中國腦保護藥物指南-GM1-2010

1、中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南解讀解讀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院江基堯江基堯中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會中國神經(jīng)損傷專家委員會中國神經(jīng)損傷專家委員會中華神經(jīng)外科雜志中華神經(jīng)外科雜志 24:723-725,2008 24:723-725,2008中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南專家專家顧 問：王忠誠 只達石 張玉琪江基堯（執(zhí)筆） 張建寧 費 舟 劉佰運 黃 楹 劉偉國 楊小鋒 張 賽 徐 蔚 李維平 于明琨 朱劍虹 高 亮 袁紹紀(jì) 洪 濤 張

2、國斌 雷 鵬 林貴軍 王 寧 張 軍 李國平 武文元 溫玉星 楊 輝 孫曉川 蔡學(xué)見 杭春華 中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南宗旨宗旨 為了指導(dǎo)我國神經(jīng)外科醫(yī)生正確使用腦保護藥物治療顱腦損傷病人，減輕腦功能障礙、促進腦功能恢復(fù)、減少毒副作用、提高顱腦創(chuàng)傷病人治療效果； 減輕國家和病人的醫(yī)療負擔(dān)；中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南依據(jù)依據(jù) 通過收集和分析已經(jīng)完成的國外有關(guān)腦保護藥物治療顱腦損傷病人療效的I級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(Evidence Class I)； 經(jīng)過中國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會、中國神經(jīng)損傷專家委員會20多位專家的認(rèn)真討論和仔細分析，做出比較客觀結(jié)論

3、（2008年8月，南京） 國際多中心循證醫(yī)學(xué)國際多中心循證醫(yī)學(xué)I級證據(jù)級證據(jù) 大劑量激素 大劑量白蛋白 鎂 尼莫地平 其他大劑量激素與顱腦創(chuàng)傷病人 Lancet 364:1321-8,20040.811.21.41.6 Corticosteroid worseCorticosteroid betterCorticosteroid-allocatedPlacebo-allocated1 052 / 4 985(21.1%)893 / 4 979(17.9%)1.18 (1.091.27)p 0.001Death within 14 days Risk ratio (95% CI)Corticos

4、teroidPlaceboICUSeizureHaematemesis or melaena requiring transfusionWound infection with pusPneumonia treated with antibioticsOther treatment with antibioticsNeurosurgical operationOne or more complications2889/4979 (58.0%)2942/4985 (59.0%)995/4881 (20.4%)1018/4896 (20.8%)2097/4880 (43.0%)2102/4892

5、(43.0%)604/4871 (12.4%)653/4890 (13.4%)142/4874 (2.9%)155/4885 (3.2%)61/4877 (1.3%)77/4885 (1.6%)373/4885 (7.6%)425/4892 (8.7%)2447/4870 (50.2%)2412/4886 (49.4%) Corticosteroid worseCorticosteroid better0.811.21.41.6Effects on complications0.5Risk ratio (95% CI)Overall (95% CI)MRC CRASH trial 2004He

6、terogeneity chi- squared = 18.11 (14 Heterogeneity chi-squared = 26.46 (15 Alexander 1972Ransohoff1972Faupel1976Cooper 1979HernesniemiPitts 1980Saul 1981Braakman 1983Giannotta 1984Dearden 1986Zagara 1987Gaab 1994Grumme 1995Chacon 1987Stubbs 1989Zarate1995Sub totalAlexander 1972RansohoffFaupelCooper

7、1979Hernesniemi 1979Pitts 1980Saul 1981BraakmanGiannottaDeardenZagaraGaabGrummeChacon 1987Stubbs 1989Zarate-Adjustedcontrol22/5513/1836/839/5047/8021/624/1221/13649/195(16/28)x2(13/27)x2(38/74)x3(7/16)x40/5893/4979(17.9%)0/30(5/54)x2432/1230(35.1%)1325/6209(21.3%)13/1836/839/5047/8021/624/1221/13649

8、/195(16/28)x2(13/27)x2(38/74)x3(7/16)x40/5893/4979(17.9%)0/30(5/54)x2432/1230(35.1%)1325/6209(21.3%)-allocated16/559/1716/6726/4935/81114/2018/5044/8134/7233/684/1219/13338/1751/513/981052/4985(21.1%)0/30410/1194(34.3%)1462/6179(23.7%)Corticosteroid-16/559/1716/6726/4935/81114/2018/5044/8134/7233/68

9、4/1219/13338/1751/513/981052/4985(21.1%)0/30410/1194(34.3%)1462/6179(23.7%)12Corticosteroid betterCorticosteroid worse1.12 (1.05 1.20)d.f.) p = 0.21.18 (1.09 1.27)d.f.) p = 0.030.96 (0.851.08)大劑量白蛋白與顱腦創(chuàng)傷病人 N Eng J Med 367:874,2007鎂與顱腦創(chuàng)傷病人 Lancet Neurol 6:29,2007華盛頓大學(xué)牽頭 7家美國多中心隨機臨床研究 499例急性中重型顱腦創(chuàng)傷病人低

10、劑量組(血漿濃度1.0-1.85mmol/l),高劑量組(1.25-2.5mmol/l) 和對照組傷后8小時內(nèi)靜脈連續(xù)給藥死亡率:對照組(48%)低劑量組(54%)(p=0.007) 高劑量組(52%)(p=0.7) 尼莫地平與顱腦創(chuàng)傷和尼莫地平與顱腦創(chuàng)傷和tSAH病人病人納入納入5項試驗項試驗 HIT1 （n71） HIT2 （n268） HIT3 （n121） HIT4 （n577） Pillai （n37）Lancet Neurol 2006; 5: 102932尼莫地平對尼莫地平對tSAH病人不良預(yù)后的影響病人不良預(yù)后的影響不良預(yù)后的定義：不良預(yù)后的定義：死亡、植物人狀態(tài)、嚴(yán)重病殘死亡

11、、植物人狀態(tài)、嚴(yán)重病殘尼莫地平對尼莫地平對tSAH病人死亡、植物人狀態(tài)和嚴(yán)重病殘無顯著影響病人死亡、植物人狀態(tài)和嚴(yán)重病殘無顯著影響Lancet Neurol 2006; 5: 102932尼莫地平對尼莫地平對tSAH病人死亡率的影響病人死亡率的影響尼莫地平對尼莫地平對tSAH病人的死亡率無顯著影響病人的死亡率無顯著影響Lancet Neurol 2006; 5: 102932指南指南專家推薦專家推薦藥藥 物物國際國際I級證據(jù)級證據(jù)意見意見超大劑量激素，鎂，超大劑超大劑量激素，鎂，超大劑量白蛋白量白蛋白存在增加病人死亡率存在增加病人死亡率的風(fēng)險的風(fēng)險強烈不推薦使用強烈不推薦使用鈣拮抗劑，谷氨酸受

12、體拮抗鈣拮抗劑，谷氨酸受體拮抗劑，自由基清除劑，緩激肽劑，自由基清除劑，緩激肽拮抗劑，線粒體保護劑拮抗劑，線粒體保護劑無效無效不推薦使用不推薦使用肽類神經(jīng)營養(yǎng)藥物肽類神經(jīng)營養(yǎng)藥物未做未做I級循證醫(yī)學(xué)研究級循證醫(yī)學(xué)研究慎用慎用ATP, CoA, Vit C Vit B6 無無I級循證醫(yī)學(xué)研究級循證醫(yī)學(xué)研究, 但但長期使用，經(jīng)濟、無毒長期使用，經(jīng)濟、無毒推薦使用推薦使用中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南說明說明 鑒于國際多中心臨床研究設(shè)計仍存在某些不合理性，如：國際前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究的藥物劑量明顯超過我國臨床實際使用劑量（連續(xù)靜脈滴注4白蛋白液體28天，48小時靜脈

13、滴注超大劑量甲基強的松龍21.2克突然停止激素，等）。 中國神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)該結(jié)合顱腦損傷病人實際情況，依據(jù)中國藥典，合理選擇使用腦保護藥物。 中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南說明說明 由于臨床醫(yī)學(xué)不斷進步，藥物治療顱腦損傷病人的I級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將不斷增加，中國顱腦損傷腦保護藥物治療指南將不斷修改完善，我們將及時客觀地反映將來神經(jīng)外科和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最權(quán)威的科學(xué)結(jié)論，造福顱腦損傷病人。 中國神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)該與相關(guān)藥廠聯(lián)合攻關(guān)，積極開展前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究（循證醫(yī)學(xué)I級證據(jù)），開發(fā)治療顱腦損傷病人有效的腦保護營養(yǎng)藥物，確實提高顱腦損傷病人治療效果。 中國顱腦創(chuàng)傷腦保護

14、藥物指南中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南說明說明 中國顱腦損傷腦保護藥物治療指南屬于神經(jīng)外科專家推薦方案，僅供我國神經(jīng)外科醫(yī)師臨床參考指導(dǎo)，不具有法律效果 (保護臨床醫(yī)師)GUIDELINESguidelines are NOT a goal, but a toolGUIDELINES SHOULD NOT DEPRESS CLINICAL CREATIVITYTHINK OUTSIDE THE BOX中華創(chuàng)傷雜志中華創(chuàng)傷雜志 25：673，2009 尊重客觀事實；尊重客觀事實； 不要盲目崇拜；不要盲目崇拜； 設(shè)計不合理；設(shè)計不合理； 長期研究；長期研究； 種族差異；種族差異；中華創(chuàng)傷雜志中華創(chuàng)傷雜

15、志 26：6，2010GM1生物學(xué)特點 生物膜雙脂層的主要成份 BBB通透性好 給藥方便 無毒副作用德國Hrman醫(yī)師 60例急性閉合性顱腦外傷病人采取隨機雙盲對照前瞻性臨床研究; 藥物使用方法：靜滴GM1 100mg/d，連續(xù)8周。 長期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)GM1治療的急性顱腦創(chuàng)傷病人的情緒和智力均優(yōu)于對照組病人(p0.05)。 Horman M. Efficacy and safety of ganglioside GM1 treatment in the rehabilitation of patients following closed traumatic brain injury. Res

16、ults of an interim evaluation. In: New Treands in Ganglioside Research: Neurochemical and Neuroregenerative Aspects. Ledeen RW, Hogan EL, Tettamanti G, Yates AJ, Yu RK (eds), Fidia Research Series, Vol 14, Liviana Press, Padova 1988, pp595-604.美國Geisler醫(yī)師34例急性脊髓外傷患者進行隨機雙盲前瞻性對照研究；藥物使用方法： 16例GM1治療組病人每

17、天給予靜注GM1 100mg，療程為1832日。對照組在相同時間安慰劑治療；采用Frankel分級判斷損傷平面以下運動感覺功能、采用ASIA評分判斷受累肌肉功能情況；臨床隨訪1年結(jié)果表明GM1能明顯改善Frankel分級和ASIA評分（治療組36.9分，安慰劑組21.6分， p=0.047）；臨床研究證明GM1具有促進脊髓傷后神經(jīng)功能恢復(fù)和生活質(zhì)量。 Geisler FH, Dorsey FC, Coleman WP. Recovery of motor funciton after spinal cord injury-a randomized, placebo-controlled tri

18、al with GM1 ganglioside. N Eng J Med, 1991, 324: 1829- 1838.意大利Papo醫(yī)師119例自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者進行隨機雙盲對照前瞻性臨床研究；60例為GM1治療組、59例為安慰劑；GM1治療組病人在發(fā)病后24小時內(nèi)給予靜注GM1 500mg、第2天給予靜注GM1 300mg、第3天給予靜注GM1 200mg、第4-7天給予靜注GM1 200mg。對照組在相同時間安慰劑治療；結(jié)果表明GM1治療組病人GCS評分明顯高于對照組(21天, =0.02)，死亡率（GM1組18.3%, 對照組23.7%）。 Papo I, Benedetti A

19、, Carteri A，et al: Monosialoganglioside in subarachnoid hemmorrhage. Stroke, 1991, 22:22-26.意大利Lenzi醫(yī)師16個醫(yī)學(xué)中心開展GM1治療805例急性缺血性腦中風(fēng)病人的隨機雙盲對照前瞻性臨床循證醫(yī)學(xué)研究, 有效病例為792例。GM1治療組病人在發(fā)病后5小時內(nèi)給予靜注GM1 200mg、12小時后給予靜注GM1 100mg、第2-21日每天給予靜注GM1 100mg。對照組在相同時間安慰劑治療。采用加拿大神經(jīng)功能評分(Canadian Neurological Scale)判斷神經(jīng)功能。4個月隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病人生存率無差異，但腦中風(fēng)發(fā)作4小時內(nèi)使用GM1治療的病人神經(jīng)功能和生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組(p0.016)。 Lenzi GL, Grigoletto F, Gent M, et al. Early treatment of stroke with monosialoganglioside GM1. efficacy and safety results of early stroke trail. Stroke, 1994; 25: 1552-1558.典型病例一 江某 男 23歲， 南京工程兵學(xué)院學(xué)生。車禍致特重型顱腦損傷、特急性硬腦膜