diào)骨鈣素水平，增加了前成骨細胞的增殖，使其分化受抑制，導致骨纖維發(fā)育不良，形成骨組織構象畸形。新近又有學者通過逆轉錄聚合酶鏈反應技術用特異的等位基因引物、特異等位核苷酸雜交和DNA排序，測得Gs的α亞單位的突變位于基因編碼的R201C或R201H部位。而引起突變的原因是因為GTP酶的活性增高，損傷了介導的受體活性所致。臨床表現(xiàn)

1.骨骼損害骨損害以灶性病變?yōu)橹?。灶性病變處由纖維結締組織和散在的未成熟的交織骨骨片和軟骨組織結節(jié)組成。骨損害常以骨髓腔向骨皮質膨脹，導致骨皮質變薄。部分多發(fā)性纖維結構不良的局部病變可有液化、囊變、出血和軟骨結節(jié)內(nèi)的骨化而形成局灶性畸形，累及骨承重部位可導致跛行，甚至病理性骨折。以上病變?nèi)砉枪趋谰衫奂?，根?jù)病變性質可分為單發(fā)型和多發(fā)型兩種。單發(fā)者以股骨、脛骨和肋骨最常見，脊柱和骨盆相對少見。臨床表現(xiàn)30%累及顱面骨，但主要累及上、下頜骨和顱骨頂部。顱底骨質增生硬化常壓迫顱神經(jīng)，導致視神經(jīng)萎縮。面骨過度增生，使面容不對稱，鼻竇閉塞。脊柱、盆骨和四肢長骨損害導致骨畸形和病理性骨折及骨痛。多發(fā)者累及身體雙側或一側為主，下肢、股骨、脛骨和骨盆較常見，較少累及的部位為肋骨和顱骨的侵犯，可累及顱底。

2.皮膚色素沉著皮膚色素沉著發(fā)生于骨骼病變的同側，呈局限性深褐色扁平斑，典型的色素斑稱Cafe-au-lait斑點，形狀不規(guī)則，常為小片狀分布；皮膚色素沉著多見于背部，亦多見于口唇、頸背、腰臀部和大腿等處。臨床表現(xiàn)幼年女性的LH和FSH水平受到抑制，并對GnRH刺激無反應(除成人患者)，說明女孩的性早熟并不依賴促性腺激素。女性性早熟與骨齡相一致。長效的GnRH類似物賽庚啶(cyproheptadine)對青春期前病人治療無效.而芳香酶抑制劑睪內(nèi)酯對女孩有明顯的治療作用。男孩出現(xiàn)的性早熟比女孩要少得多。睪丸增大是相對稱的，隨后出現(xiàn)陰莖增大和陰毛，與正常青春期相等。睪丸的組織學檢查證實曲細精管增大，沒有或有少量的間質細胞。在女孩和男孩中，當骨齡達到青春期年齡時，促性腺激素分泌開始，對GnRt的反應變?yōu)榍啻浩?，此時為促性腺激素依賴性性早熟便與早先的非促性腺激素依賴性性早熟重疊，在女孩中月經(jīng)多變得規(guī)律，在成人階段，女性病人的青春發(fā)育期正常，有正常的生殖功能。臨床表現(xiàn)

4.多內(nèi)分泌異常及其他器官病變除以上3大主征的兩種或一種異常外，有些病人還存在內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌的異常。

(1)甲狀腺異常：可發(fā)生在MAS的任何年齡，甚至在出生后不久就發(fā)生。發(fā)生本癥的甲亢與Graves病的特征不同，在男女中的分布相同，其出現(xiàn)甲狀腺腫趨于多發(fā)性結節(jié)。結節(jié)常為良性，顯示放射性碘攝取率增高。多數(shù)情況下，結節(jié)常并發(fā)甲亢，但測定甲狀腺激素常在正常上限。TRH刺激試驗顯示，TSH釋放受抑，甲狀腺病理顯示無淋巴細胞浸潤，也無甲狀腺抗體。臨床表現(xiàn)若尿磷反應正常，尿cAMP對輸入外源性PTH的反應遲鈍。用維生素D治療和口服磷酸鹽，佝僂病和軟骨病通常能得以糾正，但多數(shù)對治療有抵抗。

(4)其他：肝臟的異常包括嚴重的新生兒黃疸，肝臟的酶活性增加，肝活檢時發(fā)現(xiàn)膽汁淤積和膽管異常的表現(xiàn)。心臟的異常包括心臟擴大，持續(xù)心動過速和在年輕患者中的突發(fā)死亡。非典型心肌細胞肥厚在組織學上也表明內(nèi)分泌異常的作用。限制性肺疾患、動靜脈分流或心臟原發(fā)異常和心臟傳導異常的病因還不清楚。臨床表現(xiàn)其他與MAS有關的異常未見報道。并發(fā)癥肢端肥大癥和高泌乳素血癥：可出現(xiàn)于少數(shù)MAS病人中。MAS中的肢端肥大癥病人與那些垂體生長素瘤引起的肢端肥大癥病人類似。應用TRH，GHRH后、GH水平增高不受葡萄糖抑制。兒童肢端肥大促進骨骼生長、顱骨面的纖維發(fā)育不良也與肢端肥大癥類似。因MAS病程緩慢漸進，所以MAS的病例應予定期掃描顱骨。MAS的肢端肥大往往與高泌乳素血癥合并存在，但可有性腺功能低下和溢乳。相關的病理報道最常見的是垂體的腺瘤和結節(jié)性增生。并發(fā)癥治療包括外科手術、放療、溴隱亭、長效生長抑素類似物。如果纖維增生發(fā)生在蝶鞍基部外科手術困難。放射治療有增加骨周圍惡化的危險，可考慮藥物治療。實驗室檢查生化或放射免疫檢查，其改變與合并內(nèi)分泌異常有關，如合并甲旁亢，則血鈣可升高，尿磷增多，血磷降低，ALP增高。合并性早熟，血清雌、孕或雄激素水平增高。合并肢端肥大癥和高泌乳素血癥則可測得增高的GH或PRL等。因病程緩慢，個別病情輕者也可無生化異常。其他輔助檢查1.X線檢查MAS的骨組織被異常增生的纖維組織所取代，表現(xiàn)為不同程度的骨膨脹，骨皮質變薄，但完整。骨密度可為均勻性減低，或呈磨玻璃樣，或見條索狀、斑點致密陰影。國內(nèi)總結X線分4型：

(1)囊狀改變：分單囊和多囊，邊緣硬化，囊內(nèi)常見條狀骨及斑點狀致密影，常見于管狀骨和肋骨。

(2)毛玻璃改變：髓腔囊狀膨脹呈毛玻璃狀密度，內(nèi)可有條狀骨紋和斑點狀鈣化。

(3)絲瓜筋狀改變：骨小梁粗大扭曲，頗似絲瓜筋狀，嚴重者如蛛網(wǎng)狀，長管狀骨粗大，骨狀紋一般和縱軸平行。其他輔助檢查骨干結構不良在病變的不同階段可有不同的病理改變。如病灶內(nèi)的壞死液化在T1加權像上呈低信號，在T2加權像上呈高信號。如壞死組織合并出血，T1加權像上呈高信號。病灶內(nèi)的鈣化和周緣的硬化在T1加權像和T2加權像上呈明顯的低信號。此外，少數(shù)病灶邊緣在T1和T2加權像上呈薄帶狀環(huán)狀高信號，其病理機制不清。某些病灶在T1加權像上呈不均勻的中低信號，而在T2加權像上則平片所見的“絲瓜筋”樣纖維結構不良。而液化的病灶在T1加僅像上為中低信號，在T2加權像上為均勻高信號。診斷具有下列第1項或第2項則診斷可成立，如具有第3項應高度考慮MAS診斷的可能。

1.具有骨損害、皮膚色素沉著和性早熟3大主征。

2.具有骨纖維結構不良的X線表現(xiàn)，皮膚Cafe-au-lait點，年齡在30歲以下，伴有內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌的異常。

3.具有第1項中的兩種或一種，加上內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌異常的年輕患者。治療此病有自限傾向，以下的措施可改善一些臨床癥狀，包括：

1.骨損害的內(nèi)科治療(1)降鈣素：降鈣素50～100U或益鈣寧40U隔天或1周2次，肌注，有人認為該藥對骨畸形造成的局限腫脹和骨折刺激神經(jīng)末梢引起的疼痛有明顯止痛作用，無明顯副作用，因價格昂貴影響長期用藥。

(2)二磷酸鹽制劑：療效各家報道不一，常用的有：①EHDP(disodiumedetate)：每天20mg/kg，口服療程6個月～1年。②帕米磷酸鹽(pamidronate)：

治療60mg/d，靜脈滴注連用3天，每6個月重復1次。病人在治療期間無自發(fā)性骨折發(fā)生，在治療2～3療程后骨痛及步態(tài)異常消失，肢體長度無變化，血ALP、尿羥輔氨酸下降，但尚未得到骨受損治愈的放射學及閃爍照相的證實。以上兩種藥使用也未見明顯副作用(可能與病例觀察太少有關)，作用機制尚未明了。

2.骨畸形的外科治療對于MAS的肢體畸形嚴重者可行截骨矯形術。刮除病灶骨，采用植骨與內(nèi)固定，術后有可能復發(fā)。若病變迅速增長，要警惕惡變?yōu)楣抢w維肉瘤，其次是骨肉瘤，此時不宜放射治療，以免誘發(fā)惡變。治療

3.性早熟的治療(1)羥孕酮(MPV)：

5～10mg/d，可抑制FSH、LH分泌，使乳房回縮，月經(jīng)停止，或使陰莖和睪丸縮小，陰毛減少，療效肯定。少數(shù)病人有惡心、嘔吐、乏力、嗜睡等副作用，有肝、腎功能不全者慎用。

(2)醋酸甲地孕甲地孕甲地孕酮(danazol，danacrin，達那唑)：能抑制促性腺激素的分泌高潮，不抑制正常體內(nèi)FSH、LH的基礎水平，療效同上，常用量50mg/次，1～2次/d或酌情調(diào)整劑量。副作用為肝臟轉氨酶升高，長期應用需定期檢查肝功能，肝功能不全者禁用大劑量。治療

(3)甲羥孕酮(depoprovera)：每次100～200mg，肌注，每2～3周1次，作用、療效與MPA類似。

(4)酮康唑：具有抑制腎上腺和性腺類固醇合成的作用。最近來自美國馬里蘭醫(yī)療中心的Syed和chalew的報道顯示，他們使用酮康唑200mg,3次/d治療2例MAS的女性性早熟的病人1年后，性早熟得到遏止。副作用是皮膚瘙癢、皮疹，但并不影響使用，肝功能異常停藥后可恢復。

(5)睪酮內(nèi)酯：能抑制雌激素分泌，促進女孩乳腺成熟。治療也促進骨的線性生長和骨骼的成熟。對非促性腺激素依賴性性早熟療效肯定。用量為20～40mg/(kg·d)。

(6)他莫昔芬(