免疫細胞與自身免疫病2課件

1、免疫細胞與自身免疫病北京協(xié)和醫(yī)院趙麗丹免疫系統(tǒng)固有免疫適應性免疫免疫系統(tǒng)的構成T細胞PAMP/PRRsB細胞物理屏障、濾過樹突狀細胞DCNK細胞吞噬細胞其他：NKT/TB1CTL抗體抗菌肽補體激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活補體調理吞噬ADCC穿孔素顆粒酶高效、特異、自身MHC限制Fas誘導凋亡自身免疫病 免疫系統(tǒng)識別“自我”和“非我”免疫耐受免疫應答病原清除移植排斥自身反應性T/B細胞自身抗體免疫穩(wěn)態(tài)對自身組分的持續(xù)免疫攻擊自身免疫病可檢出自身抗體損傷和功能障礙遷延、反復發(fā)作轉歸與自身免疫反應強度相關免疫抑制機制的缺陷免疫抑制機制增強移植耐受腫瘤發(fā)生DC dentrtic cell專職

2、的APC（攝取加工、呈遞Ag）誘導和維持中樞、外周免疫耐受（參與胸腺中T細胞的陰性選擇有關，并參與調節(jié)T細胞的發(fā)育分化）成熟DC高表達MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能夠刺激初始T細胞活化和增殖遞呈抗原供B細胞識別，通過體細胞突變發(fā)生親和力成熟。DC固有免疫和適應性免疫的橋梁DC in rheumatic diseaseRA的滑膜組織和滑液中含有豐富DC，在局部細胞因子環(huán)境中發(fā)生表型和功能分化成熟，促進滑膜炎癥反應和T細胞免疫應答。DC的狀態(tài)可影響免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC T細

3、胞在胸腺中的發(fā)育陽性選擇和陰性選擇Auto-reactive T cellTreg subsetsDevelopment of Treghow Treg suppress immune responseTh17- IL-17 secreting T cellsTh17 in rheumatic diseaseIL-17可作用于成骨細胞誘導其表達RANKL，RANKL與表達于破骨細胞前體的RANK結合促進后者分化為破骨細胞，參與RA的骨和軟骨破壞。CD4IL-17HC SLEB細胞在風濕病中的免疫效應活化的B細胞1 抗原呈遞,提供共刺激信號，活化T細胞；2 產(chǎn)生自身抗體，介導II型、III型超敏

4、反應；3 調節(jié)其他免疫細胞如DC4 產(chǎn)生的致炎性細胞因子： TNF-（腫瘤壞死因子） IL-6（白介素-6） Lymphotoxin（淋巴毒素） IFN-（ -干擾素）Anti-DNAAnti-SSA RA滑膜中的B淋巴細胞RA關節(jié)滑膜可出現(xiàn)彌漫性或濾泡樣淋巴細胞浸潤，甚至可形成生發(fā)中心，其中的B細胞可分化為漿細胞并產(chǎn)生RF。B細胞在類風濕關節(jié)炎發(fā)病機制的作用 環(huán)節(jié)B細胞在SLE發(fā)病機制中的作用Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLET、B細胞是自身免疫病的靶細胞CTLA4-IgAnti-CD20不同發(fā)育階

5、段B細胞的影響Anti-CD20的作用機制CD20的表達不調變（modulate），與抗體結合后不內化（internalize）血循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)游離的CD20分子。 DANCERBAFF：a novel member of TNF ligand family 1999年 *BAFF (B cell Activation Factor from the TNF Family) *BLyS (B Lymphocyte Stimulator) *TALL-1(TNF and Apoptosis Ligand-related Leukocyte- expressed Ligand 1) *THANK (

6、 a TNF Homologue that Activates apoptosis，NF-B and c-Jun NH2-terminal Kinase ) *TNSF13B ( TNF-superfamily member 13B ) *zTNF4*BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. J Exp Med 1999.*TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitog

7、ens. J Leukoc Biol 1999.*Identification and characterization of a novel cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase. J Biol Chem 1999.*BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science 1999.BAFF與其受

8、體 BCMA: B cell maturation antigen BAFF-R: BAFF receptor, BR3 TACI: transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactorDavid L. Vaux Clin Invest. 2002, 109:1718.Functions of BAFF：調控B細胞成熟:B細胞向T2期分化和/或T2期B細胞存活必需的信號促進Ig類別轉換輔助T細胞活化參與自身免疫: 過表達時可使T2期自身反應性B細胞逃逸陰性選擇，導致多種自身免疫現(xiàn)象。Rol

9、e of BAFF in SLE mice model BAFF轉基因小鼠B細胞增生、高丙球血癥、循環(huán)免疫復合物、高滴度抗dsDNA自身抗體、蛋白尿和免疫復合物在腎臟沉積等狼瘡樣表現(xiàn)；狼瘡鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/W F1中，發(fā)病時血清BAFF水平增高，與腎臟損害相關。control BAFF Tg BAFF Tg controlJ Exp Me, 1999, 190(11): 16971710；Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:3370-3375；Nature 2000, 404:995-999.BAFF antagonist in lupus

10、 mice modelBR3-Fc treatedImmunity, 2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；controlBackground人類CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治療Antagonist of BAFF in RA patientsPhase 1：LymphoStat-B in SLE Patients綜述匯報CTLA4-Ig融合蛋白是第一種抑制協(xié)同刺激信號的生物制劑Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白)Abatacept (CTLA4-Ig) 對RA的治療作用ATTAIN試驗：Abatacept Trial in the Treatment of Anti-TNF Inadequate (RA) RespondersAbatacept (CTLA4-Ig) in SLE RituximabAbatacep