006顆粒劑工藝驗證風(fēng)險評估報告(1)

1、顆粒劑工藝驗證風(fēng)險評估報告文件編碼：STP/ZL/FX/006/00顆粒劑工藝驗證風(fēng)險評估方案1 概述 根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百三十八條的要求：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定”，而工藝驗證的風(fēng)險評估方法最常用的是國際制藥工業(yè)協(xié)會（ISPE）發(fā)布的ISPE基準(zhǔn)指南:基于風(fēng)險評估的藥品生產(chǎn)。1.1 工藝驗證風(fēng)險評估目的1.1.1 通過風(fēng)險評估以確定出關(guān)鍵的質(zhì)量屬性和關(guān)鍵的工藝參數(shù)，因為它們將作為對需要被驗證系統(tǒng)的評價基礎(chǔ)。1.1.2 驗證結(jié)束后，評估風(fēng)險確定后續(xù)行動方案，以控制風(fēng)

2、險，減少風(fēng)險。1.1.3 通過驗證后的培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險。1.2 評估小組成員與職責(zé)表1 評估小組成員與職責(zé)表姓 名部 門職 務(wù)主要職責(zé)要求總經(jīng)理辦驗證委員會主任提供質(zhì)量風(fēng)險管理所需的資源；審核批準(zhǔn)系統(tǒng)影響性評估報告。質(zhì)量部部長對風(fēng)險評估過程實施管理；組織實施質(zhì)量風(fēng)險管理活動；編制相應(yīng)的質(zhì)量風(fēng)險管理報告。生產(chǎn)部部長參與風(fēng)險評估及確認(rèn)與驗證工作中藥提取車間主任參與風(fēng)險評估及確認(rèn)與驗證工作固體制劑車間主任參與風(fēng)險評估及確認(rèn)與驗證工作工程部設(shè)備主管參與風(fēng)險評估及確認(rèn)與驗證工作質(zhì)量部QC主任參與風(fēng)險評估及確認(rèn)與驗證工作質(zhì)量部QA人員參與風(fēng)險評估及確認(rèn)與驗證工作1.3 評估依據(jù)1.3.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

3、規(guī)范（2010年修訂）及附錄（原料藥）；1.3.2基于風(fēng)險評估的藥品生產(chǎn)（國際制藥工業(yè)協(xié)會（ISPE）發(fā)布）；1.3.3確認(rèn)與驗證風(fēng)險評估管理規(guī)程。2 工藝驗證風(fēng)險評估方法2.1 工藝流程圖2.1.1 中藥提取與濃縮等生產(chǎn)工藝流程圖溶 劑中藥飲片 配 料提 取過 濾濃 縮精 制 D級潔凈區(qū)濃 縮 收 膏噴霧干燥處 理 質(zhì)量檢查NOYES冷庫或凈料庫2.1.2 顆粒劑顆粒劑生產(chǎn)工藝流程圖 原輔料噴霧干燥配 料其他輔料混 合粘合劑或濕潤劑制軟材制 粒D 級潔凈區(qū)干 燥篩 分 總 混內(nèi)包裝材料分 裝外包裝材料外包裝入 庫2.2 確認(rèn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）2.2.1 工藝驗證的目的，在于證明一個具體的

4、工藝在以連續(xù)耐用的方式運轉(zhuǎn)時仍然是有效的，并且生產(chǎn)的物料滿足預(yù)定的規(guī)格和質(zhì)量屬性。2.2.2 即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系，但是基于對藥學(xué)的普遍認(rèn)識，該屬性應(yīng)被認(rèn)為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.2.3 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定結(jié)果見下表所示。表2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估表序號工藝過程操作單元產(chǎn)品名稱質(zhì)量屬性影響分析關(guān)鍵/非關(guān)鍵1中藥飲片粗碎粗碎粗 粉粒度影響提取效果，或根據(jù)工藝要求關(guān)鍵/非關(guān)鍵2提 取煎煮煎煮液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵3回流回流液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵4滲漉滲漉液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵5水蒸氣蒸餾蒸餾液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵6減 壓濃 縮濃縮濃縮液/浸膏性狀

5、產(chǎn)品失效關(guān)鍵7相對密度產(chǎn)品成分比例錯誤或無影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵8收膏濃縮液/浸膏微生物限度產(chǎn)品失效關(guān)鍵9水 提醇 沉（精制）醇沉上清液性狀無影響非關(guān)鍵10乙醇回收，濃縮浸膏性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵11相對密度產(chǎn)品成分比例錯誤或無影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵12收膏浸膏微生物限度產(chǎn)品失效關(guān)鍵13醇 提水 沉（精制）水沉上清液性 狀無影響非關(guān)鍵14濃 縮浸 膏性 狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵15相對密度產(chǎn)品成分比例錯誤或無影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵16收 膏浸 膏微生物限 度產(chǎn)品失效關(guān)鍵17噴 霧干 燥噴霧干燥噴霧干燥藥粉性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵18水分無影響非關(guān)鍵19微生物限 度產(chǎn)品失效關(guān)鍵20制 水純化水制 備純化水電導(dǎo)率有一定的影響非關(guān)鍵21粉

6、碎過 篩物料粉碎過篩細(xì) 粉粒 度對產(chǎn)品質(zhì)量有一定的影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵表2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估表（續(xù)前表）序號工藝過程操作單元產(chǎn)品名稱質(zhì)量屬性影響分析關(guān)鍵/非關(guān)鍵22制 粒顆粒劑制 粒干燥顆粒水 分產(chǎn)品失效關(guān)鍵23粒 度產(chǎn)品失效關(guān)鍵24總 混固體制劑總混總混顆?；蛩幏垲w?；蛩幏劬鶆蚨犬a(chǎn)品失效關(guān)鍵25分 裝顆粒劑分 裝分裝顆粒裝量差異產(chǎn)品失效關(guān)鍵26外 觀對產(chǎn)品質(zhì)量有一定的影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵27外包裝外包裝成品包裝質(zhì)量不影響產(chǎn)品的安全性或有效性非關(guān)鍵2.3 確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)2.3.1 在對“關(guān)鍵工藝參數(shù)”進行鑒別之前，有必要將整個工藝分解成不同的多個定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過檢測每個工藝步

7、驟的結(jié)果，分別評估每個關(guān)鍵參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響。2.3.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的判定遵循失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)，它包括以下幾點：2.3.2.1 風(fēng)險識別：識別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險。2.3.2.2 風(fēng)險鑒定：包括評估先前識別風(fēng)險的后果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。2.3.2.3 風(fēng)險評價：風(fēng)險評價是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對已經(jīng)識別并分析的風(fēng)險進行評價，即通過評價風(fēng)險的嚴(yán)重性、可能性從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。2.3.2.3.1 嚴(yán)重程度（S）：測定風(fēng)險的潛在后果，對失敗可能對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行描述。嚴(yán)重程度分為

8、5個等級，如下：表3 嚴(yán)重程度的5分制嚴(yán)重程度（S）描 述得分毀滅性此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有毀滅性影響。5嚴(yán)重此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有嚴(yán)重影響。4中等此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有中等影響。3微小此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有微小影響。2可忽略此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可忽略。12.3.2.3.2 可能性程度（P）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：表4 可能性程度的5分制可能性（P）描 述得 分經(jīng)常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生

9、發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.3.2.3.4 風(fēng)險指示值計算及風(fēng)險評定2.3.2.3.4.1 風(fēng)險指示值（RPN ）=嚴(yán)重性（S）×可能性(P)2.3.2.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表5 失效模式與影響分析矩陣風(fēng)險水平行 動風(fēng)險指示值高風(fēng)險此為不可接受風(fēng)險。對于工藝參數(shù)而言，此為關(guān)鍵工藝參數(shù)，需要被著重關(guān)注，由此而產(chǎn)生的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）則需要進行擴大的取樣和監(jiān)測。風(fēng)險指示值>9中等風(fēng)險此風(fēng)險要求采用控制措施，對于工藝參數(shù)而言，此為重要工藝參數(shù)，中等可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時，也應(yīng)在工藝驗證方案中進行確認(rèn)。9風(fēng)險指示值5低風(fēng)險此風(fēng)險水平為可

10、接受，對于工藝參數(shù)而言，此為非關(guān)鍵的工藝參數(shù)，僅需進行監(jiān)視即可。風(fēng)險指示值52.3.3 工藝參數(shù)（PP）關(guān)鍵性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制應(yīng)用失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)對附表中的工藝參數(shù)進行風(fēng)險評估，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。具體結(jié)果見表6。表6 工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制表編號工藝過程操作單元風(fēng)險評估風(fēng)險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng)險等級1粗碎粗碎粒度篩網(wǎng)目數(shù)粉碎機篩網(wǎng)選擇不當(dāng)粉碎后的物料粒度不符合工藝要求，影響提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗證。313可接受2提取煎煮性狀溶劑加入量溶劑加入量不準(zhǔn)煎煮液量存在偏差，產(chǎn)品成

11、分比例錯誤4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受3蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受4煎煮時間煎煮時間控制不當(dāng)有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受5煎煮次數(shù)煎煮次數(shù)與工藝不符產(chǎn)品成分比例錯誤5210高Yes515可接受6回流性狀溶劑加入量溶劑加入量不準(zhǔn)回流液量存在偏差，產(chǎn)品成分比例錯誤4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受7回流溫度回流溫度不符合工藝要求有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受8回流速度回流速度過快1、溶劑流失；2、回流效果不佳。4312高Yes414可接受9回流時間回流時間控制

12、不當(dāng)有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受10回流次數(shù)回流次數(shù)與工藝不符產(chǎn)品成分比例錯誤5210高Yes515可接受11水蒸汽蒸餾性狀蒸汽壓力蒸餾蒸汽壓力控制不當(dāng)不能有效蒸餾出需用揮發(fā)油，產(chǎn)品成分比例錯誤3412高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。313可接受12蒸餾時間蒸餾時間控制不當(dāng)收集的揮發(fā)油量存在差異，產(chǎn)品成分比例錯誤4312高Yes414可接受13揮發(fā)油量提取的揮發(fā)油量達(dá)不到工藝要求產(chǎn)品成分比例錯誤4312高Yes414可接受14蒸餾液收集環(huán)境蒸餾液收集環(huán)境不當(dāng)收集的蒸餾液發(fā)生污染，產(chǎn)品失效4312高Yes414可接受表6 工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制表（續(xù)前表1）編

13、號工藝過程操作單元風(fēng)險評估風(fēng)險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng)險等級15減壓濃縮濃縮1、性狀。2、相對密度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受16蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的質(zhì)量。4312高Yes414可接受17進料速度進料速度未按要求進行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質(zhì)量。339中No313可接受18乙醇回收率乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2、造成生產(chǎn)成本偏高。224低No

14、224可接受19收膏微生物限度容器具、管道清潔、消毒容器具、管道清潔、消毒不當(dāng)微生物污染4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受20收膏環(huán)境收膏環(huán)境不當(dāng)收集的浸膏發(fā)生污染，產(chǎn)品失效4312高Yes414可接受21水提醇沉（精制）醇沉上清液性狀濃縮液密度醇沉?xí)r濃縮液密度不符合工藝要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉?xí)r部分有效成分被包裹，造成成分損失。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受22轉(zhuǎn)溶溶劑加入量醇沉?xí)r轉(zhuǎn)溶溶劑加入量不準(zhǔn)產(chǎn)品成分比例錯誤或產(chǎn)品失效5315高Yes514可接受23靜置或冷藏溫度精制時靜置或冷藏溫度不符合工藝要求精制效果不佳

15、，致產(chǎn)品成分比例錯誤4312高Yes414可接受24醇沉?xí)r間精制時靜置時間與工藝不符精制效果不佳，致產(chǎn)品成分比例錯誤4312高Yes414可接受25乙醇回收，濃縮1、浸膏性狀；2、相對密度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受26蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的質(zhì)量。4312高Yes414可接受27進料速度進料速度未按要求進行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質(zhì)量。339中No313可接受28乙醇回收率乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2、造成生產(chǎn)

16、成本偏高。224低No224可接受表6 工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制表（續(xù)前表2）編號工藝過程操作單元風(fēng)險評估風(fēng)險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng)險等級29醇提水沉（精制）水沉上清液性狀濃縮液密度水沉?xí)r濃縮液密度不符合工藝要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉?xí)r部分有效成分被包裹，造成成分損失。224低No1、增加自控。2、工藝驗證。224可接受30轉(zhuǎn)溶溶劑加入量水沉?xí)r轉(zhuǎn)溶溶劑加入量不準(zhǔn)產(chǎn)品成分比例錯誤或產(chǎn)品失效224低No224可接受31靜置或冷藏溫度精制時靜置或冷藏溫度不符合工藝要求精制效果不佳，致產(chǎn)品成分比例

17、錯誤4312高Yes414可接受32水沉?xí)r間精制時靜置時間與工藝不符精制效果不佳，致產(chǎn)品成分比例錯誤4312高Yes414可接受33濃縮1、浸膏性狀；2、相對密度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受34蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的質(zhì)量。4312高Yes414可接受35進料速度進料速度未按要求進行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質(zhì)量。339中No313可接受36噴霧干燥噴霧干燥1、藥粉性狀；2、微生物限度。進風(fēng)溫度進風(fēng)溫度不當(dāng)產(chǎn)品失效4416高Yes1

18、、增加自控。2、工藝驗證。414可接受37排風(fēng)溫度排風(fēng)溫度不當(dāng)影響干燥效果224低No224可接受38容器具、設(shè)備清潔、消毒容器具、設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)微生物污染4416高Yes414可接受39粉碎過篩粉碎過篩1、細(xì)粉性狀；2、細(xì)粉粒度。粉碎機篩網(wǎng)目數(shù)粉碎機篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當(dāng)細(xì)粉粒度存在差異224低No1、增加自控。2、工藝驗證。212可接受40過篩篩網(wǎng)目數(shù)過篩篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當(dāng)細(xì)粉粒度存在差異339中Yes313可接受表6 工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制表（續(xù)前表4）編號工藝過程操作單元風(fēng)險評估風(fēng)險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng)險等級

19、41制粒干燥整粒制粒干燥整粒1、顆粒性狀；2、顆粒水分；3、顆粒粒度。預(yù)混合時間預(yù)混合時間控制不當(dāng)混合不均勻，影響產(chǎn)品質(zhì)量339中Yes1、增加自控。2、工藝驗證。313可接受42制粒篩網(wǎng)目數(shù)篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當(dāng)顆粒粒度存在差異339中Yes313可接受43干燥器進風(fēng)溫度進風(fēng)溫度控制不當(dāng)干燥時間過長或產(chǎn)品失效339中Yes313可接受44干燥時間干燥時間控制不當(dāng)顆粒水分存在差異339中No313可接受45篩分目數(shù)或整粒目數(shù)篩分目數(shù)或整粒目數(shù)選擇不當(dāng)顆粒粒度存在差異339中Yes313可接受46總混總混總混顆?；蛩幏劬鶆蚨瓤偦煅b量總混時裝量控制不當(dāng)混合不均勻4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證

20、。414可接受47總混時間總混時間控制不當(dāng)混合不均勻4312高Yes414可接受48分裝顆粒劑分裝1、分裝顆粒外觀；2、裝量差異。分裝速度分裝速度控制不當(dāng)裝量存在差異4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受49熱合溫度熱合溫度不當(dāng)熱封時熔化或密封性差4416高Yes414可接受50外包裝外包裝包裝質(zhì)量包裝復(fù)核復(fù)核不到位“三期”等打印內(nèi)容與指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受51有效隔離有多品種包裝時未采取有效隔離措施發(fā)生混淆事故4312高Yes414可接受2.4 確定關(guān)鍵工藝步驟2.4.1 通過風(fēng)險評估確定關(guān)鍵工藝步驟，因為，并不是所有工藝步驟都需要

21、驗證，要將驗證的重點放在關(guān)鍵工藝步驟上。2.4.2 關(guān)鍵步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；延長儲存期的步驟等。2.4.3 關(guān)鍵工藝步驟的確定關(guān)鍵工藝步驟風(fēng)險評估所用的方法遵循失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)，它包括以下幾點：2.4.3.1 風(fēng)險識別：識別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險。2.4.3.2 風(fēng)險鑒定：包括評估先前識別風(fēng)險的后果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。2.4.3.3 風(fēng)險評價：風(fēng)險評價是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對已經(jīng)識別并分析的風(fēng)險進行評價，即通過評價風(fēng)險的嚴(yán)重性、可能

22、性從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。2.4.3.3.1 嚴(yán)重程度（S）：測定風(fēng)險的潛在后果，對失敗可能對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行描述。嚴(yán)重程度分為5個等級，如下：表7 嚴(yán)重程度的5分制嚴(yán)重程度（S）描 述得分毀滅性此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有毀滅性影響。5嚴(yán)重此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有嚴(yán)重影響。4中等此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有中等影響。3微小此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有微小影響。2可忽略此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性或者對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可忽略。12.4.3.3.2 可能性程度（P）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：表8 可能性程度的5分制

23、可能性（P）描 述得 分經(jīng)常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.4.3.3.4 風(fēng)險指示值計算及風(fēng)險評定2.4.3.3.4.1 風(fēng)險指示值（RPN ）=嚴(yán)重性（S）×可能性(P)2.4.3.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表9 失效模式與影響分析矩陣風(fēng)險水平行 動風(fēng)險指示值高風(fēng)險此為不可接受風(fēng)險。對于工藝步驟而言，此為關(guān)鍵工藝步驟，工藝驗證的重點。風(fēng)險指示值>9中等風(fēng)險此風(fēng)險要求采用控制措施，對于工藝步驟而言，此為重要工藝步驟，中等可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時，

24、也應(yīng)在工藝驗證方案中進行確認(rèn)。9風(fēng)險指示值5低風(fēng)險此風(fēng)險水平為可接受，對于工藝步驟而言，此為非關(guān)鍵的工藝步驟，僅需進行監(jiān)視即可。風(fēng)險指示值42.4.4 工藝步驟關(guān)鍵性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制應(yīng)用失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)對附表中的工藝步驟進行風(fēng)險評估，確定關(guān)鍵工藝步驟及驗證范圍。具體結(jié)果見表10。2.5 結(jié)論 通過風(fēng)險評估，關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟得以確定，并需在工藝驗證中證明工藝操作的重現(xiàn)性，關(guān)鍵工藝參數(shù)需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。對于多年生產(chǎn)的產(chǎn)品，且工藝沒有變更，產(chǎn)品驗證前，通過工藝回顧分析很容易找到存在的風(fēng)險和風(fēng)險源，采取措施后即能消除風(fēng)險或使風(fēng)險降低到可接受的程度，在這

25、種情況下，產(chǎn)品驗證前的風(fēng)險評估可采用只列出存在風(fēng)險，采用的措施，措施實施的效果以及結(jié)論。表10 工藝步驟關(guān)鍵性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制表編號工 藝過 程操作單元風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險水平工藝關(guān)鍵/非關(guān)鍵控制措施SPRPN剩余風(fēng)險等級1中藥飲片粗碎粗 碎粉碎機篩網(wǎng)目數(shù)等工藝參數(shù)控制不當(dāng)粉碎后的物料粒度等質(zhì)量屬性不符合工藝要求，影響提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗證。313可接受2提取煎 煮水加入量、蒸汽壓力、煎煮時間、煎煮次數(shù)等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致煎煮液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致煎煮液數(shù)量與工藝

26、要求不符。4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受3回 流溶劑加入量、回流溫度、回流速度、回流時間、回流次數(shù)等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致回流液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致回流液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受4滲 漉溶劑加入量、藥粉裝量、浸潤時間、滲漉速度等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致滲漉液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致滲漉液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受5水蒸氣蒸 餾蒸汽壓力、蒸餾時間、揮

27、發(fā)油量、蒸餾液收集環(huán)境等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致蒸餾液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致蒸餾液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受6減壓濃縮濃縮或乙醇回收，濃縮真空度、蒸汽壓力、進料速度、乙醇回收率等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、影響濃縮效率。2、可致濃縮液性狀、相對密度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致濃縮液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受7收 膏容器具、管道清潔、消毒及收膏環(huán)境等控制不當(dāng)可致濃縮液微生物限度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符4312高Yes414可接受8水提醇沉（精制）醇 沉濃縮液密度、轉(zhuǎn)溶溶劑加入量、靜置或冷藏溫度、醇沉?xí)r間控制不當(dāng)1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致上清液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致上清液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受9乙醇回收，濃縮真空度、蒸汽壓力、進料速度、乙醇回收率等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、影響濃縮效率。2、可致浸膏性狀、相對密度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致浸膏數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes414可接