重癥感染的優(yōu)化抗菌治療策略分析

1、WORD 專業(yè)資料. 項目名稱：重癥感染的優(yōu)化抗菌治療策略 課程名稱： 重癥感染的優(yōu)化抗菌治療策略與治療耐藥革蘭陽性球菌感染的抗生素研究進展世界衛(wèi)生組織（W.H.O）曾這樣警告我們：由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應。在發(fā)達國家無效抗生素的使用以與在發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素，終將導致耐藥菌株的不斷增長。關(guān)于抗生素療效的評價方法：1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌從病灶或血液中的清除。與抗菌藥物的最低抑菌度（MIC）和給藥方案有關(guān)。目前認為病原菌的清除率更為重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的遷延、復發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。一、優(yōu)化抗感染治療策

2、略（Optimizing antimicrobial therapy）包括1 抗菌治療策略（ Antibiotic Therapy Strategies）i降階梯治療策略（De-Escalation Therapy）ii短程治療策略（Short Course Therapy）iii聯(lián)合治療策略(Combination Therapy)2 抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies)i指南（Guidelines)ii限制處方(Formulary Restriction)iii抗生素循環(huán)(Antibiotic Cycling)3 抗生素替換/干預策略（Sub

3、stitution/Intervention) i核心：抗菌藥物PK/PD ii體作用和體外活性的整合 iii選擇合適藥物，制訂最優(yōu)方案iv所有策略的基礎(chǔ)和目標：盡可能高的療效，盡可能低的耐藥 （一）降階梯在臨床實踐的應用 降階梯意味著在起始時，使用恰當?shù)?、足量的、廣譜抗生素治療。如果感染可能性不大，停用抗生素，換成窄譜抗生素。盡量單藥治療，盡可能縮短抗生素的療程。（二）短程治療策略 歐洲多中心隨機研究（N=401）中，VAP抗生素治療：8dVs16d療程療效相似；病死率18.8%Vs17.2%；復發(fā)率28.9%Vs26.0%。而短程治療組無抗生素組天數(shù)多（13.1Vs8.7d,PMIC（TM

4、IC） 1）time above MIC（h）:超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示 2）timeMIC（%）:超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）4、PK/PD parameters根據(jù)抗菌藥物PK,PD特點，抗菌藥物大致可分為兩類（1）濃度依賴性抗菌藥物（concentration dependent antimicrobial agents）：（2）時間依賴性抗菌藥物（time dependent antimicrobial agents）時間依賴性：血藥濃度高于MIC的時間 濃度依賴性：峰值濃度（Cmax）/MIC；AUC/MIC（AUIC）抗菌作用與藥物在體大于

5、對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當血藥濃度致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。對該類藥物應提高TMIC這一指標來增加臨床療效。時間依賴性抗菌藥物：B-酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素：萬古霉素與林可霉素類。評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為timeMIC。即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可達滿意殺菌效果。%timeMIC若 60%

6、-70%表示殺菌效果很滿意。對于B-酰胺類藥物，%TMIC的時間達到40-50%，細菌的清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物鏈球菌肺炎，%TMIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達到90-100%。（二）蒙特卡洛Monte Carlo模型根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細菌MIC分布的總集數(shù)據(jù)，用計算機對1000例-10000例的血藥濃度變化與MIC進行模擬，并將它們各種組合，計算獲得抗菌藥物有效性的條件。獲得%TMIC達到30%或50%的概率，對藥物與其給藥方法的有效性進行定量評價。無論血藥濃度變化，還是細菌MIC值變化，各病例都顯示不同數(shù)值的分布集合，因此根據(jù)分布情況，更準

7、確地預測療效。為什么需要：Monte Carlo模型：根據(jù)患者研究結(jié)果，可以得到抗感染治療需要的PK/PD參數(shù)；通常臨床上無法獲取每一位患者的PK/PD參數(shù)；大樣本人群/細菌體參數(shù)可以指導臨床用藥；人群/細菌的參數(shù)差別極大，但有一定分布規(guī)律，利用Monte Carol模擬發(fā)現(xiàn)這種規(guī)律。（三）如何是%TMIC的最大化？1、增加每次給藥量；2、增加每日給藥次數(shù)；3、延長點滴時間或持續(xù)給藥。A,增加每次給藥量:通過增加每次給藥量可增加%TMIC,效果費用比上-不是首先推薦的方法。 B-酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增

8、加。B,增加每日給藥次數(shù)：增加每日給藥次數(shù)是使%TMIC最大化的更高效率的方法。C,延長點滴時間或持續(xù)給藥。三、耐藥突變預防濃度與耐藥突變選擇窗的概念MPC（防突變濃度）：使藥物快速達到峰濃度，并使藥物濃度保持在MPC之上，這是防止耐藥突變菌株的最低抗菌藥物濃度。在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩步以上突變才能生長；傳統(tǒng)的MIC（最低抑制菌濃度）很難防止耐藥突變菌株的繁殖。在MIC與MPC之間的濃度圍，耐藥菌株可以被選擇性富集，所以該濃度圍被稱為耐藥（突變）選擇窗（mutation selection window,MSW），MSW越寬，細菌越容易出現(xiàn)耐藥。抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MP

9、C，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，容易產(chǎn)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)：臨床常用氟喹諾酮類藥物MPC值互不一樣，其MSW也具有較大差異；如MPC90從低到高依次為莫西沙星、加替沙星、司巴沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星；莫西沙星的MSW也明顯窄于其他藥物，因此莫西沙星作為抗菌藥物即可殺死病原菌又可減少耐藥菌的產(chǎn)生。MPC和MSW理論為有效抑制細菌耐藥與制定抗菌藥物應用策略提供了新的思路和參考依據(jù)。臨床可以采取縮小或關(guān)閉MSW的方法來抑制細菌耐藥?？咕幬锾幵谠摯翱诘臅r間愈短，細菌耐藥可能性就愈小。縮小MSW可以通過以下方法獲得：（一）提供給藥劑量：原則上，首次使用藥物快速通過突變選擇

10、窗并使其余的治療時間保持在MPC之上能最大限度地縮短突變選擇的時間。治療結(jié)束后抗菌藥物濃度也應快速返回通過選擇窗。但實際上，由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限制的提高用藥劑量，因此該方法實際難以在臨床加以推廣應用。（二）盡量選用MSW圍小的藥物 氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯，結(jié)合現(xiàn)有推薦藥物給藥劑量與藥代動力學特征，左氧氟沙星（500mg,qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分別為5.7、4.2、1.5、4.5mg/L,由此推測用藥后藥物濃度處于MSW的時間依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫

11、西沙星等，因此莫西沙星、加替沙星對細菌耐藥選擇顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，對于呼吸道感染應優(yōu)先選擇這些藥物。（三）聯(lián)合應用抗菌藥物 對大多數(shù)藥物來說，要獲得血漿或組織液藥物濃度超MPC是很困難的，即使患者有很好的耐受性與依從性也很難使血藥濃度達到MPC，從而導致單藥治療失敗。因此，不同作用機制的藥物聯(lián)合應用提供了一種關(guān)閉MSW的途徑。隨著MPC/MSW理論研究的深入，這一理論日益受到實驗室與臨床的重視，并逐漸被接受；該研究將徹底改變目前的用藥方案與藥效學評價理論，同時也為解決臨床耐藥難題提供一種新的思路和方法。四、常見耐藥菌感染的治療現(xiàn)狀當前院感染面臨的耐藥菌：G+球菌有：MRS

12、A（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）VRE（耐萬古霉素腸球菌）細菌耐藥的主要機制：1、靶位蛋白的改變：細菌可改變抗生素與核糖體的結(jié)合部位而導致大環(huán)酯類、林可霉素類與氨基糖苷類等抗菌藥物不能與其作用靶位結(jié)合，或阻斷抗菌藥抑制細菌合成蛋白質(zhì)的能力。耐藥金葡、耐藥表葡、耐藥肺炎鏈球菌等抗菌藥物PBPs結(jié)構(gòu)改變，并與B-酰胺類藥物親合性下降。2、滅活酶產(chǎn)生：（1）廣譜酰胺酶：廣譜酶（TEM-1,TEM-2,SHV-1）主要滅活青霉素和一、二代頭孢，對三代頭孢菌素無水解作用。（2）超廣譜酰胺酶（ESBLs）：主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，部分由粘質(zhì)沙雷菌、弗勞地枸櫞

13、酸菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌產(chǎn)生。經(jīng)質(zhì)粒介導，由普通的酰胺酶基因（TEM-1、TEM-2、SHV-1）突變而來，能水解-酰胺抗生素。臨床對酰胺類耐藥，往往呈多重耐藥，對碳青霉烯類和頭霉烯類敏感，對酶抑制劑敏感。產(chǎn)ESBLS的可能原因：1、與應用三代頭孢菌素過多有關(guān)（尤其是頭孢他啶，還要頭孢曲松、噻肟）。2、與病人免疫功能有關(guān)：易感人群有：中性粒細胞減少者（尤其兒童）、腫瘤病人（放、化療）、慢性病病人、住院較久者、長期預防性用藥者、耐甲氧西林者。最有效藥物是糖肽類，如萬古、去甲萬古以與替卡拉寧等。如嚴重感染（敗血癥、心膜炎），聯(lián)用利福平，優(yōu)點：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之滲透性好，可提高

14、其殺菌活性；聯(lián)用磷霉素（它干擾細菌細胞壁合成第一步，萬古為干擾第二步）或阿米卡星。嗜麥芽窄食單胞菌感染：首選：復方新諾明。候選：替卡西林-克拉維酸、氨曲南、環(huán)丙沙星。3、孔蛋白改變。4、主動外排。5、其他機制。五、合理用藥的四個前提條件（一）掌握抗菌藥物的藥代動力學與藥效學；（二）揭示感染部位、圍與其病原體，以與病原體對相關(guān)抗菌藥物的敏感情況；（三）明確感染者的生理學特點、病理學特點以與免疫狀況；（四）理解有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)與制度。合理使用抗生素的原則：1、了解抗生素藥效，針對指征選用抗生素；2、結(jié)合患者全身情況選用適宜抗生素；3、經(jīng)驗治療與藥敏檢查結(jié)合，盡早按病原用藥；4、了解藥代動力學和藥

15、效學制定合理用藥方案；5、密切監(jiān)察并與時處理抗生素的不良反應。六、治療耐藥革蘭陽性球菌感染的抗生素研究進展與革蘭氏陰性桿菌相比，耐藥革蘭氏陽性球菌可選擇的治療藥物更少，其中最為重要的就是MRSA。MRSA可引起肺炎（包括CAP、HAP、VAP）、菌血癥等侵襲性感染，治療上稍有不當或延誤即可危與患者生命。MRSA也能引起社區(qū)感染，在國外被稱為“超級細菌”而引起恐慌。我國目前尚無明確診斷MRSA引起CAP的報告。革蘭陽性球菌包括葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌等鏈球菌屬，腸球菌屬等。近年來，革蘭陽性球菌的耐藥日趨嚴重，雖然糖肽類抗生素如萬古霉素、替考拉寧等一直是治療革蘭陽性菌感染的有

16、效藥物；但對其耐藥菌株感染有增多趨勢。1988年法國報告腸球菌對萬古霉素耐藥。1996年，日本首次報告了對萬古霉素敏感度降低的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）。1997年美國報道了萬古霉素中度敏感金葡菌（VISA）。2002年，美國發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥金葡菌（VRSA）。英國抗菌化療學會和醫(yī)院感染學會曾于1986和1990年聯(lián)合發(fā)布了“英國MRSA感染控制指南”，并于1998年聯(lián)合感染控制護理協(xié)會再次發(fā)布“指南”。隨著諸如替考拉寧、奎奴普丁/達福普汀和利奈唑胺等新型抗生素的授權(quán)使用，英國抗生素耐藥性健康特別顧問委員會（Healths Special Advisory Committee on

17、 Antimicrobial Resistance,SACAR）要求三家專業(yè)機構(gòu)再次修訂該指南。呼吸系統(tǒng)感染：MRSA所致的上呼吸感染（如鼻竇炎）比較罕見，多局限于耳鼻喉外科手術(shù)后患者或醫(yī)護人員。而MRSA導致的下呼吸道感染多發(fā)生于囊性纖維化引起的支氣管擴病人，發(fā)展為胸腔感染的風險更高，不會顯著改變其呼吸功能，但對生長發(fā)育有不良影響。美國醫(yī)院感染中MRSA的發(fā)生呈上升趨勢。MRS感染可能是致命的：1、程度重、易致流行或爆發(fā)、治療困難；2、死亡率可高達3450%。（一）萬古霉素 治療MRS的臨床療效顯著：強調(diào)早期一線使用，國葡萄球菌對萬古霉素始終保持100%敏感。萬古霉素獨特的抗菌作用機制：抑制

18、細菌細胞壁的合成；改變細菌細胞壁的通透性；阻礙細菌RNA的合成。（二）替考拉寧（Teicoplanin,壁霉素）：新的糖肽類抗生素，1988年在意大利上市。作用機制：與萬古霉素同。對MRS：耐甲氧西林葡萄球菌，MSS:甲氧西林敏感葡萄球菌，腸球菌屬，肺炎球菌等的作用與萬古霉素相仿，對部分CNS:凝固酶陰性葡萄球菌，如溶血葡萄球菌作用較差，對部分VRE（VanB、VanC、VanD、Vane）:耐萬古霉素腸球菌菌株仍可具抗菌活性。不良反應：較少。臨床應用：第1日6mg/kg（或400mg），肌注或靜滴,繼以每日3mg/kg（或200mg），一次肌注或靜滴，嚴重感染劑量可加倍。（三）惡唑烷酮類（o

19、xazolidinone）:是全合成抗菌藥物，對革蘭陽性菌的抗菌譜非常廣，為蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用機制是阻止細菌核糖小體的分離。20世紀70年代后期問世，20世紀90年代，對該藥物進行化學結(jié)構(gòu)改造，得2個衍生物：伊皮唑胺和利奈唑胺（linezolid）,其中利奈唑胺具有明顯的藥理學優(yōu)勢。2000年4月，被美國食品藥品管理局（FDA）批準上市；2002年，獲FDA許可，用于兒科患者。利奈唑胺:作用機制：抑制mRNA與核糖體連接，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。作用圍：對腸球菌和葡萄球菌為抑菌作用，對鏈球菌為殺菌作用。有獨特的結(jié)構(gòu)和作用模式，可降低甚至避免與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥。PK/PD：口服的生物利用率

20、為100%，口服或靜脈給藥時，穩(wěn)態(tài)血清濃度與達靶病原菌MIC值（4mg.L）以上的時間分別為1016h，靜脈或口服轉(zhuǎn)換中，不需改變給藥劑量或給藥間隔。30%35%原型由尿排出。對肝、腎功能無明顯影響。在肺支氣管粘膜、下呼吸道上皮忖液、巨噬細胞中含量較高。利奈唑胺為單胺氧化酶輕度抑制劑，作用可逆；應避免同時應用腎上腺能和血清素類藥物與富含酪胺的飲料和食物，以免發(fā)生或加劇以下不良反應。不良反應：（2%）腹瀉、惡心和頭痛。使用本品治療者，在用藥后的46周，可出現(xiàn)可逆性骨髓抑制如血小板減少（7.4%）、貧血（4.1%）等。療程14天時，應監(jiān)測全血細胞計數(shù)，如出現(xiàn)骨髓抑制應停藥；還可能引起神經(jīng)病變、5-

21、羥色胺綜合征、乳酸酸中毒等。適應征包括：由MRSA引起的復雜性皮膚感染、MRSA引起的院獲得性肺炎（HAP）、屎腸球菌感染并發(fā)的菌血癥、MRSA引起社區(qū)獲得性肺炎（CAP）并發(fā)的菌血癥等，是第1個獲準用于治療萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）、VRSA的抗生素 目前正在進行對惡唑烷酮核改造的研究，第2代惡唑烷酮類抗生素，如RBX7644（ranbezolid）具有優(yōu)良的抗厭氧菌潛力、更強大的抗菌活性，抗菌譜也更廣，并且對陰性菌也具有高度活性。（四）環(huán)脂肽類（cyclic lipopeptide）：達托霉素（daptomycin）是于20世紀80年代初開發(fā)的1種新的環(huán)脂肽類抗生素。2003年9月，F(xiàn)D

22、A經(jīng)快速審理程序，批準注射用達托霉素用于治療由革蘭陽性菌引起的復雜皮膚感染和皮膚結(jié)構(gòu)感染（cSSS-SI）。達托霉素由1個十碳烷側(cè)鏈與1個環(huán)狀B氨基酸肽鏈氨基末端的色氨酸連接而成。通過擾亂細胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運，阻礙細菌細胞壁肽聚糖的生物合成，改變細胞質(zhì)膜的性質(zhì)；還通過破壞細菌的細胞膜，使容物外泄，達到殺菌目的。細菌對達托霉素產(chǎn)生耐藥性比較困難。半衰期約為9h，92%藥物與血漿蛋白結(jié)合，大部分隨尿排出。達托霉素抗菌譜：包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）；對VRSA和利奈唑胺或奎奴普汀/達福普汀耐藥的金葡菌和屎腸球菌均有活性?？捎糜谥委焎SSS-SI

23、、金葡菌菌血癥，不經(jīng)肺泡滲透，不用于肺炎。推薦用藥為1日1次，46mg.kg,療程714天，不良反應為胃腸道反應、注射部位反應等，均為輕至中度。僅少數(shù)患者血液檢驗顯示為肌肉損傷。（五）鏈陽菌素類（streptogramin）鏈陽菌素是從大量鏈霉素（streptomyces）中提取的普那霉素（pristinamycin）半合成衍生物。鏈陽菌素類制劑由化學結(jié)構(gòu)不同的2種生物活性成分A型（11型）和B型（1型）鏈陽菌素組成，2者配伍有協(xié)同殺菌作用?？斩?達福普?。╭uinupristin/dalfopristin,RP59500）是第1個可供注射用的鏈陽菌素類制劑，F(xiàn)DA于1999年9月批準其上

24、市?？斩?達福普汀（quinupristin/dalfopristin,RP59500）達福普汀能增強奎奴普丁對核糖體的親和力，而發(fā)揮協(xié)同作用。該復合物在蛋白合成的各個階段起分離作用，抑制蛋白質(zhì)的合成，還有抑制金葡菌釋放毒素、減輕其毒性的作用。PK/PD：消除半衰期為1.271.53h，低血藥濃度時，可產(chǎn)生抗生素后效應（PAE）；在肝臟代，通過膽汁自糞中排出，在膽汁中濃度高，少量自尿中排泄（15%-19%）；臨床上腎功能不全不需要調(diào)整劑量。對輕至中度肝損害者須調(diào)整劑量。不良反應：靜脈注射后，出現(xiàn)局部疼痛、靜脈炎等，2.5%30.7%出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌痛，可減少劑量7.55mg.?？斩?達福

25、普汀臨床應用：對G+菌如肺炎鏈球菌、金葡菌、屎腸球菌的MIC值萬古霉素和達巴萬星，為濃度依賴性殺菌劑。臨床應用：對革蘭陽性菌有廣泛活性，對肺炎鏈球菌、金葡菌、攜帶VanA基因型的葡萄球菌和腸球菌的活性提高。11期臨床試驗結(jié)果顯示：不受機體免疫狀態(tài)影響。不良反應：不明顯，治療CSSIs的療效優(yōu)于萬古霉素或抗葡萄球菌青霉素。3.達巴萬星（dalbavancin,BI397）是通過對天然糖肽類抗生素A40926進行化學修飾而得到的新型半合成糖肽抗生素。結(jié)構(gòu)和替考拉寧相似。PK/PD：半衰期610天，每周1次靜脈給藥，在新一代糖肽類抗生素中耐受性最好，具有殺菌作用。臨床應用：抑制MRSA和CoNS 較萬古霉素、替考拉寧和奧利萬星更為有效，它對所有的鏈球菌和非耐VanA腸球菌有高效，對VRE敏感，用于治療MRSA、凝固酶陰性的葡萄球菌（CoNS）以與PRSP引起的嚴重感染。不良反應：不明顯，沒有發(fā)生聽力和前庭功能改變，治療導管相關(guān)的血源性感染較萬古霉素的療效更好。MRSA和MRSE感染推薦應用達巴萬星；VISA感染推薦應用奧利萬星；VRSA或VanA腸球菌感染須用奧利萬星。盡管目前還沒有明顯不良