主要含釓磁共振造影劑的問題

1、現(xiàn)有主要含軌磁共振造影劑的問題含鈕造影劑的應(yīng)用歷史含軌磁共振成像（MRI）造影劑（含錢造影劑）用以提高圖像的對比度，使身體各部分的異常組織或患處顯像。主要用于頭部、脊柱和全身等的核磁共振成像（MRI）檢查。通過靜脈注射入人體內(nèi)。游離的錢具有高毒性，在體內(nèi)分布于骨骼和肝臟，并可迅速導(dǎo)致肝臟環(huán)死。所有的含錢造影劑都是螯合物，螯合后能改變其在體內(nèi)的分布以確保圖像對比強(qiáng)度，同時改善其毒副作用。含錢造影劑于 1976 年進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)， 1987 年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）批準(zhǔn)后在美國正式投入使用。錢雙?。℅adodiamide）是第一個應(yīng)用于臨床的含錢造影劑，其分子量約 500 道爾頓。其他

2、類型的含錢造影劑還有：錢噴酸葡胺（Gadopcntetatedimeglumine、1L 貝葡胺（Gadobenatedimeglemin、IL 特醇（Gadoteridol）、禮特酸葡胺（Gadoteratemeglumine）等，含車 L 造影劑分為離子型和非離子型，一般認(rèn)為非離子型滲透壓較低，安全系數(shù)更高。在我國，含錢造影劑銳噴酸葡胺注射液（商品名：馬根維顯）首先于 1988 年獲得進(jìn)口批準(zhǔn)，目前我國上市的含錢類造影劑有錢貝葡胺注射液（商品名：莫迪司）、錢雙胺注射液（商品名：歐乃影）、銳噴酸葡胺注射液和銳特酸葡胺注射液（商品名：多它靈） 。含鈕造影劑存在的主要問題1 1、含錢造影劑引起的

3、腎源性系統(tǒng)纖維化含銳造影劑可能誘發(fā) NSF 不是最近才發(fā)現(xiàn)的。早在 2006 年 1 月，奧地利一項(xiàng)研究中報道 5 名 NSF 患者可能與使用過含錢造影劑相關(guān)。隨后丹麥醫(yī)藥管理局于 2006年 5 月報告了 25 例使用含銳造影劑后發(fā)生 NSF 的病例，其中 20 例發(fā)生在丹麥，5 例發(fā)生在奧地利。同年 6 月美國也通告了此信息。隨著與含錢造影劑有關(guān)的 NSF 病例報告逐漸增多， 多項(xiàng)相關(guān)研究的陸續(xù)發(fā)表， 美國 FDA 于 2006 年 12 月更新了含錢造影劑可能會誘發(fā) NSF 的信息，認(rèn)為含錢造影劑與 NSF 有一定的相關(guān)性。英國等歐盟國家于 2007 年 2 月警告了含銳造影劑可能引起

4、NSF 的風(fēng)險，并修改了含錢造影劑的說明書。1997 年，腎源性纖維化皮膚病首次在美國被發(fā)現(xiàn)，于 2000 年首次在雜志上公開發(fā)表。NFD 作為一種特發(fā)性皮膚病，其主要特征為：四肢皮膚變厚變硬，有時會發(fā)生在軀干部，同時伴有皮膚纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞的增生、膠原質(zhì)重組及粘蛋白沉積。NSF 僅發(fā)生在腎功能損害的患者身上。NSF 的發(fā)病時間為幾天到幾個星期。皮膚變化首先是發(fā)紅或發(fā)黑、出現(xiàn)丘疹斑塊，隨后皮膚麻木，表皮呈現(xiàn)桔黃色條形纖維狀。疾病診斷根據(jù)皮膚活體組織檢查的特定組織學(xué)病理特征來確定：膠原束增厚且周圍出現(xiàn)裂縫，粘蛋白沉積，纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞和彈性纖維增生而無發(fā)炎癥狀。皮膚損害一般發(fā)生在踝關(guān)節(jié)至大腿之間

5、，呈對稱狀。疾病后期，損害部位會擴(kuò)展到腕關(guān)節(jié)和上臂之間。病人感到患部燒灼、瘙癢或劇烈刺痛，也可能出現(xiàn)手腳浮腫并呈水泡狀。另外，有些患者眼睛或附近出現(xiàn)黃色丘疹、斑塊；也曾有病例在皮膚損害前出現(xiàn)不明原因血壓快速波動的情況。許多患者皮膚增厚阻礙了關(guān)節(jié)的彎曲和伸展，導(dǎo)致攣縮變形，嚴(yán)重的患者有可能不能行走，甚至手臂、手部、腿和腳關(guān)節(jié)不能活動。患者一般均呈現(xiàn)肌肉虛弱的癥狀。X 射線檢查顯示軟組織鈣化，牌骨、肋骨出現(xiàn)深部骨痛。大約有 5%的患者呈現(xiàn)出快速進(jìn)展的嚴(yán)重發(fā)病過程。NSF 引起的身體器官纖維化（損傷機(jī)體正常生理功能）可能會導(dǎo)致死亡，呼吸抑制或行動障礙（易引起意外摔傷，而導(dǎo)致骨折）所致并發(fā)癥使病情進(jìn)一

6、步惡化。目前，對 NSF 尚無有效的治療方法。物理治療或局部、系統(tǒng)類固醇藥物療法都具有不確定的療效。免疫抑制療法是無效的。血漿去除法、光量子療法和鎮(zhèn)靜劑對某些患者的癥狀有些改善。有些患者在自然條件或在腎移植恢復(fù)正常腎功能后癥狀得到改善。錢雙胺（商品名：歐乃影）是第一個報道與 NSF 有關(guān)的含錢造影劑。目前全球有關(guān)含銳造影劑引起 NSF 病例報告有 200 多例，其中歐乃影：180 例；馬根維顯：78例；銳氟塞胺（optiMARK）:2 例；莫迪斯：1 例（該患者也使用過歐乃影）（英國2007 年 6 月和美國 2007 年 3 月公布數(shù)據(jù)），其他含禮造影劑還未收到類似的報告。2006 年 1

7、月，一項(xiàng)奧地利的研究認(rèn)為含錢造影劑可能是誘發(fā) NSF 的因素。9 例重癥腎病患者中有 5 例（平均年齡 58 歲）在使用含錢造影劑進(jìn)行磁共振血管造影后 24 周患上了 NSF。這 5 例患者開始表現(xiàn)為下肢和足部皮膚變厚硬結(jié)，然后蔓延至軀干和身體上部。NSF 患者與其他患者相比具有更長的血液透析史，但年齡、性別、用藥、潛在腎病、透析階段或并存疾病方面未表現(xiàn)出差異。一項(xiàng)來自丹麥的大型研究也顯示含禮造影劑與 NSF 的發(fā)生相關(guān)。在 2005 年 8 月至 2006 年 5 月期間，哥本哈根的腎病中心回顧分析了所有 NSF 的病例后發(fā)現(xiàn)，所有13 例嚴(yán)重腎病患者（平均年齡 50 歲）在第一次出現(xiàn) NS

8、F 的癥狀前均使用過軌雙胺，7 例發(fā)展成嚴(yán)重殘疾（其中 1 例在使用含錢造影劑后 21 個月死亡），其余的 6 例沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。自 2006 年 3 月該中心停用錢雙胺后，未再發(fā)現(xiàn) NSF 病例。Broome 等人的研究結(jié)果表明腎透析患者使用錢雙胺后有發(fā)生 NSF 的風(fēng)險。研究中使用過軌雙胺的 301 例腎透析患者中有 12 例已確診患有 NSF,而未使用過軌雙胺的 258 例中未發(fā)現(xiàn) NSF 病例，使用禮雙胺后發(fā)生 NSF 的比數(shù)比為 22.3。另外，研究還表明當(dāng)錢雙胺使用劑量為推薦劑量的 2 倍時，其風(fēng)險度將明顯增加。在另一項(xiàng)研究中，254 例腎功能不全的患者在使用含錢造影劑后有 7

9、 例發(fā)生了NSF,發(fā)生率為 3%。在 Broome 的研究中，透析患者使用含銳造影劑后 NSF 的發(fā)生率為 4%0接受過肝移植手術(shù)的患者也報道存在 NSF 發(fā)生的風(fēng)險。綜上所述，含銳造影劑存在誘發(fā) NSF/NFD 的風(fēng)險。各國藥監(jiān)局的通報2 2、中國國家藥監(jiān)局國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)信息通報（第1313 期）中國國家藥監(jiān)局國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)信息通報（第 13期）警惕含錢磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化（2007 年 10 月 29 日發(fā)布）。3 3、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDAFDA）含軌磁共振成像（MRIMRI）造影劑的警告美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于

10、 2007 年 5 月在網(wǎng)站上發(fā)出通告，要求企業(yè)對所有含軌磁共振成像（MRI）造影劑（以下簡稱含錢造影劑）加入一個新的黑框警告。警告有嚴(yán)重腎功能不全的患者使用含錢造影劑有發(fā)生腎源性系統(tǒng)纖維化（NephrogenicSystemicFibrosis,NSF）的風(fēng)險，止匕外，還警告要進(jìn)行肝移植或剛剛完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他們存在任何程度的腎功能不全也會發(fā)生 NSF。4 4、歐盟提出修改含錢類造影劑說明書的建議2006 年 11 月，歐盟人用藥品委員會藥物警戒工作組（PhVWP）召開會議，對含錢類磁共振造影劑引起腎源性系統(tǒng)纖維化（NSF）疾病事件進(jìn)行評估，并提出說明書修改意見。P

11、hVWP 對 48 例已被經(jīng)證實(shí)的和 40 例有待證實(shí)的與錢雙?。W乃影）相關(guān)的 NSF 病例和2 例與銳噴酸葡胺（馬根維顯）相關(guān)的 NSF 病例進(jìn)行了評估，并得出了如下結(jié)論：已有證據(jù)顯示錢雙錢與嚴(yán)重腎功能衰竭患者發(fā)生 NSF 之間存在因果關(guān)系。與錢雙胺相關(guān)的 NSF 病例較多，可能與錢雙錢不同于其他含銳類造影劑的結(jié)構(gòu)特征有關(guān)。嚴(yán)重腎功能衰竭患者使用錢雙錢的效益/風(fēng)險比是負(fù)向的，應(yīng)嚴(yán)格禁用。嚴(yán)重腎功能衰竭患者在使用錢雙錢后進(jìn)行透析無益于預(yù)防 NSF 的發(fā)生。產(chǎn)品說明書中應(yīng)該加入對嬰兒使用錢雙錢的警告，因?yàn)閶雰旱哪I功能發(fā)育不成熟?？紤]到含禮類產(chǎn)品引起 NSF 的風(fēng)險與該類產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)有關(guān)，PhVW

12、P 針對不同造影劑產(chǎn)品提出不同的說明書修改意見：錢雙錢：禁用于嚴(yán)重腎功能損害（GFR30ml/min/1.73m2）和肝移植患者。其他含錢類造影劑：加入可能使腎功能不全患者發(fā)生 NSF 的嚴(yán)重警告。在歐洲，大多數(shù)含錢類造影劑都是通過國家程序批準(zhǔn)的，只有 Vasovist 是通過集中審批程序批準(zhǔn)的，目前已在 13 個成員國上市。2007 年 2 月 7 日 EMEA 發(fā)布聲明稱，未收到該產(chǎn)品發(fā)生 NSF 的報告，但已要求生產(chǎn)商在該產(chǎn)品說明書中加入腎功能不全患者可能發(fā)生NSF 的警告。5 5、英國公布含錢類造影劑評估結(jié)果近期，歐盟和英國分別對含錢類造影劑引起腎源性系統(tǒng)纖維化（NSF）疾病事件進(jìn)行了

13、評估。2007 年 2 月 7 日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）公布了一份評估報告， 評估結(jié)果與歐盟人用藥品委員會結(jié)果一致， 認(rèn)為不同結(jié)構(gòu)的含禮類造影劑引起 NSF 的風(fēng)險不同。MHRA 列出了上市的 8 種含禮類產(chǎn)品（見下表），其中 OptiMARK 沒有獲得歐洲許可，但在美國上市?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)商品名通用名是否有 NSF 報告非離子線型歐乃影*mniscan鈕雙鏤 gadodiamide是OptiMARK包弗塞胺 gadoversetamide是離了線型馬根維顯*Magnevist鈕噴酸葡胺gadopentetatedimeglumine是莫迪司*MultiHance鈕貝葡胺 gadob

14、enatedimeglumine暫否Primovist包塞酸二鈉鹽gadoxeticaciddisodiumsalt暫否Vasovist包磷維塞三鈉 gadofosvesettrisodium暫否非離子環(huán)型ProHance札特醇 gadoteridol暫否Gadovist鈕布醇 gadobutrol暫否離子劃、型多它靈*Dotarem包特酸葡甲胺 gadoteratemeglumine暫否注：*為在我國獲得進(jìn)口和/或生產(chǎn)許可的品種6 6、加拿大更新含錢類造影劑的安全信息2007 年 3 月 13 日，加拿大衛(wèi)生部向醫(yī)院、醫(yī)療衛(wèi)生人員和患者分別發(fā)布了有關(guān)含錢類造影劑新的安全信息。加衛(wèi)生部稱，盡管含錢類造影劑與腎源性系統(tǒng)纖維化/腎性纖維性皮膚?。∟SF/NFD）之間的因果關(guān)系還沒有最終確定，但以下證據(jù)提示這種因果關(guān)系的存在：兩項(xiàng)觀察性研究提示含錢類造