腫瘤化學(xué)治療

1、化療概述化療概述化療原理化療原理化療目的化療目的化療藥物化療藥物給藥途徑給藥途徑新技術(shù)新技術(shù)發(fā)展方向發(fā)展方向綱要綱要 概念：概念： 腫瘤化學(xué)治療簡(jiǎn)稱化療，指的是用化學(xué)藥物治腫瘤化學(xué)治療簡(jiǎn)稱化療，指的是用化學(xué)藥物治療腫瘤，以達(dá)到治愈或好轉(zhuǎn)，或提高患者生存療腫瘤，以達(dá)到治愈或好轉(zhuǎn)，或提高患者生存質(zhì)量延長(zhǎng)生存期目的一種方法。腫瘤的三大治質(zhì)量延長(zhǎng)生存期目的一種方法。腫瘤的三大治療手段之一。療手段之一。 化療優(yōu)點(diǎn)：化療優(yōu)點(diǎn)： 全身治療全身治療 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 局部治療療效遠(yuǎn)不如手術(shù)放療。局部治療療效遠(yuǎn)不如手術(shù)放療?；煾攀龌煾攀?近代腫瘤化療學(xué)始于近代腫瘤化療學(xué)始于20世紀(jì)世紀(jì)40年代。年代。 50年代

2、通過動(dòng)物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了年代通過動(dòng)物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了5FU、6TG、6MP、MTX、CTX等，化療學(xué)有了發(fā)展。等，化療學(xué)有了發(fā)展。 60年代認(rèn)識(shí)到腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)及化療藥藥代動(dòng)力學(xué)的重年代認(rèn)識(shí)到腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)及化療藥藥代動(dòng)力學(xué)的重要性。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)，有急淋、要性。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)，有急淋、HD、睪丸癌等可化療治愈。睪丸癌等可化療治愈。 70年代形成腫瘤內(nèi)科學(xué)，更多腫瘤有了比較成熟的化療年代形成腫瘤內(nèi)科學(xué)，更多腫瘤有了比較成熟的化療方案。方案。化療發(fā)展史化療發(fā)展史 80年代研究以生物反應(yīng)修飾劑等藥物來提高化療療效，年代研究以生物反應(yīng)修飾劑等藥物來提高化療療效，探索抗

3、藥性產(chǎn)生的原因，探索抗藥性產(chǎn)生的原因，5%腫瘤患者可治愈。腫瘤患者可治愈。 90年代新抗癌藥進(jìn)入臨床，多藥耐藥基因發(fā)現(xiàn)，生物治年代新抗癌藥進(jìn)入臨床，多藥耐藥基因發(fā)現(xiàn)，生物治療，基因治療輔助治療改善等，療效進(jìn)一步提高。療，基因治療輔助治療改善等，療效進(jìn)一步提高。 21世紀(jì)靶向藥物、納米技術(shù)等應(yīng)用，有望進(jìn)一步提高療世紀(jì)靶向藥物、納米技術(shù)等應(yīng)用，有望進(jìn)一步提高療效。效?；煱l(fā)展史化療發(fā)展史 可以根治的腫瘤（治愈率30%） 絨癌絨癌 睪丸腫瘤睪丸腫瘤 何杰金淋巴瘤何杰金淋巴瘤 淋巴瘤淋巴瘤 橫紋肌肉瘤橫紋肌肉瘤 兒童急性白血病兒童急性白血病 神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤 腎母細(xì)胞瘤腎母細(xì)胞瘤 可延長(zhǎng)生存時(shí)

4、間（治愈率30%） 急粒急粒 成人急淋成人急淋 小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌 胃癌胃癌 骨肉瘤骨肉瘤 姑息療效 乳腺癌乳腺癌 膀胱癌膀胱癌 前列腺癌前列腺癌 子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌 腎癌腎癌 黑色素瘤黑色素瘤 頭頸部癌頭頸部癌 多發(fā)骨髓瘤多發(fā)骨髓瘤 慢粒慢淋慢粒慢淋腫瘤內(nèi)科治療水平腫瘤內(nèi)科治療水平 綜和治療可提高療效綜和治療可提高療效 術(shù)后放化療 乳癌乳癌 睪丸癌睪丸癌 大腸癌大腸癌 軟組織腫瘤軟組織腫瘤 先化療后手術(shù)先化療后手術(shù) 骨肉瘤骨肉瘤 乳癌（乳癌（3期）期） 肺癌（肺癌（3A） 卵巢癌卵巢癌 不能手術(shù)的先化療后手術(shù) 小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌 睪丸癌睪丸癌 卵巢癌卵巢癌 放化療同時(shí)進(jìn)行 尤文氏瘤尤文

5、氏瘤 肺癌肺癌腫瘤內(nèi)科治療水平腫瘤內(nèi)科治療水平細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束為一個(gè)周期。稱為細(xì)胞增殖周期。G1期(即DNA合成前期)數(shù)小時(shí)至數(shù)天），S期(DNA合成期，2-30小時(shí))，G2期(DNA合成后期，2-3小時(shí))，M期(有絲分裂期，1-2小時(shí))。非增殖期G0期，此期細(xì)胞為休止期細(xì)胞。是復(fù)發(fā)的根源細(xì)胞增殖周期與化療作用細(xì)胞增殖周期與化療作用化療最敏感時(shí)相為化療最敏感時(shí)相為G1期末及期末及S期，最不敏感期，最不敏感時(shí)相為時(shí)相為G1期及期及G2期；搏萊霉素除外，期；搏萊霉素除外，G2期期敏感，敏感，S期不敏感。期不敏感。細(xì)胞增殖周期與化療作用細(xì)胞增殖周期與化療作用 腫瘤增殖比率：增殖細(xì)胞

6、群在腫瘤群中的百分率。生長(zhǎng)迅速的腫瘤期增殖比率大，對(duì)抗腫瘤藥物也比較敏感。 倍增時(shí)間：腫瘤細(xì)胞增加一倍所需的時(shí)間。 在腫瘤初期，腫瘤細(xì)胞群的生長(zhǎng)呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短，隨著腫瘤體積的增長(zhǎng)，倍增時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。腫瘤負(fù)何?；瘜W(xué)治療目的化學(xué)治療目的根治性化療根治性化療根治性化療（Curative Chemotherapy）輔助性化療（Adjuvant Chemotherapy）新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy）姑息性化療（Palliative Chemotherapy）研究性化療（Investigative Chemotherapy）根治性化療根治性化療 適用于化療可能治愈

7、的腫瘤 選用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案 足療程，足劑量 不要隨意延長(zhǎng)化療間隔輔助性化療輔助性化療 根治手術(shù)后用于消滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，是根治性治療的一部分。 術(shù)后盡早開始化療 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案 乳腺癌，成骨肉瘤，結(jié)腸癌，兒童實(shí)體瘤等新輔助化療新輔助化療 手術(shù)或放射治療前的化療 增加手術(shù)切除率，減少手術(shù)損傷，消除亞臨床轉(zhuǎn)移灶，了解腫瘤對(duì)化療的反應(yīng) 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案 適于部分頭頸癌，非小細(xì)胞肺癌，骨肉瘤姑息性化療姑息性化療 晚期癌癥病人減輕癥狀，延長(zhǎng)生存，提高生存質(zhì)量 非根治性治療，注意權(quán)衡化療利弊 非小細(xì)胞肺癌，胃癌，肝癌，結(jié)直腸癌，腎癌，惡黑，胰腺癌等研究性化療研究性化療 開發(fā)新的細(xì)胞毒藥物藥 提高劑量 生物

8、反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 腫瘤血管生成抑制劑 基因治療細(xì)胞毒藥物 烷化劑 抗代謝藥 抗癌抗生素 植物類 激素類 雜類 靶向藥物 多激酶抑制劑 表皮生長(zhǎng)受體抑制劑 抗血管生成抑制劑 酪氨酸激酶抑制劑 鈉巴霉素的哺乳動(dòng)物靶子 其他化療藥物化療藥物細(xì)胞毒藥物烷化劑烷化劑抗代謝抗代謝類類抗腫瘤抗腫瘤抗生素抗生素植物堿植物堿類類激素類激素類其他類細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物抗腫瘤藥物的分類及作用機(jī)制抗腫瘤藥物的分類及作用機(jī)制抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物烷化劑烷化劑 氮芥類：環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可寧），苯丙氨酸氮芥（美發(fā)蘭） 亞硝脲類：CCNU，BCNU，Me-CCNU 烷基磺酸鈉；馬利蘭 三嗪類：氮烯咪胺 乙烯亞胺類

9、：噻替派抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物烷化劑烷化劑 具有或通過有活性的反應(yīng)基團(tuán)與核酸、蛋白質(zhì)和小分子中富電子基團(tuán)形成共價(jià)鍵，引起單股或雙股DNA斷裂，影響DNA的轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，細(xì)胞死亡，基因突變或致癌。 作用于已形成的核酸，對(duì)增殖和非增殖細(xì)胞都有很強(qiáng)的毒性 引起深而長(zhǎng)的造血系統(tǒng)毒性是其特點(diǎn)。還可引起不育癥，致癌?？鼓[瘤藥物抗腫瘤藥物抗代謝類抗代謝類 葉酸拮抗劑：甲氨碟呤 嘧啶類：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福祿，氟鐵龍 胞苷類：阿糖胞苷，健擇 嘌呤類：6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物抗代謝類抗代謝類 和正常代謝物競(jìng)爭(zhēng)合成過程中或調(diào)節(jié)部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前體物質(zhì) 主要干

10、擾核酸的合成，對(duì)非增殖細(xì)胞作用很小，S期細(xì)胞作用最大。 對(duì)干細(xì)胞無作用，骨髓抑制短而輕，致癌作用輕?？鼓[瘤藥物抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類：柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔紅霉素 蒽琨環(huán)嵌入DNA堿基中，DNA單鏈或雙鏈，產(chǎn)生自由基。對(duì)細(xì)胞周期都有作用，最強(qiáng)是S期和G2期。 靜脈給藥，半衰期24-48小時(shí)，肝臟代謝，膽道排泄。抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類的劑量限制性毒性是心臟毒性，阿霉素累計(jì)劑量 達(dá)到550/M2時(shí)，充血性心力衰竭發(fā)生率1-4%。 常用監(jiān)測(cè)方法是心血池掃描或心臟B超 適應(yīng)癥；廣譜抗腫瘤藥物，用于白血病和 NHL、

11、乳癌、SCLC等。抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 其它：更生霉素，博萊霉素，絲裂霉素 博萊霉素可以引起肺纖維化 絲裂霉素引起嚴(yán)重骨髓抑制抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物植物堿類植物堿類 長(zhǎng)春花堿類：長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春花堿酰胺，失碳長(zhǎng)春花堿 微管蛋白聚合抑制劑，使細(xì)胞分裂停止在中期。 靜脈注射， 半衰期20-30小時(shí)，膽道排泄。 常見毒性：神經(jīng)毒性和骨髓毒性， 適應(yīng)癥：ALL,睪丸腫瘤，NSCLC等抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物植物堿類植物堿類 鬼臼類：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙 通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II，使DNA斷裂，有絲分裂停止在中期 多為靜脈給藥，口服吸收差異很大，40-50%由腎臟排出。 主要毒

12、性是骨髓抑制，快速滴注可引起一過性低血壓。 適應(yīng)癥：廣譜抗腫瘤藥物，睪丸腫瘤，SCLC，難治性NHL抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物植物堿類植物堿類 紫杉類：紫杉醇，紫杉特爾 紫杉類 阻止微管蛋白解聚，干擾有絲分裂。 藥物代謝：靜脈給藥，半衰期7小時(shí)， 副作用：骨髓抑制較輕，常見神經(jīng)毒性，助溶劑引起過敏，需要預(yù)防性處理 適應(yīng)癥：新型抗腫瘤藥物，NSCLC，乳腺癌，卵巢癌抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物植物堿類植物堿類 喜樹堿類：CPT-11，Topotecan 拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑DNA合成和復(fù)制 藥物代謝：細(xì)胞內(nèi)活化，99%經(jīng)尿排泄， 藥半衰期為30-75分鐘 副作用：CPT-11引起乙酰膽堿綜合征，遲發(fā)性腹瀉，惡

13、心，嘔吐 適應(yīng)癥： CPT-11-腸癌； Topotecan-卵巢癌抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物雜類雜類 鉑類：順鉑，卡鉑，樂鉑，草酸鉑 作用機(jī)制與烷化劑相同，順鉑帶有雙功能活性基團(tuán)，與DNA交叉連接，干擾DNA的修復(fù)和轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞周期非特異性藥物，G1期作用最強(qiáng)。 靜脈給藥，也可以胸腹腔給藥。與蛋白結(jié)合，活性（游離性）藥物清除很快，由腎臟排除。利尿措施有利藥物排泄。抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物植物堿類植物堿類 鉑類副作用：PDD劑量限制性毒性為腎臟損傷，主要是腎小管損傷。大劑量使用時(shí)需要高滲鹽水和利尿措施。還有耳毒性和周圍神經(jīng)毒性；嘔吐較重，但骨髓抑制較輕。 適應(yīng)癥：常用廣譜抗腫瘤藥物，許多聯(lián)合化療方案的重要

14、組成藥物?？鼓[瘤藥物抗腫瘤藥物激素類激素類 雌激素受體拮抗劑：TAM，法樂通 芳香化酶抑制劑：蘭特隆，瑞寧得，來曲唑 促性腺激素釋放激素同類物：戈舍瑞林，亮丙瑞林 孕激素類：甲羥孕酮，甲地孕酮 雌激素類：雌激素靶向治療靶向治療靶向藥物多激酶抑制劑表皮生長(zhǎng)受體抑制劑抗血管生成抑制劑酪氨酸激酶抑制劑鈉巴霉素的哺乳動(dòng)物靶子其他多激酶抑制劑多激酶抑制劑Llovet ASCO 2007 38KIT/Flt-3/RETAngiogenesisRafEndothelial cell or pericyteNucleusVEGFR-2PDGFR-MEKApoptosisTumor cellProliferat

15、ionPDGFVEGFEGFSurvivalWilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 RasNucleusRasERKRafMEKApoptosisERKPDGF-VEGFParacrine stimulationSorafenibXXXXXXXX信號(hào)通路示意圖多酶抑制劑：索拉非尼多酶抑制劑：索拉非尼Cancer Res 2006; 66: (24). December 15, 2006索拉非尼肝癌細(xì)胞中的VEGF 和Raf 激酶過表達(dá)并激活RAF/MEK/ERK 信號(hào)通路與肝癌形成相關(guān)是一個(gè)抑制Raf, VEGF和其他激酶的多酶抑制劑表皮生長(zhǎng)

16、因子受體抑制劑表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑小分子化合物 吉非替尼（易瑞沙） 厄洛替尼（特羅凱）單克隆抗體 西妥昔單抗（愛必妥） 尼妥珠單抗（泰欣生）EGFR靶向藥物小分子化合物抗腫瘤機(jī)制小分子化合物抗腫瘤機(jī)制吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）苯胺喹苯胺喹唑唑唑唑選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶降低腫瘤組織中EGFR、AKT、ERK及細(xì)胞增殖標(biāo)志Ki-67的表達(dá)可上調(diào)p27表達(dá)起促凋亡作有用吉非替吉非替尼（易尼（易瑞沙）瑞沙）減少M(fèi)APK/ERK蛋白磷酸化使癌細(xì)胞停滯在G1/S期抑制Bcl-2和Bcl-X（L）的表達(dá)用于非用于非小細(xì)胞小細(xì)胞肺癌肺癌厄洛替尼（

17、特羅凱）厄洛替尼（特羅凱）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯增加化療藥物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的細(xì)胞毒效應(yīng)苯胺喹苯胺喹唑唑唑唑與ATP竟?fàn)幮越Y(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)阻斷向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴的HER-1/EGFR的活性達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用厄洛替厄洛替尼（特尼（特羅凱）羅凱）多種實(shí)多種實(shí)體腫瘤體腫瘤抗抗EGRF單抗抗腫瘤機(jī)制單抗抗腫瘤機(jī)制西妥昔單抗（愛必妥）西妥昔單抗（愛必妥）IgG1單克隆單克隆抗體抗體IMC-225竟?fàn)幮砸諩GFR及其配體的結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)干擾腫瘤的生長(zhǎng)侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞修復(fù)和血管發(fā)生誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡尼妥珠單抗（

18、泰欣生）尼妥珠單抗（泰欣生）人源化人源化單克隆單克隆抗體抗體尼妥珠尼妥珠單抗單抗通過EGFR細(xì)胞外功能域的3A表位結(jié)合封閉配體與EGFR的結(jié)合，抑制受體蛋白酪氨酸激酶活性阻斷經(jīng)EGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳遞和細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖阻斷經(jīng)EGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳遞和細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖晚期鼻晚期鼻咽癌咽癌抗血管生成抑制劑抗血管生成抑制劑貝伐單抗（貝伐單抗（Avastin）選擇性地抑制VEFR阻止VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2受體結(jié)合而激活下游信號(hào)抑制新生血管形成人源化人源化單克隆單克隆抗體抗體人源, 93%鼠源, 7%貝伐單抗沙利度胺（反應(yīng)停）沙利度胺（反應(yīng)停）抑制血管生成抗腫瘤

19、的潛能多發(fā)性骨髓瘤單藥有明顯療效地塞地塞米松米松惡性惡性黑色黑色素瘤素瘤卡波卡波西肉西肉瘤瘤急性急性髓性髓性白血白血病病恩度（恩度（YH-16）重組人血內(nèi)皮抑素最強(qiáng)血管生成抑制劑廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性非小非小細(xì)胞細(xì)胞肺癌肺癌舒尼替尼（舒尼替尼（Sutent)酪氨酸酪氨酸激酶受激酶受體抑制體抑制劑劑舒尼替舒尼替尼尼靶點(diǎn)包括PDGF-、 PDGF-、VEGFR、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3、集落刺激因子受體1型和RET干擾信號(hào)傳導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)胃腸間胃腸間質(zhì)瘤和質(zhì)瘤和晚期腎晚期腎癌癌拉帕替尼拉帕替尼酪氨酸酪氨酸激酶抑激酶抑制劑制劑拉帕替拉帕替尼尼抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR（Er

20、bB1）和HER2（ErbB2）的ATP位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號(hào)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)伊馬替尼（格列衛(wèi)）伊馬替尼（格列衛(wèi)）伊馬替伊馬替尼（格尼（格列衛(wèi)）列衛(wèi)）靶點(diǎn)：c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT受體胃腸間胃腸間質(zhì)瘤、質(zhì)瘤、慢性粒慢性粒細(xì)胞白細(xì)胞白血病血病其他靶向治療藥物其他靶向治療藥物CCI779s阻斷P13K/AKT-mTOR信號(hào)通路特異地特異地抑制腫抑制腫瘤生長(zhǎng)瘤生長(zhǎng)其他靶向治療藥物其他靶向治療藥物硼替佐硼替佐米（萬米（萬珂）珂）26S蛋白酶體的可逆抑制劑對(duì)肝癌對(duì)肝癌細(xì)胞具細(xì)胞具有細(xì)胞有細(xì)胞毒性毒

21、性靶向藥物療效比較靶向藥物療效比較用于HCC治療的靶向藥物 這種給藥途徑方便，病人易接受。經(jīng)腸道吸收，局部濃度較高，一般對(duì)消化道，肝的腫瘤較好，但胃腸道反應(yīng)較大。這一類藥多為5-FU及其衍生物，除此以外還有PCB，CCNU，Me-CCNU,CLB,CTX,MTX,HMM,HU,MEI,N-甲，6-MP，VP16。 口服 吸收較快，適用于不能口服者，可避免靜脈炎，但需無局部刺激性的藥物如BLM，PYM，MTX，TSPA。 肌肉注射 是目前大多數(shù)抗癌藥的給藥途徑，吸收快和完全，但有局部刺激作用，最好采用滴注或小壺沖入的方法，盡量避免靜脈炎及藥物漏于皮下引起局部組織潰瘍壞死。 靜脈注射 胸腹腔，心包

22、腔抽液后注入，常用HN2，MMC，TSPA，PDD等藥，局部濃度高，全身毒性小，但需注意拔針時(shí)藥物勿漏于皮下。 腔內(nèi)注入傳統(tǒng)給藥途徑傳統(tǒng)給藥途徑 用于治療和預(yù)防白血病和淋巴瘤的腦脊膜的侵犯，目前用MTX或Ara-C。 椎管內(nèi)注入： 肝動(dòng)脈，頸動(dòng)脈及股動(dòng)脈插管。 動(dòng)脈插管： 如宮頸癌的局部注射，膀胱癌的膀胱內(nèi)灌注。 腫瘤內(nèi)注射： 有5-FU軟膏，PYM軟膏局部外敷：給藥途徑給藥途徑造血干細(xì)胞移植隔離肢體灌注靶向轉(zhuǎn)運(yùn)載體新技術(shù)方法新技術(shù)方法概念臨床種類基本步驟國內(nèi)進(jìn)展造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植 概念：指將各種來源的正常造血干細(xì)胞在患者接受超劑量化（放）療后，通過靜脈輸注移植入受體內(nèi)，以替代原有的

23、病理性造血干細(xì)胞，從而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。 干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞。它包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。 造血干細(xì)胞是體內(nèi)各種血細(xì)胞的唯一來源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血中。 造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植的臨床種類造血干細(xì)胞移植的臨床種類造血肝細(xì)胞移植（HSCT）骨髓移植（BMT）自體骨髓移植（ABMT）異基因骨髓移植（Allo-BMT）外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）自體外周血干細(xì)胞移植（PBCST）異基因外周血干細(xì)胞移植（Allo-PBSCT）臍血干細(xì)胞移植（CBSC）植入患者體內(nèi)將正常的造血干細(xì)胞通過患者靜脈輸入體內(nèi)，造血干細(xì)胞能自動(dòng)定居在患

24、者骨髓內(nèi)，利用造血干細(xì)胞將正常的造血干細(xì)胞通過患者靜脈輸入體內(nèi)，造血干細(xì)胞能自動(dòng)定居在患者骨髓內(nèi)，利用造血干細(xì)胞具有不斷自我復(fù)制和分化的能力來重建患者造血功能，通常需要具有不斷自我復(fù)制和分化的能力來重建患者造血功能，通常需要12月的時(shí)間，免疫功能的恢復(fù)需長(zhǎng)月的時(shí)間，免疫功能的恢復(fù)需長(zhǎng)達(dá)達(dá)6月月1年的時(shí)間。年的時(shí)間。采集干細(xì)胞根據(jù)供者造血干細(xì)胞來源不同，可采集供者骨髓，或外周血干細(xì)胞，或臍帶血干細(xì)胞作為移植的根據(jù)供者造血干細(xì)胞來源不同，可采集供者骨髓，或外周血干細(xì)胞，或臍帶血干細(xì)胞作為移植的“種子種子”造血干細(xì)胞移植的基本步驟造血干細(xì)胞移植的基本步驟移植前預(yù)處理使用超大劑量的放療或化療，最大限度

25、地消滅體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)抑制患者免疫系統(tǒng)，使供者使用超大劑量的放療或化療，最大限度地消滅體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)抑制患者免疫系統(tǒng)，使供者造血細(xì)胞能順利植入造血細(xì)胞能順利植入造血干細(xì)胞移植的國內(nèi)進(jìn)展造血干細(xì)胞移植的國內(nèi)進(jìn)展主要進(jìn)展造血干細(xì)胞的來源除了骨 髓以外，外周血與臍帶血已經(jīng)穩(wěn)步上升。移植的預(yù)處理方案已有不斷改進(jìn)不但使移植的療效提高，而且使受者的年齡上限亦由歲提高到歲。 配型不合一半相合的移植正 在迅速增多。概述原理改良總結(jié)隔離肢體灌注隔離肢體灌注 1958年由Creech and Krementz 首次應(yīng)用； 其使用劑量可達(dá)到全身化療使用劑量的20倍； 屬于輔助化療，不能有效提高生存

26、率隔離肢體灌注隔離肢體灌注(ILP)概述概述 通過手術(shù)分離患肢動(dòng)、靜脈，將其與體循環(huán)阻斷并連接到體外循環(huán)系統(tǒng)，從而建立患肢的局部血液循環(huán)。在加熱的同時(shí)，使化療藥物在患肢內(nèi)循環(huán)，并使藥物在循環(huán)中充分氧合，從而達(dá)到治療目的。隔離肢體灌注原理隔離肢體灌注原理 1992澳大利亞悉尼黑色素瘤中心的Thompson將ILP技術(shù)簡(jiǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N微創(chuàng)方法，克服了ILP的缺點(diǎn)，稱為隔離肢體分離（隔離肢體分離（ILI） 原理：通過介入手段皮下放置動(dòng)、靜脈導(dǎo)管，將其與體循環(huán)阻斷，建立局部患肢的血液循環(huán)，將化療藥物輸入局部循環(huán)內(nèi)并進(jìn)行加熱，是一種在乏氧情況下建立的低流量化療藥物灌注。其局部濃度也高，同時(shí)避免全身嚴(yán)重副作

27、用且無需手術(shù)，療效與隔離肢體灌注相似。隔離肢體灌注改良隔離肢體灌注改良ILP技術(shù)技術(shù)ILI技術(shù)技術(shù)操作復(fù)雜，通過手術(shù)開放血管，所放置導(dǎo)管較粗操作簡(jiǎn)便，影像學(xué)引導(dǎo)下經(jīng)皮血管穿刺置管，導(dǎo)管較細(xì)操作時(shí)間數(shù)小時(shí)（約5小時(shí)）操作時(shí)間短（約1小時(shí)）所需工作人員多，工作強(qiáng)度大，且設(shè)備復(fù)雜、昂貴所需工作人員少，設(shè)備簡(jiǎn)單適用人群窄，特別是對(duì)既往接受過腹股溝或腋窩淋巴結(jié)手術(shù)的患者操作難度較大；可重復(fù)性差，全身轉(zhuǎn)移為禁忌癥患者耐受好，對(duì)有內(nèi)科嚴(yán)重合并癥、體弱及老年也可使用；對(duì)有全身轉(zhuǎn)移但可存活數(shù)月者也可進(jìn)行，并可反復(fù)操作需進(jìn)行體外循環(huán)，同時(shí)需輸血進(jìn)行氧合，灌注壓力高，容易造成藥物泄漏到全身無需輸血，在乏氧情況下操作

28、，灌注壓力低，可確保充氣止血帶有效隔離血管要求溫度高，需達(dá)到4141.5，循環(huán)量大，耗時(shí)長(zhǎng)，藥物循環(huán)至少需要60分鐘一般肢體溫度不超過38.5，循環(huán)量小，藥物循環(huán)僅30分鐘所需費(fèi)用高所需費(fèi)用較低ILP與與ILI比較比較 優(yōu)點(diǎn)： 由于采用局部化療與體循環(huán)分離從而使得局部濃度能夠更高，通常為全身化療的20倍 避免了全身化療引起的副反應(yīng) 適應(yīng)癥： 可用于無法切除的黑色素瘤及肢體肉瘤 臨床療效顯著： 美法侖治療黑色素瘤總有效率7580；完全緩解率4050；部分緩解率2030 5年生存率50 中位無復(fù)發(fā)期約1.4年隔離肢體灌注總結(jié)隔離肢體灌注總結(jié)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)載體脂質(zhì)體葉酸受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)移技術(shù)配體指數(shù)級(jí)富集系統(tǒng)進(jìn)

29、化技術(shù)納米技術(shù)靶向靶向轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體 1965 AD Bamgham首次發(fā)現(xiàn)類似生物膜的多層小囊泡，命名位脂質(zhì)體（liposome） 1971年Ryman首次提出將其作為藥物載體，以降低藥物毒副反應(yīng)，提高藥物靶向性。 靶向藥物載體系統(tǒng)的一種新劑型，納米級(jí)微粒，由磷脂、膽固醇組成，結(jié)構(gòu)上有類似生物膜雙分子層，具有二親性，可以作為親脂性藥物載體，也可作為水溶性藥物載體。脂質(zhì)體脂質(zhì)體小單室脂質(zhì)體 由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，顆粒通常小于50nm大單室脂質(zhì)體 由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，粒徑通常在80200nm多室脂質(zhì)體 由多層脂質(zhì)雙分子層，粒徑通常在4005000nm脂質(zhì)體分類脂質(zhì)體分類按結(jié)構(gòu)分類 不對(duì)磷

30、脂膜進(jìn)行特殊修飾的脂質(zhì)體普通脂質(zhì)體 通過脂質(zhì)體表面PEG化修飾，適脂質(zhì)體不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別和吞噬隱形脂質(zhì)體 通過改變脂質(zhì)體 膜材料和外部條件，使脂質(zhì)體具有靶向釋藥的功能，如熱敏、酸敏、光敏、磁敏和免疫脂質(zhì)體智能脂質(zhì)體脂質(zhì)體分類脂質(zhì)體分類按功能分類名稱名稱商品名商品名生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)注射用紫杉醇脂質(zhì)體力樸素中國南方思科藥業(yè)有限公司注射用二性霉素B脂質(zhì)體鋒克松上海新先鋒制藥有限公司注射用阿霉素脂質(zhì)體Caelyx先靈葆雅注射用二性霉素B脂質(zhì)體安浮特克勃林格殷格翰公司國內(nèi)已上市脂質(zhì)體國內(nèi)已上市脂質(zhì)體 脂質(zhì)體藥物具有一定的靶向性 腫瘤組織的靶向性 脂質(zhì)體的器官靶向性 脂質(zhì)體延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的半衰期

31、脂質(zhì)體改善了難溶性藥物的溶解性 脂質(zhì)體可以保護(hù)藥物活性基團(tuán) 脂質(zhì)體可以提高機(jī)體對(duì)藥物的耐受性，降低藥物毒副反應(yīng)普通脂質(zhì)體藥物的特點(diǎn)普通脂質(zhì)體藥物的特點(diǎn) 有較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間 在腫瘤組織能夠有較高濃度的聚集 能夠適時(shí)釋放藥物理想抗腫瘤藥物脂質(zhì)體特點(diǎn)理想抗腫瘤藥物脂質(zhì)體特點(diǎn) 同種藥物，脂質(zhì)體劑型與非脂質(zhì)體劑型的區(qū)別通常反映在藥物體內(nèi)的分布、半衰期、耐受性和毒副反應(yīng)等多方面，因此在使用脂質(zhì)體藥物前需仔細(xì)閱讀產(chǎn)品說明書，以充分了解該脂質(zhì)體藥物的性能 同種脂質(zhì)體藥物，不同廠家由于生產(chǎn)工藝、處分等的不同其產(chǎn)品療效也有很大差別，不良反應(yīng)不同，目前國內(nèi)外藥監(jiān)部門把不同廠家生產(chǎn)的同一活性藥物脂質(zhì)體均視為不同藥物

32、 使用時(shí)避免使用生理鹽水等電介質(zhì)溶液做為稀釋劑，避免因?yàn)殡娊橘|(zhì)粒子使脂質(zhì)體表明電荷發(fā)送改變，從而影響溶液的穩(wěn)定性脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用注意事項(xiàng)脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用注意事項(xiàng) 使用時(shí)避免使用生理鹽水等電介質(zhì)溶液做為稀釋劑，避免因?yàn)殡娊橘|(zhì)粒子使脂質(zhì)體表明電荷發(fā)送改變，從而影響溶液的穩(wěn)定性 脂質(zhì)體藥物需要臨時(shí)配制，其配置操作有嚴(yán)格要求，因?yàn)檫@類藥物脂質(zhì)體的包裹率取決于護(hù)士是否按說明書要求配置，因此其療效和安全性也與配置有關(guān)。當(dāng)然只要按照說明書配置要求進(jìn)行配置，質(zhì)量是有保障的。脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用注意事項(xiàng)脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用注意事項(xiàng) 經(jīng)典的受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)移技術(shù)是葉酸受體介導(dǎo)的靶向藥物遞送技術(shù)。 1986年發(fā)現(xiàn)葉酸是受體介導(dǎo)的

33、內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞后開始對(duì)葉酸作為靶向載體進(jìn)行深入研究 葉酸受體在正常組織中的表達(dá)高度保守，而在大部分惡性腫瘤組織中高度表達(dá)，因此對(duì)葉酸及葉酸藥物復(fù)合物具有高親和力，通過內(nèi)吞作用可將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)移技術(shù)受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)移技術(shù)葉酸受體轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制葉酸受體轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 利用效應(yīng)分子，如反義寡核苷酸及抗腫瘤藥物與葉酸或葉酸類似物耦聯(lián)，通過受體介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行葉酸受體顯像和靶向治療 蛋白毒素 脂質(zhì)體 基因治療載體 納米粒 利用針對(duì)葉酸受體的抗體、單抗片段或嵌合小分子抗體進(jìn)行腫瘤的診斷和治療 前體藥物酶 免疫治療藥物葉酸受體轉(zhuǎn)移技術(shù)葉酸受體轉(zhuǎn)移技術(shù)葉酸與蛋白毒素交聯(lián),靶向性殺傷葉酸受體陽性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞

34、。蛋白毒素包括木鱉子皂甙、蓖麻毒素、Saporin 等核糖體失活蛋白和假單胞菌外毒素、白喉毒素等細(xì)菌毒素等, 與葉酸結(jié)合后具有內(nèi)體釋放效應(yīng),顯著提高其細(xì)胞毒性。如假單胞菌外毒素( PE38) 與葉酸交聯(lián)形成FA - PE38 后殺傷細(xì)胞顯效時(shí)間比葉酸- 木鱉子皂甙快6倍,作用效果強(qiáng)10倍。葉酸受體低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞雖然對(duì)葉酸- 木鱉子皂甙不反應(yīng),但對(duì)FA - PE38 卻很敏感,FA - PE38顯著提高了PE38 的細(xì)胞毒殺傷作用。過量的葉酸還能阻斷葉酸- 蛋白毒素介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用,且呈量效關(guān)系。葉酸蛋白毒素葉酸蛋白毒素 葉酸- 脂質(zhì)體是一種通過親水性直鏈高分子將葉酸分子間接連接在脂質(zhì)體表面

35、而獲得的受體型靶向脂質(zhì)體,既彌補(bǔ)了脂質(zhì)體靶向性不足,又克服了免疫脂質(zhì)體易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞膜表面Fc受體識(shí)別而被迅速從循環(huán)系統(tǒng)清除的缺點(diǎn),為將藥物高比例導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)提供了一種較為實(shí)用的抗腫瘤藥物靶向載體。葉酸脂質(zhì)體葉酸脂質(zhì)體 基因藥物載體：利用葉酸受體介導(dǎo)的基因藥物:將葉酸與陽離子多聚物化學(xué)交聯(lián),基因藥物再與耦聯(lián)物通過靜電結(jié)合,形成葉酸-陽離子多聚物- 基因藥物復(fù)合物,通過受體- 配體的作用,將基因藥物導(dǎo)入靶細(xì)胞。 受體介導(dǎo)的基因藥物常包括表達(dá)載體和反義核酸。反義寡脫氧核苷酸（ASODN）是腫瘤基因診斷和治療領(lǐng)域非常有希望的分子藥物,但由于其自身是一個(gè)多聚陰離子分子,不能透過細(xì)胞膜,解

36、決其在細(xì)胞的透過和吸收問題是影響該技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵，受體介導(dǎo)的寡脫氧核苷酸細(xì)胞吸收,具有高特異性和高靶向性，是良好的基因藥物載體。葉酸基因藥物復(fù)合物葉酸基因藥物復(fù)合物 利用葉酸活性酯在堿性條件下與白蛋白納米粒(BSANP) 表面上的氨基反應(yīng), 制得葉酸耦聯(lián)的葉酸-BSANP。FA - BSANP可以和腫瘤細(xì)胞膜表面高表達(dá)的葉酸受體作用, 有效地將藥物輸送到腫瘤細(xì)胞。以熒光定量法確定濃度、時(shí)間、游離葉酸對(duì)腫瘤細(xì)胞攝取葉酸耦聯(lián)白蛋白納米粒的影響程度。 FA - BSANP的腫瘤細(xì)胞攝取量隨納米粒濃度增大、培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)而增加, 腫瘤細(xì)胞對(duì)FA - BSANP的攝取可被過量的外源性游離葉酸所抑制。從而得

37、出葉酸耦聯(lián)白蛋白納米粒能通過細(xì)胞膜上的葉酸受體介導(dǎo)內(nèi)吞入胞, 可顯著靶向于葉酸受體豐富的腫瘤細(xì)胞。葉酸納米粒葉酸納米粒 酶前體藥物（folate directed enzyme prodrug therapy, FDEPT）：以葉酸作為前藥活化酶的載體，將前藥活化酶靶向至葉酸受體表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞表明，前藥在酶的特異性催化下在腫瘤局部形成高濃度的活性細(xì)胞毒分子殺傷腫瘤。該方法具有免疫原性低、易修飾、體積小、易穿透腫瘤、化學(xué)和生物穩(wěn)定性高、成本低、易儲(chǔ)存等優(yōu)點(diǎn)。葉酸酶前體藥物葉酸酶前體藥物 免疫治療藥物：將葉酸連接在抗T細(xì)胞受體抗體上,憑此將T細(xì)胞導(dǎo)入模型鼠腦腫瘤塊中,發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞浸潤腫瘤增加了1

38、020倍,明顯延長(zhǎng)了模型鼠的存活時(shí)間。 將葉酸與半抗原交聯(lián),活體內(nèi)高表達(dá)葉酸受體的腫瘤細(xì)胞表面的半抗原濃度會(huì)顯著增高,這些半抗原標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞會(huì)受到自身抗半抗原抗體的調(diào)理吞噬作用,即抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC) 。 少量的細(xì)胞因子(如IL - 2和IFN - )還可激活A(yù)DCC,對(duì)葉酸靶向性免疫治療可起到協(xié)同作用。葉酸免疫治療藥物葉酸免疫治療藥物 SELEX技術(shù)的基本原理是在體外人工化學(xué)合成一個(gè)寡核苷酸文庫包括RNA、DNA或修飾的RNA和DNA與目標(biāo)分子去相互作用,并結(jié)合體外PCR擴(kuò)增,指數(shù)級(jí)富集與靶分子特異結(jié)合的寡核苷酸,經(jīng)過幾輪或數(shù)十輪篩選過程,獲得高親和力、高特異性的寡核

39、苷酸配基,即適體,即為適體篩選、擴(kuò)增、再循環(huán)的過程。配體指數(shù)級(jí)富集系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（配體指數(shù)級(jí)富集系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（SELEX） 在疾病治療方面，通過SELEX技術(shù)篩選一些治病蛋白對(duì)于各種疾病的前期診斷和治療具有重大意義,因?yàn)榧膊〉陌l(fā)生總與某些蛋白質(zhì)量與質(zhì)的改變有關(guān),早期檢測(cè)和消除這類蛋白質(zhì)對(duì)疾病的前期診斷和治療有重要意義。 針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或其受體的特異寡核苷酸拮抗劑可以阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤中過度表達(dá)的受體的結(jié)合，從而阻斷腫瘤血管的形成，起到抗腫瘤作用。配體指數(shù)級(jí)富集系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（配體指數(shù)級(jí)富集系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（SELEX）納米技術(shù)納米技術(shù)納米微粒納米藥物載體納米載藥微粒納米基因載體磁介導(dǎo)熱療

40、納米無機(jī)材料納米疫苗納米藥物載體納米藥物載體 尺度：直徑10500 nm的固態(tài)膠體粒子 構(gòu)造：藥物通過溶解、包裹作用位于粒子內(nèi)部, 或通過吸附、耦合作用位于粒子表面 特點(diǎn)：長(zhǎng)循環(huán)、緩釋、納米載藥微粒納米載藥微粒 納米微粒 長(zhǎng)循環(huán) 靶向、緩釋 納米載藥微粒：物理化學(xué)導(dǎo)向 利用藥物載體的磁性特點(diǎn)，在外加磁場(chǎng)的作用下，磁性納米載體將富集在病變部位，進(jìn)行靶向給藥。納米載藥微粒：物理化學(xué)導(dǎo)向納米載藥微粒：物理化學(xué)導(dǎo)向 納米載藥微粒：生物導(dǎo)向 利用抗體、細(xì)胞膜表面受體的專一性作用，將配位子結(jié)合在載體上，與目標(biāo)表面的抗原性識(shí)別器發(fā)生特異性結(jié)合，使藥物能準(zhǔn)確地作用于目的細(xì)胞。 納米載藥微粒：生物導(dǎo)向納米載藥微

41、粒：生物導(dǎo)向熒光修飾的抗體進(jìn)行識(shí)別和定位X X He, X Lin, K Wang, W Tan. J Nanosci Nanotechol.1( 2004): 235-254 與抗體結(jié)合的納米材料與腫瘤抗原的特異性結(jié)合 腫瘤的基因治療：缺乏靶向性強(qiáng)、轉(zhuǎn)染效率高的基因載體，臨床效果不是很理想 納米基因載體：緩釋藥物、靶向輸送、保護(hù)核苷酸、毒性小 金屬納米粒 脂質(zhì)體納米粒 樹突狀多聚體納米粒 生物納米粒納米基因載體納米基因載體 表面正電荷與核苷酸發(fā)生靜電作用，形成納米載體與質(zhì)粒DNA的復(fù)合物。通過其表面陽離子與細(xì)胞膜上的糖蛋白及磷脂相互作用進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，實(shí)現(xiàn)基因治療。納米基因載體納米基因載體: 納

42、米脂質(zhì)體納米脂質(zhì)體納米陽離子脂質(zhì)體納米基因載體納米基因載體: 納米脂質(zhì)體納米脂質(zhì)體Andrew R. Reynolds, S. Trends Mol Med. 9 (2003 ): 2-4以av3 整合蛋白為靶向的基因納米材料(a): av 3-NP/RAF(-)表達(dá)的ATPu-RAF與av3整合蛋白結(jié)合;(b):內(nèi)皮細(xì)胞凋亡(c): 腫瘤細(xì)胞饑餓死亡. 美國密西根州大學(xué)James等研制的對(duì)聚酰胺-胺型 (PAMAM)樹突狀聚合物。裝載了DNA的樹突狀聚合體注入組織，內(nèi)吞作用的方式進(jìn)入細(xì)胞，DNA分子釋放出來，實(shí)現(xiàn)基因的整合。 納米基因載體納米基因載體:樹突狀物的多聚體樹突狀物的多聚體Eichman JD, James R.Bak