《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定(征求意見稿)

1、 中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿） 及相關(guān)申報資料要求（征求意見稿）起草說明為貫徹落實中華人民共和國中醫(yī)藥法（以下簡稱中醫(yī)藥法 ） 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（ 國發(fā)2015 44 號，以下簡稱44 號文） ，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司組織起草了中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑注冊簡化審批管理規(guī)定（征求意見稿） （以下簡稱規(guī)定（征求意見稿） ）及中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)煎液的申報資料要求（征求意見稿） （以下簡稱標(biāo)準(zhǔn)煎液的申報資料要求（征求意見稿） ）和中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報資料要求（征求意見稿） （以下簡稱經(jīng)典名方制劑的申報資料要求（征求意見稿） ） 兩個配套

2、文件?，F(xiàn)將起草情況一并說明如下：一、起草的法規(guī)背景2008 年實施的中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定首次明確了來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方（以下簡稱經(jīng)典名方）制劑的注冊管理要求。2015 年的 44 號文進(jìn)一步明確“簡化來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批”。 中醫(yī)藥法第三十條規(guī)定：“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同中醫(yī)藥主管部門制定?！睋?jù)此，食品藥品監(jiān)管總局承擔(dān)經(jīng)典名方制劑有關(guān)注冊文件的起草工作?？梢?， 中醫(yī)藥法吸納了中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定關(guān)于經(jīng)典名方制劑的管理規(guī)定。二、起草經(jīng)過自 2015

3、 年 44 號文印發(fā)以后，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司加強(qiáng)了與國家中醫(yī)藥管理局有關(guān)司局的溝通，以共同加快經(jīng)典名方制劑相關(guān)文件的起草。2017 年 5 月 12 日，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司成立了由國家中醫(yī)藥管理局有關(guān)司局、國家藥典委、食品藥品監(jiān)管總局藥審中心、 有關(guān)專家及企業(yè)代表組成的經(jīng)典名方制劑相關(guān)申報資料要求起草工作組，明確了起草的思路和分工。2017 年 6 月 14 日，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司召開起草工作組會議，專題研究經(jīng)典名方制劑簡化審批藥學(xué)申報資料要求。會后，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司組織起草了規(guī)定及相關(guān)申報資料要求（討論稿）。2017 年 7 月 18 日，食品藥品監(jiān)管總局藥

4、化注冊司邀請國家中醫(yī)藥管理局有關(guān)司局，食品藥品監(jiān)管總局法制司，國家藥典委，食品藥品監(jiān)管總局藥審中心，江蘇、 天津等 4 個省級食品藥品監(jiān)管部門、中藥協(xié)會、企業(yè)代表以及相關(guān)領(lǐng)域6 名專家參會，進(jìn)一步討論了規(guī)定及相關(guān)申報資料要求（討論稿）。重點對“標(biāo)準(zhǔn)4 煎液 ”、經(jīng)典名方制劑的申報進(jìn)行了討論。會后，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司對收集到的意見進(jìn)行了研究，修改完善了討論稿，形成征求意見稿。2017 年 8 月初食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司又征求了國家中醫(yī)藥管理局及食品藥品監(jiān)管總局法制司、藥化監(jiān)管司、藥審中心的意見，并根據(jù)反饋意見對征求意見稿進(jìn)行了修改、完善。三、主要內(nèi)容和說明規(guī)定（征求意見稿） 共 21

5、 條，內(nèi)容依次涉及經(jīng)典名方的范圍、 簡化審批的條件、申請人資質(zhì)、“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的申報及發(fā)布、經(jīng)典名方制劑的注冊程序及管理要求、各相關(guān)方責(zé)任等。標(biāo)準(zhǔn)煎液的申報資料要求（征求意見稿）主要論述“標(biāo)準(zhǔn)煎液”研究的技術(shù)要求，以藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液”為主線； 經(jīng)典名方制劑的申報資料要求（征求意見稿）主要分為：綜述資料、藥學(xué)研究資料和非臨床安全性研究資料三部分，其中藥學(xué)研究資料采用了藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液” -制劑的論述方式。重點內(nèi)容說明如下：（一）關(guān)于“標(biāo)準(zhǔn)煎液”經(jīng)典名方在我國有著悠久、豐富的人用歷史，但由于其原料藥材不穩(wěn)定及成分復(fù)雜，其質(zhì)量的批間一致性對療效的穩(wěn)健發(fā)揮至關(guān)重要。為此， 食品藥品監(jiān)管總局藥

6、化注冊司在借鑒日本漢方藥管理經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，引入了“標(biāo)準(zhǔn)湯液”的管理要求，以其作為質(zhì)量控制的基準(zhǔn)物質(zhì)。但是，在文字表述上是否沿用“標(biāo)準(zhǔn)湯液”的叫法，專家提出了不同意見。有的專家認(rèn)為中藥起源于我國，不能照搬日本的表述語匯。又有專家建議使用“標(biāo)準(zhǔn)制劑”“ 原方制劑 ”的表述，但由于“制劑 ”系成藥概念，易引起誤解，因此未予采用。經(jīng)研究，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司現(xiàn)采用“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的表述，主要基于以下兩點考慮：一是“標(biāo)準(zhǔn)煎液”中的 “標(biāo)準(zhǔn) ”，指制劑質(zhì)量的“基準(zhǔn) ”， 是作為衡量是否與中醫(yī)臨床所使用的藥用物質(zhì)一致的標(biāo)準(zhǔn)參照；二是“標(biāo)準(zhǔn)煎液”中的 “煎液 ”，形象地還原了經(jīng)典名方臨床用藥方式，以此強(qiáng)調(diào)與

7、中醫(yī)臨床傳統(tǒng)用藥方式的一致。 雖然經(jīng)典名方中有的以散劑而非湯劑用藥，但食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司采用標(biāo)準(zhǔn)煎液加引號的方式，以期達(dá)到以點帶面的目的。（二）關(guān)于分階段提交資料由于 “標(biāo)準(zhǔn)煎液”是經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量基準(zhǔn)，因此需要一個經(jīng)典名方對應(yīng)一個“標(biāo)準(zhǔn)煎液”（處方含多基原藥材的經(jīng)典名方除外） ，由此需要先產(chǎn)生“標(biāo)準(zhǔn)煎液”后，才能研制相應(yīng)的經(jīng)典名方制劑。 考慮到同一品種有多家申報的情形，需要一個相對統(tǒng)一的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”作為基準(zhǔn)，使不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一經(jīng)典名方制劑質(zhì)量相對一致。為此， 在食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布某一經(jīng)典名方“標(biāo)準(zhǔn)煎液 ”標(biāo)準(zhǔn)前，經(jīng)典名方制劑申報生產(chǎn)可分階段提交資料：申請人最初可僅提供“標(biāo)準(zhǔn)

8、煎液”有關(guān)的申報資料，在 “標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后補(bǔ)充提交經(jīng)典名方制劑的相關(guān)申報資料。該申請人因研究需要可延長補(bǔ)充資料的時限，同時向食品藥品監(jiān)管總局藥審中心說明理由。首家提交“標(biāo)準(zhǔn)煎液”后， 藥審中心進(jìn)行6 個月公示，公示期內(nèi)其他單位可以繼續(xù)申報。待公示期結(jié)束后，食品藥品監(jiān)管總局藥審中心對收到的同一經(jīng)典名方的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”進(jìn)行審核，最后由食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)。（三）關(guān)于質(zhì)量控制中成藥質(zhì)量一致性一直是中藥質(zhì)量控制的難點，單純依靠終端標(biāo)準(zhǔn)檢驗有很大的局限性。為保證經(jīng)典名方制劑質(zhì)量療效一致，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，且整個過程需與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”比對。在質(zhì)量

9、比對、控制中，質(zhì)量評價的指標(biāo)和方法尤為關(guān)鍵。指標(biāo)的選擇需要綜合考慮藥材-飲片 -“標(biāo)準(zhǔn)煎液” -制劑的相關(guān)性以及與臨床療效的相關(guān)性，需采用指紋圖譜或特征圖譜等整體控制方式對中間體、制劑的質(zhì)量進(jìn)行控制，鼓勵使用生物活性檢測等方法。同時，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊司參照國際上質(zhì)量控制的先進(jìn)理念，引入了 “質(zhì)量屬性”的要求，申請人需要對那些影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學(xué)、 生物活性等質(zhì)量特性進(jìn)行研究，并據(jù)此選擇評價指標(biāo)。（四）關(guān)于非臨床安全性研究經(jīng)典名方雖然有著長期的人用史，但一直缺乏系統(tǒng)的非臨床安全性研究；科技部 “十二五 ”有關(guān)專項在非臨床安全性研究中已發(fā)現(xiàn)個別經(jīng)典名方出現(xiàn)明顯安全性風(fēng)險，也說明經(jīng)典名方制劑有必要進(jìn)行非臨床安全性研究；此外， 一些藥材存在多基原的現(xiàn)