無菌產(chǎn)品生產(chǎn)檢查

1、無菌產(chǎn)品生產(chǎn)檢查無菌產(chǎn)品生產(chǎn)檢查Specific Areas of ConcernsIan Thrussell, MHRA, UKManufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors,Nanjing, November 2009Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20092 |內(nèi)容內(nèi)容l 為接下來的介紹做一個(gè)鋪墊l 為什么無菌產(chǎn)品不同于其他產(chǎn)品l 什么是

2、無菌產(chǎn)品GMP的特殊性?l 一些關(guān)于無菌產(chǎn)品的歷史問題l 對于行業(yè)和檢查員的挑戰(zhàn)是什么?l 最感興趣的熱點(diǎn)問題是什么?Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20093 |為什么無菌產(chǎn)品不同于其他產(chǎn)品為什么無菌產(chǎn)品不同于其他產(chǎn)品? 無菌產(chǎn)品意味著 “完全無菌” 但是即使你檢測了每一桶也無法證明真正的無菌 歷史告訴我們，當(dāng)GMP執(zhí)行不利時(shí)，注射沒有滅菌的產(chǎn)品時(shí)是致命的!Manufacture of sterile medicines Advanced w

3、orkshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20094 |為什么無菌產(chǎn)品不同于其他產(chǎn)品為什么無菌產(chǎn)品不同于其他產(chǎn)品? 在成品檢驗(yàn)中是無法檢測每批的無菌性的。 通過的 “無菌測試”不代表該批是無菌的 每批的無菌性可以通過一個(gè)完善的 “污染控制” 的計(jì)劃和完善的過程來確保。Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20095 |概述概述 1l 最終滅菌最終滅菌 對罐裝后的最終容器進(jìn)行滅菌 選擇最低風(fēng)險(xiǎn)的無

4、菌產(chǎn)品生產(chǎn)方式 l 無菌過程無菌過程 在罐裝前所有的成分，產(chǎn)品和接觸的設(shè)備都要進(jìn)行滅菌 產(chǎn)品可能會(huì)被加熱方式的 “污染控制”所破壞Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20096 |可能的污染可能的污染4 種潛在的污染: 活細(xì)胞/ 微生物 無活性 / 不可見的粒子 化學(xué)品 熱原 (多數(shù)通常為內(nèi)毒素)Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNan

5、jing, November 20097 |污染物污染物 概述概述 2l微生物 溫暖, 養(yǎng)料& 濕度低溫, 清潔 & 干燥的環(huán)境l 生存環(huán)境l 無論哪一種環(huán)境水土壤皮膚胃 & 腸l 三 類細(xì)菌 (球菌, 桿菌,弧菌, 螺旋菌)霉菌 & 酵母病毒Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20098 |污染物污染物 概述概述 3l無活性的污染物l 灰塵l 衣物纖維l 漆片l 金屬屑l 橡膠l 玻璃Manufacture of

6、sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 20099 |污染物污染物 概述概述 4Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200910 |污染物污染物 概述概述 5l無活性的污染物l 可轉(zhuǎn)移空氣中的微生物，所以需要嚴(yán)格控制和監(jiān)測l GMP中規(guī)定了 0.5m 和 5.0m 粒子的監(jiān)測要求 Manufacture of sterile medic

7、ines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200911 |污染物污染物 概述概述 6l化學(xué)品以下情況可導(dǎo)致交叉污染:不恰當(dāng)?shù)娜コ蝈e(cuò)誤使用清潔& 消毒劑和原料的混合l熱原如果注射會(huì)導(dǎo)致病人發(fā)高燒熱原主要涉及內(nèi)毒素Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200912 |生產(chǎn)生產(chǎn) 概述概述 1l廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)是生產(chǎn)中兩個(gè)重要的因素，在確保優(yōu)質(zhì)的污染控制中扮演重要

8、的角色。Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200913 |監(jiān)測監(jiān)測 概述概述 1l 人員是無菌產(chǎn)品最大的污染源人員是無菌產(chǎn)品最大的污染源: 80% 的空氣污染來自于人員的空氣污染來自于人員l 環(huán)境微生物監(jiān)測環(huán)境微生物監(jiān)測沉降法 (連續(xù)在空氣中暴露，每4小時(shí)變化下)接觸盤法 (監(jiān)測某些區(qū)域表面)空氣采樣法 (在碟子上將空氣取樣到的微生物數(shù)數(shù)來檢測污染)Manufacture of sterile medicines Advanced worksho

9、p for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200914 |監(jiān)測監(jiān)測 概述概述 2l 再怎么監(jiān)測也不嫌多再怎么監(jiān)測也不嫌多 改進(jìn)生產(chǎn)環(huán)境和改進(jìn)生產(chǎn)環(huán)境和.l 實(shí)際上，在無菌生產(chǎn)過程中實(shí)施監(jiān)測引入了一種污染風(fēng)實(shí)際上，在無菌生產(chǎn)過程中實(shí)施監(jiān)測引入了一種污染風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)! 在一個(gè)設(shè)計(jì)良好的無菌過程中，關(guān)鍵區(qū)域的污染中有80%是由監(jiān)測引起的!l 良好的微生物檢測數(shù)據(jù)并不意味著沒有問題！良好的微生物檢測數(shù)據(jù)并不意味著沒有問題！Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspecto

10、rsNanjing, November 200915 |人員人員 & 無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn) Overview 1l以下健康問題禁止進(jìn)入無菌區(qū)域以下健康問題禁止進(jìn)入無菌區(qū)域大面積開口的損傷或燒傷大面積開口的損傷或燒傷（傷風(fēng)發(fā)熱時(shí)的）唇皰疹（傷風(fēng)發(fā)熱時(shí)的）唇皰疹嚴(yán)重的頭皮屑嚴(yán)重的頭皮屑皮炎皮炎, 濕疹濕疹曬傷曬傷 (起皮起皮)痤瘡痤瘡真菌真菌/細(xì)菌感染細(xì)菌感染咳嗽咳嗽流鼻涕或者打噴嚏流鼻涕或者打噴嚏結(jié)膜炎結(jié)膜炎Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 2

11、00916 |人員人員 & 無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn) 概述概述 1l動(dòng)作動(dòng)作 - “在無菌區(qū)域特殊的工作方式在無菌區(qū)域特殊的工作方式”l 著裝 正確的衣服尺寸 不能混淆衣服類別 (一次性 & 非一次性) 穿戴未損壞的衣服 不能戴珠寶 (包括結(jié)婚戒指) 不能化妝 不涂指甲油 (包括假指甲) 不戴手表Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200917 |人員人員 & 無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn) 概述概述 3 手套手套 用用70% 異丙醇有規(guī)律的噴洗

12、手異丙醇有規(guī)律的噴洗手 在碰到任何物體前和后都需要噴洗在碰到任何物體前和后都需要噴洗 在繼續(xù)進(jìn)行操作前使雙手干燥在繼續(xù)進(jìn)行操作前使雙手干燥(約約10秒秒) 在進(jìn)行手指微生物監(jiān)測前不要對手套進(jìn)行消毒在進(jìn)行手指微生物監(jiān)測前不要對手套進(jìn)行消毒 損壞的手套必須在無菌區(qū)域外立即替換損壞的手套必須在無菌區(qū)域外立即替換 眼睛保護(hù)眼睛保護(hù) 在無菌區(qū)域幾乎所有時(shí)間都需要配戴護(hù)目鏡，不能戴在頭部，配戴時(shí)不能有角在無菌區(qū)域幾乎所有時(shí)間都需要配戴護(hù)目鏡，不能戴在頭部，配戴時(shí)不能有角度。度。 在更衣室用異丙醇擦拭來對護(hù)目鏡進(jìn)行除霧在更衣室用異丙醇擦拭來對護(hù)目鏡進(jìn)行除霧 允許在護(hù)目鏡下配戴近視允許在護(hù)目鏡下配戴近視/遠(yuǎn)視

13、鏡遠(yuǎn)視鏡Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200918 |人員人員 & 無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn) 概述概述 4 姿勢姿勢 不能靠在表面上不能靠在表面上 不要擠壓工作服不要擠壓工作服 使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品 身體站直以最小化破壞氣流身體站直以最小化破壞氣流 保持手臂在腰線或以上保持手臂在腰線或以上 動(dòng)作動(dòng)作 深思熟慮的的深思熟慮的的, 緩慢的，平滑的緩慢的，平滑的 不能奔跑不能奔跑 避免不必要的動(dòng)作避免不必要的動(dòng)作 當(dāng)不參與工藝操作時(shí)，操作者

14、應(yīng)站或坐當(dāng)不參與工藝操作時(shí)，操作者應(yīng)站或坐Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200919 |人員人員 & 無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn) 概述概述 9 講話講話 無不必要的談話無不必要的談話 不能大聲呼喊除非確實(shí)需要不能大聲呼喊除非確實(shí)需要 不能通過洞口，進(jìn)出口不能通過洞口，進(jìn)出口 或氣閘進(jìn)行交流或氣閘進(jìn)行交流 如果打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品如果打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品 行為行為 不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，如果不會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的話可以在日不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，如果不會(huì)產(chǎn)

15、生風(fēng)險(xiǎn)的話可以在日清潔結(jié)束時(shí)去除。清潔結(jié)束時(shí)去除。 關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在離開該區(qū)域后，在重新進(jìn)入生產(chǎn)狀態(tài)時(shí)需要再滅關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在離開該區(qū)域后，在重新進(jìn)入生產(chǎn)狀態(tài)時(shí)需要再滅菌或再清潔，如有需要。菌或再清潔，如有需要。 如有需要使用滅菌的工具。如有需要使用滅菌的工具。Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200920 |清潔清潔 & 消毒消毒 概述概述l 所有產(chǎn)品接觸部分必須清潔，干燥然后消毒或滅菌l CIP & SIP (在線清潔 &

16、 在線滅菌)l 狀態(tài)標(biāo)識l 避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆l 所有的員工都必須時(shí)刻按照SOP定義的程序進(jìn)行操作Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200921 |制備制備 & 處理處理 概論概論1l 滅菌的物品應(yīng)經(jīng)雙門高壓滅菌器進(jìn)入無菌區(qū)滅菌的物品應(yīng)經(jīng)雙門高壓滅菌器進(jìn)入無菌區(qū)l 驗(yàn)證的時(shí)間間隔驗(yàn)證的時(shí)間間隔 洗滌洗滌 干燥干燥 滅菌滅菌 溶液制備溶液制備 最終無菌最終無菌l 滅菌的培養(yǎng)基（蒸汽）質(zhì)量好與否，是否能達(dá)到設(shè)備所需要的所有部分？

17、或不滅菌的培養(yǎng)基（蒸汽）質(zhì)量好與否，是否能達(dá)到設(shè)備所需要的所有部分？或不能？能？Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200922 |l 英國，埃文斯醫(yī)療公司英國，埃文斯醫(yī)療公司l 1971.04.06 星期二星期二, l 輸液廠生產(chǎn)輸液廠生產(chǎn)5% 葡萄糖溶液葡萄糖溶液l 批號批號D1192l 因此靜脈注射液要求無菌因此靜脈注射液要求無菌l 最終無菌，最終無菌， 115 C ，30分鐘分鐘德文波特事故德文波特事故Manufacture of ster

18、ile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200923 |免責(zé)申明免責(zé)申明l在那時(shí)，埃文斯醫(yī)療公司是葛蘭素的子公司，是英國生產(chǎn)普通藥品的最大生產(chǎn)商之一。l與埃文斯醫(yī)療公司有貿(mào)易的其他公司，即使是附屬公司，也決不與現(xiàn)有的埃文斯醫(yī)療公司在操作和管理上相關(guān)聯(lián)。Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200924 |l 1971.04.06 批號 D1192

19、/C生產(chǎn)l 1971.05 批號 D1192/C 發(fā)貨l 1972.02.29: 在德文波特醫(yī)院2名患者死亡l 1972.03.01: 另有2名患者在德文波特死亡 l 1972.03.02:另有1名患者在德文波特死亡l 1972.03.06:啟動(dòng)調(diào)查l 1972.06.12 :公布最終調(diào)查報(bào)告 德文波特事故德文波特事故Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200925 |5%葡萄糖的滅菌過程葡萄糖的滅菌過程蒸汽1.7 BarT排水口P1.7 Bar1

20、15C ，1.7 Bar ，30分鐘T刻度盤圖115C115CManufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200926 |D1192/C批的滅菌批的滅菌蒸汽1.7 BarT排水P1.7 Bar47C115C圖47CT刻度盤115CManufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200927 |委員會(huì)的報(bào)告中指定調(diào)查周圍環(huán)境

21、，包括生產(chǎn)，導(dǎo)致在普利茅斯大眾醫(yī)院德文波特部分使用了污染的注射液。Presented to Parliament by theSecretary of State for Social Servicesby Command of Her MajestyJuly 1972主席C. M. CLOTHIER, ESQ., Q.C., B.C.L., M.A. Oxon.Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200928 |1. 委員會(huì)總結(jié)出，在埃文斯醫(yī)藥機(jī)

22、構(gòu)所引起的這起災(zāi)難，基本原因是人為失誤，源于簡單的疏忽和糟糕的人員，工廠管理.委員會(huì)聽說了在生產(chǎn)靜脈注射液領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)的進(jìn)步不那么迫切，導(dǎo)致員工認(rèn)為自己的工作不必要。 委員會(huì)認(rèn)為，太多的人相信無菌液體通過簡單的人員操作和最小化的管理很容易達(dá)到，這樣的觀點(diǎn)，從任何一個(gè)角度來看都是錯(cuò)誤的。2. 委員會(huì)認(rèn)為，過去的教訓(xùn)很容易被遺忘，公眾安全中有關(guān)這方面的許多其他技術(shù)領(lǐng)域最終取決于工業(yè)和政府的警惕。業(yè)內(nèi)規(guī)則通過許可證和檢查本身并不能保證相似的災(zāi)難不發(fā)生。結(jié)論原則結(jié)論原則Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP insp

23、ectorsNanjing, November 200929 |調(diào)查報(bào)告的發(fā)現(xiàn)調(diào)查報(bào)告的發(fā)現(xiàn)l 糟糕的人員培訓(xùn) l 不足的程序/缺乏程序l 沒有有效的批記錄回顧l 不適當(dāng)?shù)脑O(shè)備/設(shè)施l 不充分的設(shè)備清潔l 缺乏有效的儀器校驗(yàn)l 缺乏維修活動(dòng)/缺乏維修日志Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200930 |調(diào)查報(bào)告的影響調(diào)查報(bào)告的影響l 確保關(guān)鍵儀器的功能和定期校準(zhǔn)l 確保SOP的正確性l 確保操作人員已接受培訓(xùn)l 測試和證明程序可一次次的重復(fù)l 記

24、錄工作中的真實(shí)過程l 驗(yàn)證成為基本的要求Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200931 |消毒設(shè)備和部件時(shí)只有一個(gè)目標(biāo)消毒設(shè)備和部件時(shí)只有一個(gè)目標(biāo)l 明確知道所有部分的負(fù)載，需承受的干飽和蒸汽所需的溫度和所需的時(shí)間Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200932 |預(yù)真空工藝l滅菌工藝過程中，空氣從腔

25、室的去除采用真空泵或其他機(jī)械系統(tǒng)的方式，在暴露階段開始滅菌工藝過程中，空氣從腔室的去除采用真空泵或其他機(jī)械系統(tǒng)的方式，在暴露階段開始前。此方法尤其適合于防氣閥的裝載，如，管裝，過濾和灌裝機(jī)械的部件前。此方法尤其適合于防氣閥的裝載，如，管裝，過濾和灌裝機(jī)械的部件Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200933 |無菌過程依據(jù)的原則是，腔室內(nèi)的冷空氣比輸入的蒸汽更重，因此冷空氣將沉入腔室的底部。當(dāng)蒸汽進(jìn)入腔室，空氣將被排擠至底部排水口和出口，與冷凝水，

26、通過蒸汽輸水閥。重力位移過程重力位移過程Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200934 |平衡時(shí)間平衡時(shí)間是指，達(dá)到腔室內(nèi)最小的指定滅菌溫度（腔內(nèi)平衡時(shí)間是指，達(dá)到腔室內(nèi)最小的指定滅菌溫度（腔內(nèi)相關(guān)溫度相關(guān)溫度-具代表性的是在排水口）和達(dá)到裝載時(shí)最小具代表性的是在排水口）和達(dá)到裝載時(shí)最小滅菌溫度的時(shí)間差?？赏ㄟ^慢熱竄透探測儀測量。這滅菌溫度的時(shí)間差?？赏ㄟ^慢熱竄透探測儀測量。這期間用于表明，空氣去除至加熱的能力。期間用于表明，空氣去除至加熱的能力

27、。Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200935 |無菌工藝的開發(fā)無菌工藝的開發(fā)Equilibration Time Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectorsNanjing, November 200936 |1 預(yù)真空預(yù)真空 高密度聚乙烯包裝物料高密度聚乙烯包裝物料lManufacture of sterile medicines Advanced work