第八章主要組織相容性復合體ppt課件

1、第八章主要組織相容性復合體major histocompatibility complex, MHC超強抗原識別“自我與“非我的關鍵分子了解免疫應對、本身耐受、移植排斥的鑰匙主要內容概述MHC復合體的基因構造MHC復合體的遺傳特點MHC分子構造及其分布MHC分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學功能MHC與醫(yī)學第一節(jié) MHC的發(fā)現與概述1901年Landsteiner 發(fā)現ABO血型系統(tǒng)1930年獲得諾貝爾醫(yī)學或生理學獎AOBOABAOBO OO 誰能給誰輸血呢？一、由血型研討到尋覓移植排斥抗原引發(fā)的思索： 移植排斥的本質是什么？1、排斥反響的本質是什么？2、導致排斥反響發(fā)生的物質是什么？3、排

2、斥反響與遺傳背景多態(tài)性的關系？一、由血型研討到尋覓移植排斥抗原血液凝集的本質：抗原抗體反響血型不同凝血反響的抗原：ABO抗原一、由血型研討到尋覓移植排斥抗原血型抗原與抗體1.天然抗體：ABO血型1出生后2-8個月開場產生，8-10歲時達頂峰。食物或消化道微生物誘導產生2IgM抗體，分子量大，不能經過胎盤2.免疫抗體：Rh血型1機體接受非本身紅細胞抗原的刺激后產生2IgG抗體，分子量小，可以經過胎盤一、由血型研討到尋覓移植排斥抗原Question：移植抗原多態(tài)性多態(tài)性低：ABO血型抗原4種，不同血型輸血產生凝集反響。同型血可以方便的輸血多態(tài)性高：器官移植為何很難找到與受體配型完全一樣的供體MHC

3、分子，實際上除同卵雙生，每個人都不一樣一、由血型研討到尋覓移植排斥抗原實驗腎移植異種移植：失敗1909年Unger將猴腎移植到人，臨床腎移植同種異型移植：不斷失敗1936年Voronoy進展尸腎移植首例勝利的腎移植同種同型移植：1954年Murry初次勝利完成同卵雙生子間的腎移植，獲1990年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎We are TWINSWe are ideal for tissue exchange二、移植排斥與發(fā)現MHC自體移植同種同型移植同種異型移植異種移植同種異型移植 最有適用價值同一種屬不同個體所攜帶的基因有99.9%一致性，因此絕大多數組織抗原是一樣的。其他差別的抗原稱為多態(tài)性抗原。

4、宿主的免疫系統(tǒng)將他人特異性的組織抗原作為外來抗原進展識別，導致移植排斥。二、移植排斥與發(fā)現MHCGorer實驗：鑒定純系小鼠血型抗原時曾發(fā)現4組紅細胞抗原，I，II，III，IV。Snell實驗-1：抗原IIH-2陽性小鼠的腫瘤只在陽性小鼠體內生長, 而在陰性小鼠那么被排斥； H-2某型陽性小鼠的皮膚只在陽性小鼠體內生長, 而在H-2陰性小鼠那么被排斥。結論：H-2抗原與移植排斥相關。二、移植排斥與發(fā)現MHC實驗目的：獲得這樣一種小鼠, 其H-2基因來源于A近交系, 其他基因來源于B近交系. 然后以這種小鼠作為器官移植中的受體, 分別接受兩個近交系來源的皮片. 察看其移植排斥反響.如何獲得：近

5、交系小鼠(inbredmice)：又稱純系小鼠，經過延續(xù)20代以上同胞兄弟姊妹交配而育成，同一系內各個體的遺傳背景完全一樣。同類系小鼠(congenicmice)：運用兩純系小鼠不斷雜交和回交挑選而育成，同一系內各個體的MHC構造有所不同，其他遺傳背景完全一致。Snell實驗-2實驗步驟：近交A系小鼠(MHC基因型：a/a)與B系 (b/b)進展交配， F1子代全是a/b雜合狀子 F1代(a/b)與親本A系(a/a) 回交，其F2子代一半為a/a，另一半為a/b。經過皮片移植排斥反響的方法鑒定出F2(a/b)，將其與A系(a/a)回交延續(xù)20代后，a/b雜合子b等位基因依然保管，但原B品系小鼠

6、中其它的遺傳座位都消逝了將F20(a/b)近交，得到b/b純合子小鼠其他遺傳背景為A系。命名A(b/b)Snell實驗-2延續(xù)20次原理：延續(xù)稀釋，F1小鼠保管了B品系基因的50%，回交后子代保管了25%，這樣經過20次回交后除了保管B品系的MHC等位基因b以外，其他B品系的基因非MHC基因都消逝。實驗結果A(b/b)與A (a/a)相互移植皮片，排斥A(b/b)與B(b/b)相互移植皮片，不排斥排斥減弱Snell實驗-2實驗結論：H-2配型不合是發(fā)生排斥反響的關鍵性要素，即小鼠的主要組織相容性抗原。小鼠 MHC = H-2 人 MHC = HLA Baruj Benacerraf Jean

7、Dausset George D. SnellJoint Nobel Prize winner in 1980 “for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions.二、移植排斥與發(fā)現MHC組織相容性histocompatibility：是指進展同種異體組織器官移植時，受體和供體雙方相互接受的程度。組織相容性抗原h(huán)istocompatibility antigen：代表個體特異性的引起排斥反響的同種

8、異型抗原，是決議組織相容性的物質根底，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原major histocompatibility antigen: 引起強而迅速排斥反響，在移植排斥反響中起決議性作用的抗原。三、MHC概述移植抗原組織相容性抗原引起的排斥反響快、強引起的排斥反響慢、弱主要組織相容性抗原次要組織相容性抗原其他抗原，如ABO血型抗原三、MHC概述主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC):染色體上的一組嚴密連鎖的基因群，編碼主要組織相容性抗原，并與免疫應對、免疫調理有關。各種脊椎動物都擁有構造和功能類似的MHC小鼠的MHC稱為H-2人的M

9、HC稱為人類白細胞抗原Human Leukocyte Antigen, HLA 概念的區(qū)別： 基因MHC基因/ MHC基因復合體 編碼產物MHC分子/ MHC抗原三、MHC概述需求留意的是：MHC的生物學功能并非主宰移植物排斥，主要是其產物提呈抗原肽而激活T細胞，在啟動特異性免疫應對中起重要作用。三、MHC概述第二節(jié) MHC的基因構造及多基因特征HLA為例MHC構造特點：多基因性、多態(tài)性多基因性：是指MHC由多個位置相鄰的基因座位組成，編碼產物具有一樣或類似的功能。組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為、類。I和II類基因：編碼產物具有抗原提呈功能，直接涉及T細胞的激活和分化，參與調控特異性免疫應對。 類

10、基因：編碼固有免疫相關基因，如補體分子和炎癥相關分子。HLA基因復合體位于6號染色體短臂6p21.31，全長3600kb。共有224個基因座位，128個功能性基因，96個假基因。從著絲粒一側起依次為II、I類基因區(qū)所在位置。HLA復合體的基因構造經典I類基因區(qū)：包括B、C、A三個座位，產物是HLA-I類分子的鏈。它們具有明顯的多態(tài)性，而且表達產物出現于幾乎一切有核細胞的外表。非經典I 類基因區(qū)： HLA-F、G、H、EHLA-I 類基因區(qū)經典II類基因區(qū)：包括DQ、DR、DP三個基因家族，每個家族包括 A 和 B 兩類基因座，分別編碼 HLA-II類分子 和 鏈。非經典II類基因區(qū)：LMP、T

11、AP、HLA-DM、HLA-DO抗原加工提呈相關基因HLA-II 類基因區(qū)主要包括幾個與免疫功能相關的基因，如補體C4、C2和B因子以及TNF-a 和TNF-b淋巴毒素的基因等。HLA-類基因區(qū)了解了解類基因經典HLA-AHLA-BHLA-C編碼分子HLA-A分子HLA-B分子HLA-C分子功能參與內源性抗原遞呈和免疫調控非經典HLA-EHLA-FHLA-G編碼分子HLA-E分子HLA-F分子HLA-G分子功能參與免疫調控了解類基因經典HLA-DPHLA-DQHLA-DR編碼分子HLA-DP分子HLA-DQ分子HLA-DR分子功能參與外源性抗原遞呈和免疫調控抗原加工相關基因HLA-DMHLA-

12、DOTAP1TAP2LMP2LMP7編碼分子HLA-DMHLA-DO分子TAP1TAP2分子LMP2LMP7分子功能參與抗原加工遞呈了解第三節(jié) MHC復合體的遺傳特點 HLA為例HLA復合體的遺傳特點高度多態(tài)性共顯性表達單元型遺傳連鎖不平衡重點多態(tài)性polymorphism：群體概念，指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即能夠編碼二種以上的產物。緣由：1、復等位基因(multiple alleles)：MHC的每一個基因座位都存在為數眾多的復等位基因，由于各個基因座位組合是隨機的，因此MHC基因型高度多態(tài) ，這是MHC多態(tài)性的主要的緣由。2、共顯性表達：一對等位基因同為

13、顯性稱為共顯性，每個細胞表達父系和母系兩種HLA分子。留意：每個基因座都會表達3、其他要素：三類MHC分子，多基因座共表達一、高度多態(tài)性MHC是脊椎動物多態(tài)性程度最高的基因系統(tǒng)等位基因allele和復等位基因 (multiple alleles ) 位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為 等位基因allele；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復等位基因。A5A10B40B16A1A2B8B35甲 6#乙 6#在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達的HLA抗原特異性型別稱為表型。一、高度多態(tài)性略講I 類 II 類基因位點ABCDRADRBDQA1DQB1DPA1DPB1其他合計等

14、位基因數50685127635593481231261222581HLA-I類和II 類等位基因多態(tài)性統(tǒng)計截止2007年月一、高度多態(tài)性超強同種異型抗原：除了同卵雙生外，無關個體間HLA型別全一樣的能夠性極小。對比ABO血型共顯性表達：同源染色體上對應座位上的兩個基因都表達以下圖顯示每個細胞表達6種HLA-1類分子，父母各一套一、高度多態(tài)性多態(tài)性是一個群體的概念，指一個基因座位存在兩種以上等位基因，在群體中可以編碼多種抗原分子。多態(tài)性主要為經典的類基因和類基因，其產物主要與抗原提呈有關。多基因性是指 復合體由多個位置相鄰的基因座位所組成,編碼產物具有一樣或類似的功能。多態(tài)性和多基因性的區(qū)別：

15、多態(tài)性：著重于群體中各座位等位基因的變化 多基因性：著重于同一個體中MHC基因座位的變化。一、高度多態(tài)性對比ABO血型MHC多態(tài)性的產生是變異和自然選擇的共同結果。多態(tài)性的意義：賦于種群順應多變環(huán)境的才干：抵御各種病原體侵襲的順應性表現，維持種群的生存和延續(xù)。調控機體免疫應對的才干：MHC控制機體對特定抗原能否應對以及應對的強度。個體的終身遺傳標志：確保人類準確地識別本人和非已，顯示了遺傳背景的多樣性。無親緣個體間出現MHC型別完全一樣的機率極低。尋覓同種器官移植供體的根據：根據HLA配型結果挑選適宜供體，是尋覓器官移植供體的獨一方法。一、高度多態(tài)性Why?了解了解單元型(haplotype)

16、：HLA復合體是一組嚴密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構成了一個單體型。二、單元型遺傳方式HLA以單元型為單位遺傳?；蝾l率：群體中某一特定等位基因在該基因座中一切等位基因總數中所占的比率。連鎖不平衡linkage disequilibrium ：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出如今同一染色體上的幾率高于隨機出現的頻率。MHC的個基因中，某些嚴密連鎖，另一些不完全連鎖在一同。HLA-DRB1*0901基因頻率15.6%HLA-DQB1*0701基因頻率21.9%連鎖理論頻率3.4%（0.1560.219）連鎖實際頻率11.3%三、連鎖不平

17、衡單元型遺傳有利于在家庭成員或者近親家系中尋覓HLA型別匹配的器官移植供者連鎖不平衡的存在有助于從無血緣關系的人群中尋覓HLA匹配的器官移植供者第四節(jié) MHC分子構造及其分布 HLA為例類分子分布： 廣泛分布于體內各種有核細胞外表成熟紅細胞、神經細胞、成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達 類分子分布： 抗原提呈細胞APC：B細胞、單核/M 、樹突狀細胞等活化 T細胞血管內皮細胞一、MHC分子的組織分布464646 MHC-IMHC- IIa2a3 a1 b1b2 b2ma1a2 抗原肽結合單位Ig樣單位跨膜單位I和II類MHC分子均由一條和一條鏈非共價結合而成。鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的鏈是可溶性的2m(

18、2微球蛋白，15號染色體編碼)，II類分子的鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結合單位、Ig樣單位、跨膜單位和胞內單位。二、MHC分子構造1、HLA-類分子 同內源性抗原肽結合 同T細胞外表CD8結合參與信號轉導 有兩條肽鏈，一為鏈重鏈，另一為2微球蛋白，構成異二聚體。2、HLA-類分子同外源性抗原肽結合與T細胞外表CD4結合參與信號轉導由鏈和鏈組成異二聚體。50HLA-分子與 HLA-分子的比較類別結構肽結合槽組織分布功 能HLA- 鏈 2m 鏈1+2所有有核細胞表面識別和提呈內源性抗原肽;與輔助受體CD8結合; (MHC限制)HLA-鏈 鏈 1+1APC和活化T細胞表面識別和

19、提呈外源性抗原肽;與輔助受體CD4結合; (MHC限制)三、總結重點MHC分子的根本功能是將抗原呈遞給T淋巴細胞Figure 2 MHC-1分子鏈不同部位氨基酸的大部分差別 variability主要見于1和2區(qū)域。最大的多態(tài)性發(fā)生在與肽結合的溝槽groove的外周wall和底部 floor的氨基酸 。ab TCR CD 8抗原肽MHC- I CD4ab TCR 抗原肽 MHC- IITCR Co-receptor - CD4 和 CD8 抗原遞呈細胞 T 細胞 3212mb1b2a1a2第五節(jié) MHC分子與抗原肽的相互作用 HLA為例一種MHC I類分子可與幾種多肽結合？一種MHC II類分

20、子可與幾種多肽結合？有限的MHC分子如何結合不計其數的抗原肽？1、抗原肽結合槽類分子：凹槽兩端封鎖，接納的Ag肽短,8-10aa；類分子：凹槽兩端開放，接納的Ag肽長，13-17個aa一、抗原肽和MHC分子結合的分子根底MHC I類分子結合的多肽長度約為8-10 氨基酸MHC I和MHC II類分子的抗原結合槽b2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHC II類分子結合的多肽長度為13-17以上氨基酸2、錨定位與錨定殘基錨定位: 肽結合槽內與抗原肽特定氨基酸殘基結合的部位。錨定殘基: 能與HLA分子肽結合槽內錨定位結合的抗原肽特定氨基酸殘基。一、抗原肽和

21、MHC分子結合的分子根底不同的MHC分子的肽槽錨定位差別很大，不同抗原肽的錨定殘基的也不同，因此特定的MHC分子可以選擇結適宜宜的抗原肽。3、共同基序Consensus motifs共同基序：一種MHC分子所能結合的不同抗原肽，往往帶有一樣或類似的錨定位和錨定殘基，后者即為不同抗原肽的共同基序特異性：不同的MHC分子結合具不同特性的肽基序廣泛性：錨定殘基不一定一樣，但一定相關；錨定殘基之間的肽序列和長度可變一、抗原肽和MHC分子結合的分子根底PEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKISIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL相對特異性：MHC分子識別抗原肽的共同基序而非抗原表位。一

22、種MHC分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結合。 包容性：一種MHC分子可識別并結合帶有特定共同基序的一群肽段，特異性不高。有限的MHC分子結合遞呈多樣性的抗原肽個體差別性：不同MHC分子可選擇性地結合具有不同錨定殘基和共同基序的肽段，呵斥不同個體對同一抗原的應對在強度上出現差別，也即對疾病的易感性不同。二、抗原肽與MHC分子結合的特點意義一種MHC分子可結合多種抗原肽，活化多個抗原特異性T細胞。不同MHC分子所結合提呈同一抗原表位。不同個體對同一Ag的應對強弱不等MHC多態(tài)性參與調控免疫應對多肽疫苗，T細胞疫苗的重要實際根底二、抗原肽與MHC分子結合的特點第六節(jié) MHC的生物學功能HLA為例

23、2介導T細胞在胸腺中的分化、成熟；3個體疾病易感性的主要決議者；4參與構成種群基因構造的異質性，調控機體免疫功能。一、提呈抗原，參與順應性免疫應對1提呈抗原供T細胞識別，啟動特異性免疫應對；CD4+Th-MHC類分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL-MHC類分子提呈的內源性抗原肽；構成MHC 抗原肽-TCR免疫三分子復合體啟動特異性免疫應對MHC限制性MHC restriction：T細胞識別抗原肽的同時還要識別特定類別的本身MHC分子而發(fā)揚免疫學效應。MHC中免疫功能相關基因參與對非特異性免疫應對的調控，主要表如今以下三方面：經典的類基因編碼補體成分，參與補體反響和免疫性疾病的發(fā)生。非經典

24、類基因產物調理NK細胞和殺傷性細胞的活性，參與母胎耐受等生物學活動。炎癥相關基因參與炎癥反響和應激反響。 二、作為調理分子參與固有免疫應對滋養(yǎng)層細胞 高表達非經典HLA-E、HLA-F、HLA-G分子 不表達經典HLA-A、HLA-B I類分子及II類分子(DR、DQ、DP)了解BCAEFG舉例舉例BCAEFGHLA-E：在羊膜和滋養(yǎng)層細胞外表高表達；NK細胞C型凝集素受體家族CD94/NKG2)的專注性配體，使NK細胞處于抑制形狀；在病毒逃防止疫監(jiān)視和母胎耐受中起重要作用。 HLA-G：主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細胞外表；受體為殺傷細胞外表抑制性受體；在母胎耐受中起重要作用。了解第七節(jié) MHC與醫(yī)學HLA為例了解一、HLA與器官移植供受體間HLA的類似性越強，器官移植的成活率越高。通常最正確的移植物配對關系順序為同卵雙生同胞兄妹近親遠親無親緣者。在腎移植中，各位點座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A10090807060504030201001年 2年同卵雙生子N=12HLA一致的同胞N=765尸體捐贈者N=3974HLA不一致的同胞N=951移植物存活率目前公認的規(guī)律： 供者與受者在HLA-A和HLA-B相配的位點數越多，移植物存活率越高， HLA-DR能否匹