全身糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺病的作用

1、全身糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺病的作用全身糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺病的作用李謀0985022004英文翻譯作業(yè)作者M(jìn)arciaLErbland,MD責(zé)任編輯JamesKStoller,MS,MD副主編HelenHollingsworth,MD引文：經(jīng)過幾十年的使用和研究，對于應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素（也稱為糖皮質(zhì)激素或類固醇）治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD的患者，其作用現(xiàn)在看來是有限的。所以，全身糖皮質(zhì)激素治療主要用于COPD的急性發(fā)作。COPD患者全身使用糖皮質(zhì)激素的主要問題將會得到解決。COPD治療的一般性問題，包括吸入糖皮質(zhì)激素的作用，將會在下面分開展示。基本原理：全身和吸入糖皮質(zhì)激素被廣泛

2、用于慢性阻塞性肺病患者的處方中。這些藥物除了用于COPD的治療，還擴展到治療哮喘。另外，這種方法是建立在糖皮質(zhì)激素可能抑制特異的COPD炎癥過程假說的基礎(chǔ)上的。1 ）哮喘的角度：全身糖皮質(zhì)激素已被證明在急性和慢性哮喘中是有益的，而且吸入糖皮質(zhì)激素已成為持續(xù)性哮喘治療中的重要部分。大多數(shù)專家認(rèn)為哮喘和慢性阻塞性肺病是不同的疾病，并且即使經(jīng)過仔細(xì)的臨床評價，有些阻塞性肺疾病也不能被清晰的分類12-14。然而無論何時，只要有可能診斷為哮喘，那么糖皮質(zhì)激素治療就可能具有重要的作用。另外，仔細(xì)的被評估為典型COPD的一小部分患者會因此受益，大部分經(jīng)過一個療程的口服糖皮質(zhì)激素1,15,也會被測量到FEV1

3、增加。鑒于診斷和治療反應(yīng)的的重疊程度，用于治療哮喘和COPD勺不同于上述方法的其他方法，在臨床實踐中似乎是徒勞的。即使是來自COPD研究的客觀數(shù)據(jù)，可能也永遠(yuǎn)不能完全消除這些顧慮。2 )炎癥和COPD除了急性發(fā)作外，COPD患者還要遭受慢性的肺部破壞性改變。急性和慢性疾病的基本機制看起來是不同的，但某種形式的炎癥在其中有重要作用。與吸煙有關(guān)的COPD+,最早的病變可能是遠(yuǎn)端氣道的慢性炎癥。炎癥因素也被提議作為一些急性發(fā)作的一個原因。臨床證據(jù)：全身糖皮質(zhì)激素治療的臨床價值已經(jīng)在急性發(fā)作期和穩(wěn)定期被評估1）急性發(fā)作：由于急性發(fā)作導(dǎo)致很大的COPD發(fā)病率和醫(yī)療費用，所以可以防止或改善病情加重的治療是

4、有極大的好處的。這兩個主要的系統(tǒng)評價結(jié)合了全身糖皮質(zhì)激素在COPD、性加重期患者的治療的隨機對照試驗的結(jié)果7,18。2） 住院的患者：隨機試驗表明，全身糖皮質(zhì)激素治療對慢性阻塞性肺病加重的住院患者有益。但是最佳劑量和持續(xù)時間仍不清楚。然而，研究的數(shù)據(jù)表明，10天至14天時以高或中等劑量開始的全身糖皮質(zhì)激素治療方案可改善臨床結(jié)果（表1）。需要直接比較高低劑量來確定理想的初始劑量?？诜委煏r出現(xiàn)食欲增加。導(dǎo)致這些結(jié)論的研究的詳細(xì)信息將在下面的段落中討論。在迄今為止最全面的試驗中，退伍軍人事務(wù)部的COPD急性發(fā)作的全身性類固醇（SCCOB核驗，隨機分配了271例患者（FEV1:767毫升），入院后3

5、幾個小時內(nèi)開始接受2周或8周的全身糖皮質(zhì)激素或安慰劑。積極甲基強的松龍（125毫克IV每6個小時）治療三天，隨后潑尼松治療。其他方面規(guī)范治療，患者隨訪半年。主要終點是治療失敗，包括強化的藥物治療慢性阻塞性肺病，氣管插管，再住院或死亡；次要終點包括長度住宿和FEV1變化。但是需要進(jìn)一步分析2周和8周的糖皮質(zhì)激素治療的群體表現(xiàn)差別不大的愿因。1）在30和90天時，治療失敗率是10%左右，糖皮質(zhì)激素治療的患者失敗率低于安慰劑組（30天時失敗率23%對33%,P=0.04;在90天時，37%與48%,P=0.04）。2）到6個月時，在不考慮治療方法的情況下，大約一半的患者遭受到了至少一次治療失敗。糖皮

6、質(zhì)激素組住院時間短（8.5與9.7天）和FEV1改善更快。3） 與安慰劑相比，糖皮質(zhì)激素治療引起的高血糖可以嚴(yán)重到需要血糖控制藥，但沒有要求停止研究。當(dāng)SCCOPE®照計劃分組進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析時，早期治療失敗的減少，主要發(fā)生在兩年前已住院的COPD患者。在這個群有184例，完全大于在其他一些研究中的總招生人數(shù)，并給予這些結(jié)果一定的權(quán)重。一個較小的研究證實了糖皮質(zhì)激素治療的好處。這研究比較了口服低劑量的糖皮質(zhì)激素與安慰劑4。其中，急性加重住院治療的56例患者隨機分配接受口服強的松30毫克或安慰劑14天。潑尼松龍組FEV1增加更快，更少的費用，和顯著縮短的住院時間（平均長度的逗留7天對比9

7、天）。全身糖皮質(zhì)激素治療的持續(xù)時間的要求是達(dá)到一個合理的利益。一項小型研究評估了持續(xù)時間。在這項隨機單盲試驗中，36名患者靜脈注射甲基強的松龍三天，每日四次，與相同的三天的甲基強的松龍治療，加上七天（共10天）19,進(jìn)行了比較。10天組在FEV1和PaO2方面有更大的改善，顯著改善勞力性呼吸困難。作者的結(jié)論是：為期10天的治療方案優(yōu)于三天的治療；然而，這項研究并沒有證明這些差異與臨床痊愈或復(fù)發(fā)率有關(guān)。因為口服糖皮質(zhì)激素的出色的生物利用度（見成人哮喘急性發(fā)作的治療），口服和靜脈注射糖皮質(zhì)激素給藥治療哮喘發(fā)作都有效。為了解決在住院的患者與慢性阻塞性肺?。–OPD都有的同樣的問題，非優(yōu)勢比較試驗的2

8、10例藥物，比較靜脈注射與口服強的松，劑量60毫克，每日一次，一共五天，隨后在所有患者20中口服強的松。研究結(jié)論認(rèn)為，口服糖皮質(zhì)激素在治療失敗的主要終點方面不遜于靜脈注射。一個潛在的混雜因素是在入院前30天大部分患者（77%）曾接受口服糖皮質(zhì)激素，雖然事后亞組分析表明，這并不影響結(jié)果。然而，這個因素也許可以解釋為什么逗留醫(yī)院的長度和整體治療失敗率高。門診病情加重：雖然嚴(yán)重程度不同，但是住院和門診病情加重的病因可能是類似的。然而，在門診難以確定哪些成分導(dǎo)致的惡化和治療成功的定義。這使糖皮質(zhì)激素能否改善結(jié)果變得難以確定。在一般情況下，糖皮質(zhì)激素有顯著的臨床效果。一個隨機對照試驗前瞻性地評估了從急診

9、出院后到出現(xiàn)COPD急性發(fā)作期6的147名患者?；颊呓邮芸诜?0天潑尼松（40毫克）或安慰劑。接受強的松治療的患者不太可能在30天內(nèi)（27%比43%）出現(xiàn)呼吸困難加重而返回到急診室。除了較低的復(fù)發(fā)率（該研究的主要終點），強的松治療也能減少呼吸困難和較大的改善第10天時的FEV1（34%比15%）。所有關(guān)于急性發(fā)作的研究排除了最近在外使用全身糖皮質(zhì)激素的患者，這在某些情況下消除了近一半的篩查患者。這不是主要的治療窘境，因為醫(yī)生并不可能會在糖皮質(zhì)激素依賴患者的急性疾病期間拒給糖皮質(zhì)激素。但是，它可能會影響未被選擇的住院COPD病人治療的效果幅度。穩(wěn)定期COPD除了上述研究，大多數(shù)關(guān)于COPD門診患

10、者的全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的信息來自小樣本穩(wěn)定期患者的短期研究。這些研究設(shè)計和結(jié)果差異很大，很難得出整體的結(jié)論。下面介紹幾個有代表性的研究成果。有一項研究往往被引用在贊成使用糖皮質(zhì)激素15的情況下。這是一個有46個穩(wěn)定期COPD口診患者接受口服甲潑尼龍（每天32毫克）或安慰劑兩周的雙盲交叉試驗。由于FEV1增加近30%,糖皮質(zhì)激素反應(yīng)被定義為FEV1增加29至50%以上。通過這些標(biāo)準(zhǔn)，46例中的6例（14%）被確定為糖皮質(zhì)激素反應(yīng)者。其他作者沒有發(fā)現(xiàn)好處，就認(rèn)為在以前的研究中的有利FEV1響應(yīng)是選擇偏見的結(jié)果，而不是糖皮質(zhì)激素的治療效果22。相對較少的研究檢驗了與FEV1的研究相關(guān)的其他成果，既不

11、是運動能力也不是FEV1改善，兩者之間23有沒有相關(guān)性。三組作者使用了meta分析，以評估來自最佳設(shè)計的門診研究的合并后的數(shù)據(jù)。一組發(fā)現(xiàn)療效的證據(jù)仍然缺乏說服力2,即便有利于糖皮質(zhì)激素的試驗，比起負(fù)面試驗，往往有更好的設(shè)計。隨后的報告評估了10項符合一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，并得出結(jié)論，只有10%的患者有顯著性（定義為20%或更多）糖皮質(zhì)激素增多有關(guān)的FEV11。最后，由Cochrane組審查，沒有發(fā)現(xiàn)低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療（10至15毫克潑尼松龍）的益處的任何證據(jù)，并指出了只有在更高的每日劑量（20至30毫克潑尼松龍）24時有顯著的短期效果。隨著時間的推移，包括骨質(zhì)疏松癥，高血壓和糖尿病并發(fā)癥

12、的風(fēng)險增加也與較高劑量有關(guān)，因此作者得出結(jié)論，大部分患者長期使用口服糖皮質(zhì)激素是沒有幫助的。所有這些meta分析確定了即使是最好的可用的試驗的方法學(xué)上的問題，也很少以與臨床實踐中的問題完全相關(guān)的方式進(jìn)行。潑尼松反應(yīng)的臨床意義：這似乎是不可能的：一個簡短試用口服糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)可以預(yù)測哪些病人將有一個更有利的吸入糖皮質(zhì)激素長期治療25-27的效果。研究這個問題的最大規(guī)模的研究是一項回顧性的ISOLDE試用期間收集的數(shù)據(jù)分析（N=524）27。FEV1在14天內(nèi)試用全身糖皮質(zhì)激素治療（口服強的松每天每公斤0.6毫克）的變化并不能預(yù)測超過三年的后續(xù)治療的FEV1變化。其他臨床相關(guān)的慢性阻塞性肺病的結(jié)

13、果未見報道。另一個問題是，對強的松反應(yīng)是否可能有助于預(yù)測COPD預(yù)后。在長達(dá)一年的試驗中，為期兩周潑尼松龍26的課程后，調(diào)查者研究了一組有顯著的FEV1反應(yīng)的COPD患者。這些潑尼松龍反應(yīng)者，接受吸入布地奈德（800微克/天）的處理，并與沒有顯著的初步反應(yīng)的類似的患者進(jìn)行了比較。一年后，反應(yīng)組有更好的肺功能改善。非應(yīng)答者沒有明顯的FEV1改善，無論他們是否接受吸入糖皮質(zhì)激素。因為沒有安慰劑組，這種觀測研究無法確定結(jié)果是否是隨后用吸入糖皮質(zhì)激素治療的效果，或者是僅僅是不同的預(yù)后指標(biāo)所致。慢性治療：口服糖皮質(zhì)激素的慢性每日劑量對某些病人已開始使用。這種做法已在應(yīng)對各種臨床情況，包括很快見效可能會延

14、長，治療會改變疾病的自然病程。只有兩個已發(fā)表的論文研究是否長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可能延緩COPD病程，且都被回顧性設(shè)計28,29。潑尼松劑量超過10毫克/天，似乎對改善FEV1有好處，但不能證明死亡率會降低?；颊吆退麄兊尼t(yī)生也可能將癥狀加重或病情加重與全身糖皮質(zhì)激素減量或停藥相聯(lián)系。在這種情況下，患者可能被貼上糖皮質(zhì)激素依賴性的標(biāo)簽，并保持口服糖皮質(zhì)激素，而且病人和醫(yī)務(wù)人員都不愿意做任何改動。解決這個問題的是一項前瞻性、隨機、雙盲試驗。實驗內(nèi)容：38個糖皮質(zhì)激素依賴性COPD患者被分配到日常劑量繼續(xù)服用強的松（連續(xù)組）或者遵循停止時間表（需求組）30。兩組在6個月的研究期間內(nèi)，在病情加重、肺功

15、能、呼吸困難或健康相關(guān)生活質(zhì)量沒有差異，盡管需求組比連續(xù)組大大減少了強的松。這兩組還是有相當(dāng)高的發(fā)作率。這些結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素的依賴可能是更嚴(yán)重的COPD不良反應(yīng)：潛在的嚴(yán)重的不良反應(yīng)是糖皮質(zhì)激素困境的一個關(guān)鍵要素。由于全身糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)包括體重增加、高血壓、糖耐量、胃脫不適、感染、骨質(zhì)疏松癥和骨折、肌病、腎上腺抑制、白內(nèi)障7,31.（請參見全身糖皮質(zhì)激素的主要副作用）短期治療和并發(fā)癥：有一種普遍的看法，即短期治療，即使高劑量是相對無害的，但這種影響在COPD患者中還沒有得到充分的研究。SCCOPE試驗是第一個前瞻性的試驗，它評估了一些具體的用糖皮質(zhì)激素治療COPD患者的并發(fā)癥。S

16、CCOP評估了2周和8周的療程的全身糖皮質(zhì)激素治療與高血糖癥、感染、高血壓、胃腸道出血和精神障礙的發(fā)生率的關(guān)系。只有高血糖在糖皮質(zhì)激素治療群體中是較常見的。糖皮質(zhì)激素組的不良反應(yīng)報告不能被認(rèn)定為糖皮質(zhì)激素的影響。SCCOPE整體觀察到的感染率在各治療組之間沒有什么不同，但接受8周的糖皮質(zhì)激素療程的患者，有更嚴(yán)重的感染的傾向，尤其是肺炎3。其他作者表示是因為嚴(yán)重感染與COPEM者的免疫抑制有關(guān)32,33。止匕外，用高劑量糖皮質(zhì)激素短期治療感染性休克的患者繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險和死亡率都有顯著增加34。慢性治療的風(fēng)險：延長糖皮質(zhì)激素的療程通常被認(rèn)為有造成的并發(fā)癥的風(fēng)險，特別是骨質(zhì)疏松癥35,36。CO

17、PD患者的全身糖皮質(zhì)激素治療已被證明與更多數(shù)量和嚴(yán)重程度的椎體骨折有關(guān)。呼吸肌功能不全：糖皮質(zhì)激素對呼吸肌功能的不利影響有很好的描述38。糖皮質(zhì)激素引起的呼吸肌肌病已經(jīng)清楚地在一些動物實驗研究中表明。8周的高劑量的強的松39后，自身免疫性疾病的人類受試者吸氣力量和耐力顯著減少。一項研究表明，入院前糖皮質(zhì)激素平均每日劑量較高的COPD住院患者，造成吸氣和股四頭肌肌力40減少。雖然沒有定論，但這些數(shù)據(jù)導(dǎo)致了糖皮質(zhì)激素治療COPD患者的更多的擔(dān)憂。給患者的信息：當(dāng)下的患者教育材料，提供了兩種類型的基礎(chǔ)和超越基礎(chǔ)?；A(chǔ)患者教育片用通俗易懂的語言編寫的，在5、6年級的閱讀水平。這些文章對于想要一個總體概

18、述、喜歡短、易于閱讀材料的病人來說是最好的。這里是病人教育有關(guān)這個話題的文章。我們鼓勵您打印或電子郵件這些主題以你的病人。（您也可以找到各種各樣的主題，通過搜索病人信息和感興趣的關(guān)鍵字（S）的患者教育文章。）總結(jié)及建議-某種形式的糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性炎癥有急性加重的可能?？傮w而言，急性患者的好處是溫和的和穩(wěn)定期患者的好處是罕見的，反映COPD作為一般非糖皮質(zhì)激素敏感的過程，是有別于哮喘。急性發(fā)作：全身糖皮質(zhì)激素對于COPD急性加重患者能夠加速恢復(fù)、減少住院時間、減少早期治療失敗率。不超過2周的治療是必要的；更短的療程，可能會達(dá)到足夠的效果，但還需要進(jìn)一步研究。雖然最佳的每日起始劑量仍有待確定，但

19、對于能夠口服藥物治療的患者，沒有理由相信靜脈注射治療是優(yōu)于口服。嚴(yán)重惡化的慢性阻塞性肺病患者治療時，我們使用一種折衷的劑量。我們使用高劑量（例如甲基強的松龍80?125毫克），如果病人正在改善（表1）,就在第一個24小時內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為低劑量治療（強的松40?每天60毫克）。一個合理的替代是在一個療程的治療時間內(nèi)使用強的松或替代物，每天劑量在30至60毫克。雖然上述研究為所有患者用短療程全身糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺病急性發(fā)作提供了理論基礎(chǔ)，但是SCCOPE勺數(shù)據(jù)支持治療的目標(biāo)應(yīng)放在住院前治療，不良反應(yīng)和臨床反應(yīng)3上。選擇門診急性發(fā)作也可能受益于一個療程的全身糖皮質(zhì)激素治療6。（見慢性阻塞性肺疾病

20、急性加重期的管理）穩(wěn)定的慢性阻塞性肺?。河捎诓⒎撬凶枞苑渭膊』颊呖梢苑胖迷诰_的慢性阻塞性肺病或哮喘的分組，很可能糖皮質(zhì)激素會在選擇性慢性阻塞性肺病患者上發(fā)揮一定作用。更好的形態(tài)學(xué)研究可能有一天會幫助選擇適于糖皮質(zhì)激素的具體研究和治療的患者亞組。經(jīng)過一個療程的口服糖皮質(zhì)激素，大約10%的穩(wěn)定期慢性阻塞性肺病患者將明顯改善，最常見的FEV1增加。這一發(fā)現(xiàn)鼓勵在選定的穩(wěn)定患者身上的治療試驗。然而，最常觀察到的改善不明顯，臨床相關(guān)性也不明朗，在糖皮質(zhì)激素試驗的實施和評價上也有一些潛在的陷阱。對于個別加重的患者，必要時通過處方開一個短的全身糖皮質(zhì)激素的療程，運用一些臨床懷疑糖皮質(zhì)激素依賴性患者的評

21、估和治療，并優(yōu)化所有其他有效的療法，醫(yī)生可能能夠降低總?cè)硖瞧べ|(zhì)激素暴露慢性阻塞性肺病患者，同時實現(xiàn)一樣好或更好的結(jié)果。參考資料1.CallahanCM,DittusRS,KatzBP.Oralcorticosteroidtherapyforpatientswithstablechronicobstructivepulmonarydisease.Ameta-analysis.AnnInternMed1991;114:216.2.StollerJK,GerbargZB,FeinsteinAR.Corticosteroidsinstablechronicobstructivepulmonarydi

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