微丸緩釋技術(shù)

1、The advantages of pellets微丸制劑的優(yōu)勢 Sustained release formulationDefinition 定義：From which the active substance of oral drug release in a certain medium at a slow and non-constant rate as set. Compare to its corresponding plain formulation, the frequency of administration decrease from 34 times to 12 ti

2、mes every 24 hours.系指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，其與相應(yīng)的普通制劑比較，每24小時(shí)用藥次數(shù)應(yīng)從34次減少至12次的制劑。ChP 2000 中國藥典 2000緩釋制劑平穩(wěn)的血藥濃度，確保恒定的療效Stable effective concentration guarantee constant therapeutic effectReduction of toxic effectsP0.05Khojasteh et al. 1987減少藥物的副反應(yīng)各患者報(bào)告的副反應(yīng)次數(shù)A multiple-dose, cross over study involved

3、 23 subjects共23個(gè)患者完成這一多劑量，交叉試驗(yàn)Good ComplianceAdapted from Eisen et. al. 1990良好的依從性一天三次一天二次一天一次Improvement of patients quality of life Easy to swallow: pellets filled in capsule can be administrated in whole or separate out of capsule. The pellets is easy to be swallowed, so suitable for children and

4、 elder with difficult swallow. 易于吞服：微丸膠囊制劑可整粒吞服或打開膠囊直接服用微丸。微丸易于吞服，適合小兒及吞咽困難的老人。改善患者的生活質(zhì)量Reduction of the cost of treatmentUS $ 藥費(fèi)就診費(fèi)住院費(fèi)檢查費(fèi)降低治療費(fèi)用總費(fèi)用347 Diltiazem （地爾硫卓）S-129/0.63I-218/0.44conducted in U.S.ASkaer TL, Sclar DA, Robison LM, et. Al., Clin Ther 1993;15:905-911Maintain stable effective con

5、centration to guarantee the constant therapeutic effect 維持平穩(wěn)有效的血濃度，確保恒定的藥物療效Reduction of side effect： 降低副反應(yīng)Reduction of toxic effects due to high peak plasma concentration 降低與藥物峰濃度相關(guān)的副反應(yīng)Minimized local erosions due to medicine 減少藥物的局部刺激Summary-the advantage of SR pellets微丸緩釋制劑的優(yōu)勢總結(jié)Summary-the advant

6、age of SR pelletsReduction of daily frequency of administration enhance patients compliance. 減少每日用藥次數(shù)，提高病人的依從性 Improved quality of life 提高病人的生活質(zhì)量easy to swallow 容易吞咽preferred by patients 病人樂于接受Reduction of treatment cost 降低治療費(fèi)用微丸緩釋制劑的優(yōu)勢總結(jié) To simplify and make safer and more reliable the prescription

7、, the administration and the use of medicine. 為了簡化、安全和更合理的處方以及用藥利必非 LIPILFEN 非諾貝特微丸緩釋膠囊治療代謝綜合癥脂肪代謝異常的更佳選擇心血管事件是代謝綜合征的主要臨床結(jié)局心血管負(fù)擔(dān)就象是冰山的一角，而潛在的那一部分就是一系列的代謝異常（引自 JP espres ）。環(huán) 境代謝綜合征生活方式遺 傳2型糖尿病血脂異常高血壓肥 胖發(fā)生率33條或3條以上標(biāo)準(zhǔn)腰 圍高血壓甘油三酯血 糖HDL-C心 血 管 事 件代謝綜合征增加了冠心病和2型糖尿病的危險(xiǎn)冠心病2型糖尿病高LDL-C代謝綜合征Expert Panel on Dete

8、ction, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA 2001;285:2486-2497.70% 的男性 CHD患者HDL-C偏低( 44mg/dL)Wilson; Am J Card 1980 : 46; 649-652男性CHD總?cè)巳耗行裕挲g: 5070Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977;62:70771400.511.522.53100 mg/dL160 mg/dL220 mg/dLLDL-C85 mg/dL65 mg/dL45 mg/dL25 mg/

9、dLCHD RRHDL-C隨訪4年CHD危險(xiǎn)性HDL-C, LDL-C 與CHD危險(xiǎn)性的關(guān)系Stampfer, Sacks et al. N Engl J Med 1991;325:373381低HDL-C 47 mg/dL高HDLC 47 mg/dLTC 212 mg/dLTC 212 mg/dL心梗相對危險(xiǎn)性TC, HDL-C與心梗相對危險(xiǎn)性Miller, Circulation 1992;86:11651170在TC已控制到正常范圍的人群中，HDL水平仍是冠心病再發(fā)事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素HDL-C 水平75%35 mg/dLCHD事件再發(fā)率 (%)調(diào)脂治療降低糖尿病患者CHD發(fā)生率Steine

10、r G. 2001-88%Helsinki heart Study 研究顯示糖尿病患者經(jīng)調(diào)脂治療后，可明顯降低CHD的發(fā)病率。冠脈造影改變Despres J.P. 2001變化 %-25%p = 0.171p 0.001變化 %+450%低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)輕中度升高高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)降低甘油三酯 (TG)升高代謝綜合征患者的血脂譜研究結(jié)果證實(shí)：貝特類藥物應(yīng)作為升高HDL-C的首選治療, 尤其是2型糖尿病, 葡萄糖耐受性差或胰島素抵抗/代謝綜合征。 低HDL-C的治療策略ADA-美國糖尿病協(xié)會最新指南非諾貝特被推薦為降低LDL-C的二線藥物 非諾貝特被推薦用于治療

11、混合型血脂異常 “當(dāng) HDL-C 500mg/dL：首選貝特類或煙酸類藥先降低TG, - 如TG2060LDL-c 或17-292-29-10+40HDL-c =或0-400-260-23Apo A1 =或3-38Apo B 10-37非諾貝特治療后血漿脂質(zhì)參數(shù)變化G.F. Blane, 1989非諾貝特-良好的耐受性*組間比較，p0.05。 所有副作用在治療停止后迅速恢復(fù)美國研究：六個(gè)月內(nèi)雙盲臨床副作用副作用非諾貝特（n=116）安慰劑（n=111）輕微中度重度輕微中度重度胃腸道591890神經(jīng)系統(tǒng)241411皮膚病*544010生殖泌尿系統(tǒng)120110心血管110000肌肉和骨骼22002

12、1耳、鼻、喉100000111541291有副作用病人數(shù)3022G.F. Blane, 1989平穩(wěn)的血藥濃度，確保恒定的療效 時(shí)間 (小時(shí))血漿濃度 024681012141618202224緩釋制劑非緩釋制劑毒作用閾值 治療作用閾值緩釋制劑的血藥濃度較速釋制劑平穩(wěn)，既避免了血藥濃度過低影響療效，也避免過高的血藥濃度可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)非諾貝特緩釋劑型與普通劑型的療效比較P0.01H. Kaffarnik et al. 1984非諾貝特緩釋劑型與普通劑型的安全性比較*P0.01H. Kaffarnik et al. 1984緩釋劑型減少藥物的局部刺激Eskilson 1985單元劑量單位多元劑

13、量單位利必非劑型及藥代動力學(xué)資料利必非 -主要成份與結(jié)構(gòu)-利必非簡要處方資料商品名：利必非 LIPILFEN通用名：非諾貝特緩釋膠囊英文名：Fenofibrate Sustained Release Capsule適應(yīng)癥：調(diào)血脂藥, 適用于經(jīng)適當(dāng)和正規(guī)飲食療法不能控制的高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥用法用量：成人，口服，250mg qd規(guī)格包裝：250mg；10粒/板/盒， 210粒/板/盒獨(dú)特技術(shù) 卓越療效利必非采用獨(dú)特的 MUTLICAPS微丸緩釋技術(shù)丸芯由蔗糖制成的直徑幾百微米小球 法國進(jìn)口藥物層將藥物噴入包衣鍋 定量均勻黏附在丸芯緩釋層將由高分子材料制成并可崩解的不同厚度的緩釋包衣涂

14、在藥物粒上 ，控制釋放并確保血藥平穩(wěn)保護(hù)層減少有刺激性的藥物和胃腸粘膜接觸，提高胃腸道的耐受性，確保穩(wěn)定的理化性質(zhì)2.b利必非 -獨(dú)特技術(shù) 卓越療效主要在胃以下腸道吸收，胃腸道刺激少利必非血藥濃度曲線健康志愿者 利必非（非諾貝特緩釋膠囊）250mgCmax=6.64 g/mlAUC=74.91 gh/ml微丸膠囊 片劑 平均胃滯留時(shí)間a微丸膠囊特有的優(yōu)勢-降低藥物副反應(yīng)或意外的可能將藥物對消化道粘膜的局部刺激降低到最低限度（分布）(Cree et al. 1985; Asdakken et al. 1988; cartex et al. 1995; Bjarnason et al. 1993)

15、由于片劑破裂而致劑量傾瀉（Tessinad D., 1995）形成糞石（對滲透片）：結(jié)腸或十二指腸梗阻(Greanetein et al. 1994; Pitsant et al.1991;Reld et al., Shephard 1993, Stack et al. 1994; Sporar et al. 1993; Smith 1987)微丸在中藥和植物藥上的應(yīng)用制粒和包衣提高灌裝密度，降低損耗，提高外觀質(zhì)量包衣隔絕了空氣和水分，從而保證了植物的穩(wěn)定性，增加有效期增強(qiáng)生物利用度特殊包衣，達(dá)到腸溶/緩釋效果緩釋微丸膠囊的優(yōu)勢微丸制劑特有的優(yōu)勢（略）平穩(wěn)的血藥濃度，確保恒定的療效服藥方便，提

16、高患者依從性，改善生活質(zhì)量減少用藥次數(shù)，降低治療費(fèi)用平穩(wěn)的血藥濃度，確保恒定的療效Multiple dose12volunteers5 daysSR 600mg bid;IR 400mg tidEthypharm internal file用藥次數(shù)對依從性的影響Eisen et al. 1990105 patients3 different dosage regimensCompliance monitored by electronic pill containersCompliance assessed over an average of 5 months per patient改善患者的生活質(zhì)量易于吞服：