肝硬化診斷和治療指南

1、。肝硬化診斷和治療指南肝硬化 (Cirrhosis)的形態(tài)學(xué)定義為彌漫性肝臟纖維化伴有異常結(jié)節(jié)形成。僅有彌漫性肝纖維化而無結(jié)節(jié)形成（如先天性肝纖維化） ，或僅有結(jié)節(jié)形成而無纖維化（如結(jié)節(jié)性再生性增生）均不能稱為肝硬化。 從臨床的角度來看， 肝硬化是指上述肝臟組織病理學(xué)改變所導(dǎo)致的肝功能衰竭（血清白蛋白降低、膽鹼酯酶活力降低、膽紅素升高、凝血酶原時間延長等）和門脈高壓癥（食管胃底靜脈曲張及其破裂出血、腹水、 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征、肝性腦病等）等表現(xiàn)。 從病理學(xué)上來看，慢性炎癥壞死首先導(dǎo)致肝臟纖維結(jié)締組織增生和沉積（纖維化），繼而導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)的破環(huán)和假小葉形成，最終發(fā)展為肝硬化。實(shí)際由

2、肝纖維化向肝硬化的發(fā)展是一個連續(xù)的動態(tài)過程，在臨床上無法將二者截然分開。一、臨床分類臨床分類臨床分類臨床分類1根據(jù)肝臟功能儲備情況可分為： 代償性肝硬化指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A 級。雖可有輕度乏力、食欲減少或腹脹癥狀，但無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)。血清蛋白降低，但仍35g/L ，膽紅素 <35mol/L ，凝血酶原活動度多大于60%。血清 ALT 及 AST輕度升高， AST可高于 ALT， - 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶可輕度升高，可有門靜脈高壓癥，如輕度食管靜脈曲張，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血。失代償性肝硬化指中晚期肝硬化，一般屬Child-Pugh B 、 C 級。有明顯肝功

3、能異常及失代償征象，如血清白蛋白<35g/L ，A/G<1.0 ，明顯黃疸，膽紅素 >35mol/L ，ALT和 AST升高，凝血酶原活動度 <60%?；颊呖沙霈F(xiàn)腹水、肝性腦病及門靜脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。2 根據(jù)肝臟炎癥活動情況，可將肝硬化區(qū)分為： 活動性肝硬化慢性肝炎的臨床表現(xiàn)依然存在，特別是ALT 升高；黃疸，白蛋白水平下降，肝質(zhì)地變硬，脾進(jìn)行性增大，并伴在門靜脈高壓征。 靜止性肝硬化ALT正常，無明顯黃疸，肝質(zhì)地硬， 脾大，伴有門靜脈高壓癥，血清白蛋白水平低。肝硬化的影像學(xué)診斷B超見肝臟縮小，肝表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變純

4、，肝實(shí)質(zhì)回聲不均、增強(qiáng)，呈結(jié)節(jié)狀，門靜脈和脾門靜脈內(nèi)徑增寬，肝靜脈變細(xì)，扭曲，粗細(xì)不均，腹腔內(nèi)可見液性暗區(qū)。二 . 肝硬化的診斷（一）肝纖維化和肝硬化的診斷方法1 組織病理學(xué)檢查：肝活檢組織病理學(xué)檢查至今仍被認(rèn)為是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 1994 年國際慢性肝炎新的分級、分期標(biāo)準(zhǔn)建議將肝臟纖維化作為病情分期的依據(jù)，與分級 ( 主要是炎癥、壞死的程度 ) 分別評分。目前國際上常用的干組織評分方法包括Knodell,Scheuer,Ishak, Metavir, Chevallier等系統(tǒng)。我國 1995 和 2000 年病毒性肝炎防治方案也采用了相應(yīng)的分級、分期標(biāo)準(zhǔn)，王泰齡教授也發(fā)表

5、了改進(jìn)了的肝纖維化的半定量積分系統(tǒng)。 利用常規(guī) HE染色和各種細(xì)胞外基質(zhì)的組織化學(xué)、 免疫組織化學(xué)甚至分子原位雜交技術(shù)可從肝組織標(biāo)本獲得許多的有關(guān)纖維化方面的信息；計(jì)算機(jī)圖像分析等各種技術(shù)更能提供定量的資料以便于觀察抗纖維化治療的效果。目前在 B 超引導(dǎo)下采用自動肝穿槍進(jìn)行肝活檢的可靠性及安全性很高，病人的痛苦也很小。但肝活檢也。1。有局限性，例如：病變不均一有可能造成取樣誤差，難以在同一病人反復(fù)多次進(jìn)行因而不便于觀察肝纖維化的動態(tài)變化或治療效果。2 肝纖維化的血清學(xué)診斷：鑒于肝臟穿刺組織病理檢查的局限性，人們經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)和臨床病理對照研究發(fā)現(xiàn)了不少對判斷肝纖維增生有一定價值的血清指標(biāo)。國內(nèi)應(yīng)

6、用較多有血清 III 型前膠原氨基端肽 (PIIINP) 、 IV 膠原 (CIV) 、層連蛋白 P1(Lam) 、透明質(zhì)酸 (HA) ?？偟膩碚f， 在動物實(shí)驗(yàn)中這些指標(biāo)和肝臟中相應(yīng)的細(xì)胞外基質(zhì)成分有良好的相關(guān)性；在臨床研究中這些指標(biāo)和肝組織病理學(xué)纖維化程度也有較好的相關(guān)性，由慢性肝炎、肝纖維化到肝硬化逐步升高，如能除外肝外疾病及肝臟炎癥活動的影響，對診斷干纖維化有一定幫助。但是各組之間有較多的重疊，僅憑一次結(jié)果難以做出肯定的診斷，而且目前國內(nèi)此類試劑盒亟需標(biāo)準(zhǔn)化并提高其穩(wěn)定性。聯(lián)合應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)綜合判斷、并進(jìn)行動態(tài)測定可能更有助于判斷肝臟纖維增生變化趨勢和治療效果。 3 影像學(xué)診斷： 各種常用

7、的影像學(xué)手段如 B 型超聲、 CT、磁共振成像 (MRI) 等可以發(fā)現(xiàn)肝包膜增厚、 肝表面輪廓不規(guī)則、 肝實(shí)質(zhì)的回聲不均勻增強(qiáng)或 CT值增高或呈結(jié)節(jié)狀、 各葉比例改變、 脾臟厚度增加及門靜脈和脾靜脈直徑增寬等肝硬化和門脈高壓的征象。彩色多普勒超聲檢查或放射性核素掃描可以測定肝臟動脈和門脈的血流量及功能性門體分流情況。盡管不少研究發(fā)現(xiàn)肝臟超聲半定量打分與肝組織纖維化分級有良好的相關(guān)性，但是目前來說對早期肝硬化不夠敏感，對于纖維化的診斷難以定量化。（三）肝硬化的診斷思路1病人有無肝硬化？ 對于失代償性肝硬化，即已發(fā)生腹水、肝性腦病、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥者，臨床很容易做正確診斷。這些病人常有肝功能

8、衰竭及門脈高壓的典型癥狀、體征及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如：腹脹、乏力、黃疸、肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張、腹水癥或腹部移動性濁音，外周血白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)明顯減少、凝血酶原活動度降低、血清白蛋白<35g/L ， A/G<1.0 ，膽紅素 >35mol/L ，AST>ALT，B 超或 CT 可見肝臟縮小、表面呈鋸齒狀、肝實(shí)質(zhì)呈結(jié)節(jié)樣，門靜脈增寬（內(nèi)經(jīng) >1.4 cm ）、脾臟增大 ( 脾門厚度 >4 cm) 等表現(xiàn)。 對于代償性肝硬化，即尚未發(fā)生水、肝性腦病、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥者，診斷較為困難。這些病人多無上述典型的臨床癥狀、體征及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查異常。其血清白

9、蛋白和膽紅素可仍在正常范圍內(nèi)， 但血清 AST>ALT,血小板可有不同程度的下降；B 超或 CT 檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟表面不光滑、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚；胃鏡和食管鋇餐造影檢查可見食管胃底靜脈曲張。 通過對這些資料進(jìn)行綜合分析一般可做出診斷。有的病人在臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查方面均無任何肝硬化征象，而肝活檢病理學(xué)顯示已有典型的肝硬化結(jié)節(jié)形成。也有個別病人已出現(xiàn)門脈高壓的表現(xiàn)如食管胃底靜脈曲張，但肝活檢未見到典型性的肝硬化結(jié)節(jié)，這可能病變不均一或和肝活檢取材過小有關(guān)。在這種情況下還應(yīng)當(dāng)考慮病人是否為非肝硬化性門脈高壓（如先天性肝纖維化、布加綜合征等） ，尤其是對病因不太明確的病例更應(yīng)注意鑒別。2 病因

10、為何？根據(jù)詳細(xì)的病史、血清病毒學(xué)標(biāo)志物、生化指標(biāo)（血清轉(zhuǎn)氨酶、。2。堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)肽酶、球蛋白水平） 、免疫學(xué)指標(biāo)（免疫球蛋白水平、特別是各種自身抗體檢查） 、血清銅藍(lán)蛋白、 角膜 K F 環(huán)及 24 小時尿銅、 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清 1 抗胰蛋白酶水平及組織病理學(xué)資料，盡可能作出病因診斷，一邊給于相應(yīng)的有效病因治療。3 肝硬化為活動性或靜止性？者主要依據(jù)根據(jù)肝臟炎癥活動情況進(jìn)行區(qū)分。在活動性肝硬化，慢性肝炎的臨床表現(xiàn)依然存在，其血清ALT 升高，血清病毒水平往往也較高；在病理學(xué)上可見肝硬化結(jié)節(jié)形成，但仍有較明顯的炎癥壞死。在靜止性肝硬化，血清 ALT 正常，血清病毒水可能不高；在病理學(xué)上

11、肝硬化結(jié)節(jié)已完全形成，無明顯炎癥壞死。4 有哪些并發(fā)癥？肝硬化的診斷一旦確立，還應(yīng)作系統(tǒng)檢查以全面了解病人有無食管胃底靜脈曲張、有無腹水，如有腹水還應(yīng)注意有無自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征。還應(yīng)注意病人有無輕微的肝性腦病，是否并原發(fā)性肝癌等。5病人的肝功能儲備如何？因?yàn)楦斡不∪说念A(yù)后及各種并發(fā)癥的病死率及一些治療措施的遠(yuǎn)期療效都取決于其肝功能儲備狀態(tài)，因此對病人進(jìn)行肝功能分級非常重要。 文獻(xiàn)中有多種對肝硬化患者進(jìn)行肝功能進(jìn)行分級的方法，但應(yīng)用最為廣泛者仍為 1973 年英國 King s College的外科醫(yī)生 Pugh 等人改良的 Child分級方案，簡稱 Child-Pugh分級（表3

12、）。許多研究發(fā)現(xiàn)這一分級能比較好地對判斷預(yù)后特別是預(yù)測外科手術(shù)的病死率。（四）關(guān)于肝臟功能的綜合評估1. 為了評估肝臟功能是否良好， 如肝功受損其嚴(yán)重程度如何，對予后的指導(dǎo)意義以及門脈高壓癥的手術(shù)指征等，需要將臨床及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)結(jié)合起來，建立一個評估標(biāo)準(zhǔn)。60 年代以來，這方面為斷有所進(jìn)展，但尚未臻完善。60 年代以來，為了指導(dǎo)門脈高壓的手術(shù)治療，不斷提出肝功能分級標(biāo)準(zhǔn)。 1964年美國的兩位外科醫(yī)生Child 及 Turcotte將肝硬化患者的肝臟功能分為三級， 簡稱 CTC分級（ Child-TurcotteClassification）。肝功指標(biāo) A BC 血清膽紅素（mg/dl ）

13、血清白蛋白（g/dl） 腹水 神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)異常營養(yǎng)狀態(tài)<2.0 >3.5無 無 佳 2.0-3.03.0-3.5 易控制 輕 良 >3.0 <3.0難控制重 差（消瘦） 1973年英國 King s College的外科醫(yī)生 R.N.H. Pugh 等人發(fā)表文章，提出他們對 Child 分級的修正。他們將營養(yǎng)狀況一項(xiàng)取消代之以凝血酶原測定結(jié)果，并將原發(fā)性膽汁性肝硬化患者（PBC）的膽紅素標(biāo)準(zhǔn)另設(shè)。以1，2，3 分計(jì)其程度，這樣，每一患者的計(jì)分，最低為5 分，最高15 分，又設(shè)定5-6 分屬 A 級， 7-9分為 B級， 10-15 分為 C 級。 A 級手術(shù)風(fēng)險最小，B

14、 級中等， C 級風(fēng)險最大。這個修正方案較之 CTC更為合理、易用。所以人們一直以Child-Pugh分級命名而沿用之。肝功嚴(yán)重度分級 （Pugh,1973 ） 臨床及系列化測定異常程度的分?jǐn)?shù)腦病* 腹水膽紅素 （ mg/dl ） 白蛋白（ g/dl ） 凝血酶原時間 （延長秒數(shù)） PBC 時膽紅素?zé)o 無1-2 3.5 1-4 1-4 1-2度 輕 2-3 2.8-3.5 4-6 4-10 3-4度 中等 >3 <2.8 >6 >10按 1966Treu,Buvns,Saunders 標(biāo)準(zhǔn) 1983 年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)會曾再次修訂，增加谷丙轉(zhuǎn)氨酶一項(xiàng) （<40,4

15、0-80,>80 ）。 我科錢林學(xué)醫(yī)師等曾隨訪住院肝硬化患者。3。832 例，對臨床、實(shí)驗(yàn)室檢測各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析應(yīng)用與生存時間相關(guān)分析，以Kaplan-Meier 法行單變量分析，再以 COX回歸模型為變量分析，結(jié)果有7 個指標(biāo)對生存有獨(dú)立預(yù)后意義：白蛋白、腹水、腦病、總膽紅素、出血次數(shù)、血小板和年齡。如患者出現(xiàn) 3-4級腦病， 大量難控的腹水、 白蛋白 <25g/L ，血清總膽紅素 >2.0mg/dl中任何一個，中位生存時間小于1 年；如出血次數(shù) >2 次，年齡 >60 歲，中位生存時間小于 2-3 年。在單變量伴發(fā)肝硬化患者，如伴發(fā)大塊性（全小葉性）或亞大塊肝

16、實(shí)質(zhì)性壞死者，依全國病毒性肝炎防治方案（2000 年 9 月，西安）之規(guī)定，屬于伴發(fā)慢性重型肝炎，依據(jù)臨床表現(xiàn)又可分為早、中、晚期。七 治療肝硬化的治療是綜合性的。首先應(yīng)去除治療各種導(dǎo)致肝硬化的病因。對于已經(jīng)發(fā)生的肝硬化則給予：一般支持療法；抗纖維化的治療；并發(fā)癥的治療。（一） 去除致病因素對于已經(jīng)明確病因的肝硬化，應(yīng)去除病因：（1） 酒精性肝硬化者必需絕對戒酒。其他病因所致肝硬化亦應(yīng)禁酒。有血吸蟲病感染史者應(yīng)予抗血吸蟲之治療。對于有先天性肝疾患者，如肝豆?fàn)詈俗冃?，主要在于提高警惕，給予鑒別，否則容易誤診，得不到相應(yīng)治療而延誤病情。（ 2） 乙肝感染是我國肝硬化的主要病因。對于血中乙肝標(biāo)志物及

17、HBVDNA陽性者，視情況給予抗乙肝病毒治療。 干擾素（ IFN- ）：對乙肝肝硬化肝功代償者一般可用。事實(shí)上在慢性乙肝的 IFN 臨床試驗(yàn)中， 約 60%的患者于肝穿可見已有早期肝硬化（ S4 期），其中僅約1%發(fā)展為失代償，但對已知有肝功失代償?shù)腍BV-DNA（ +）乙肝患者則不宜用 IFN ，用 IFN 所致免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞溶解，加重病情，甚至誘發(fā)失代償，且藥物副反應(yīng)嚴(yán)重。 拉米呋啶（ lamivudine ）既可用于代償?shù)?、也可用于失代償肝硬化患者，可收到一定抗病毒效果，一般說患者可耐受。有報(bào)告說，治療Child B 或 C 級肝硬化患者 35 例，其中22 例治療半年后Child-P

18、ugh計(jì)分減少 2 分， 1 例無效。另7 例病情進(jìn)展而行肝移植， 5 例治療不到6 個月死亡。對 Lamivudine治療，既要看到它能抑制病毒復(fù)制的療效與較安全的特點(diǎn)，臨床上也不要忽視停藥后的復(fù)發(fā)，尤其當(dāng)發(fā)生YMDD變異后可能出現(xiàn)的病情惡化，很少數(shù)情況下出現(xiàn)失代償，應(yīng)嚴(yán)密注意，及時治療，以避免不利于患者。新的抗病毒如恩替卡韋、阿德弗韋尚待觀察研究。（二） 一般支持療法肝硬化患者往往全身營養(yǎng)狀況差，支持療法目的在于恢復(fù)全身情況，供給肝臟足夠的營養(yǎng)以利于肝細(xì)胞的修復(fù)、再生。（ 1）休息：代償期的肝硬化可適當(dāng)工作或勞動，但應(yīng)注意勞逸結(jié)合，以不感疲勞為度。肝硬化失代償期應(yīng)停止工作，休息乃至基本臥床

19、休息，以減少身體對肝臟功能的需求?；謴?fù)期可適當(dāng)?shù)鼗謴?fù)工作，但以不自覺疲勞為宜。（ 2）飲食：肝硬化患者的飲食原則上應(yīng)是高熱量、 足夠的蛋白質(zhì)、限制鈉攝入、充足的維生素。肝硬化是一種慢性消耗性疾病，所以熱量要供應(yīng)充分。熱量來源主要是碳水化合物。糖類在腸道分解為葡萄糖而吸收，在肝中變成肝糖原，有利于肝細(xì)胞再生防止有毒物質(zhì)對肝實(shí)質(zhì)的損害。4。對重癥者可應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，此類制劑以全面均衡營養(yǎng)配方為原則依據(jù)病情，調(diào)節(jié)入量，避免過多蛋白及氨的攝入。對于不能進(jìn)食者，可靜點(diǎn)葡萄糖溶液，內(nèi)加適量胰島素及氯化鉀。 或給以靜脈內(nèi)營養(yǎng)。高蛋白飲食以每日公斤體重l-1.5g蛋白質(zhì)為宜。可食用瘦肉、魚肉、雞肉、豆制品及

20、乳類，食物應(yīng)少含動物脂肪。宜吃富含維生素的蔬菜、水果，必要時口服復(fù)合維生素制劑。嚴(yán)禁飲酒。對有肝性腦病先驅(qū)癥狀者，應(yīng)限制蛋白攝入。有食管靜脈曲張者應(yīng)避免堅(jiān)硬粗糙的食物以免損傷食管粘膜引起出血，消瘦者宜適當(dāng)增加體重，但不能過于肥胖或體重增加過快，以免促發(fā)脂肪肝。 （ 3）限制鈉的攝入：肝硬化患者宜進(jìn)少鹽飲食，尤其有腹水者更應(yīng)限制鈉的攝入。（三）抗纖維化治療 1 關(guān)于抗纖維化的治療研究的近況，本書在“肝纖維化”一章中另有闡述。在此，僅就中醫(yī)中藥抗纖維化的治療略加討論。中醫(yī)并無肝硬化及肝纖維化一詞。本病在中醫(yī)書籍中相當(dāng)于脅痛、鼓脹、 癥瘕積聚等證。 1991 年 12月，中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科專業(yè)委員會，討論通過將慢性肝炎分為五個證型：濕熱中阻證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證及脾腎陽虛證。這個分型是中醫(yī)治療慢性肝炎，肝硬化多年經(jīng)驗(yàn)之總結(jié)，也是從諸家辨證施治的豐富體驗(yàn)中歸納出的一般規(guī)律。國內(nèi)近 30 年來，對于肝纖維化及肝硬化的中醫(yī)治療研究頗多。 除眾多單味藥外也有系列復(fù)方之報(bào)導(dǎo)，都取得較好效果。如強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯，丹芪和肝沖劑（復(fù)方861），扶正化瘀方（ 319 方），復(fù)方鱉甲軟肝片，疏肝理脾片等等。我科以中藥復(fù)方861（主要成分為丹參、黃芪、雞血藤等十味）治療乙肝肝纖維化及早期肝硬化，曾多次證明了它的療效。最近又以隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，再次見復(fù)