000000eb胡麗麗醫(yī)院藥學(xué)

1、頭孢曲松與其他藥物聯(lián)合用藥實(shí)例分析胡麗麗(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科,江蘇 徐州 221002)摘要：目的 通過(guò)實(shí)例分析頭孢曲松聯(lián)合其他常用藥物用于臨床感染預(yù)防和治療的合理性，為臨床合理用藥提供參考。方法 收集頭孢曲松分別與地塞米松，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，氨曲南及加替沙星等聯(lián)合用藥病例共6例，分別評(píng)價(jià)其聯(lián)合用藥的療效，分析不合理用藥問(wèn)題及導(dǎo)致耐藥的原因。結(jié)果 闡釋頭孢曲松與其他藥物聯(lián)合用于預(yù)防及治療感染的不合理性，闡明頭孢曲松與地塞米松可聯(lián)合治療嚴(yán)重感染等、頭孢曲松與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)聯(lián)合可用于社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的治療，提出臨床合理用藥建議。結(jié)論 頭孢曲松與地塞米松及大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)藥物聯(lián)用有其適應(yīng)癥；頭孢

2、曲松與多種藥物聯(lián)合運(yùn)用存在不合理，應(yīng)引起臨床重視。關(guān)鍵詞：頭孢曲松；聯(lián)合用藥；適應(yīng)癥；耐藥性Ceftriaxone and Other Medicine Union Application Example AnalysisHU Li-Li（Department of Pharmacy; Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou , Jiangsu 221002, China )ABSTRACT:OBJECTIVE To analyse the rationality of Ceftriaxone combinating with

3、other antibiotic or medicines on the clinicalcare, give references for the reasonable medicine use. METHODS Collected 6 cases about Ceftriaxone and Dexamethasone, Ceftriaxone and Macrolide, Ceftriaxone and Aztreonam, Ceftriaxone and Gatifloxacin, evaluate the effectiveness of the conbinations, analy

4、se the irrationality and the reasons of drug tolerance. RESULTS Summarize the rationality of Ceftriaxone combinating with other antibiotic or medicines on the clinicalcare, illustrate the reasonable of Ceftriaxone and Dexamethasone on severe sepsis, Ceftriaxone and Macrolide on community acquired pn

5、eumonia(CAP). Make suggests for rational administration. CONCLUSION There are indications for the medicine use: Ceftriaxone and Dexamethasone, Ceftriaxone and Macrolide. It is important to pay attention to the irrationalize of Ceftriaxone combinating with other antibiotic or medicines on the clinica

6、lcare.作者簡(jiǎn)介：胡麗麗 藥師 碩士 研究方向：臨床藥學(xué)Tel:(0516)85802195, KEY WORDS: Ceftriaxone; drug combination; Indication; drugtolerance醫(yī)院存在較多頭孢菌素類(lèi)與其他抗菌藥物及地塞米松聯(lián)用的情況，頭孢曲松為臨床常用第三代頭孢類(lèi)抗生素，常與其他藥物的聯(lián)合使用?？咕幬锫?lián)用所產(chǎn)生的作用受到很多因素的影響，如藥物種類(lèi)、藥物劑量、給藥順序、生理、病理、細(xì)菌的菌種和菌株等。本文將對(duì)臨床用頭孢曲松預(yù)防治療的6例病例進(jìn)行分析，闡明頭孢曲松聯(lián)合其他藥物在預(yù)防治療感染中存在的問(wèn)題，以促進(jìn)臨床合理用藥。1 頭孢曲松與地

7、塞米松聯(lián)用頭孢曲松與地塞米松聯(lián)為臨床常見(jiàn)的聯(lián)合配伍，尤以門(mén)診輸液患者最為常見(jiàn)。以下是門(mén)診輸液患者最為常見(jiàn)的兩例用藥方案：例1：患者男，3歲，急性扁桃體炎，用5%葡萄糖100ml+頭孢曲松1.0g，qd×3d，靜脈滴注，d1聯(lián)合運(yùn)用地塞米松5mg，靜脈滴注。3d后痊愈。例2：患者男，7個(gè)月，支氣管炎，應(yīng)用5%葡萄糖100ml+頭孢曲松0.5g，qd×3d，靜脈滴注，d1聯(lián)合運(yùn)用地塞米松2.5mg，靜脈滴注，單日用藥時(shí)，出現(xiàn)惡心，嘔吐等藥物反應(yīng)，停藥處理，更換5%葡萄糖100ml+利福霉素100mg,qd×3d，靜脈滴注，3d痊愈。用藥分析：地塞米松屬糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

8、，具抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫、抗休克及增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)等藥理作用，故廣泛應(yīng)用于各科，可治療多種疾病，如：自身免疫性缺陷，過(guò)敏性反應(yīng)，炎癥，哮喘等疾病。頭孢曲松對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌都有強(qiáng)大抗菌活性。1）從理化反應(yīng)角度考慮：頭孢曲松鈉為-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥，地塞米松是以醇類(lèi)為溶媒的藥物，若溶媒乙醇，乙醇能加速-內(nèi)酰胺環(huán)水解，使頭孢曲松鈉降低藥效。而且按照頭孢曲松藥品說(shuō)明書(shū)上的介紹：本藥的配伍禁忌多，不宜與其它藥物配伍，故頭孢曲松最好單獨(dú)使用。2）從過(guò)敏反應(yīng)的角度考慮：在每次運(yùn)用頭孢曲松的時(shí)候都要求做皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)，患者即發(fā)性過(guò)敏可避免。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物具有抑制免疫反應(yīng)作用，頭孢曲松與地塞米松配伍后，

9、地塞米松掩蓋了頭孢曲松的速發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)，遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)一旦產(chǎn)生，則不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。由此可見(jiàn),無(wú)論從配伍角度，還是可能導(dǎo)致過(guò)敏性休克的安全性方面考慮，兩者配伍都是不合適的。但在藥效方面，兩者常聯(lián)合應(yīng)用治療嚴(yán)重感染、眼科感染等疾病。Konstantinos等人報(bào)道了加用地塞米松后的頭孢曲松聯(lián)合托拉霉素的抗菌活性藥高于頭孢曲松聯(lián)合萬(wàn)古霉素，在治療腦膜炎治療時(shí)，更有利于腦膜炎癥痊愈1。說(shuō)明頭孢曲松聯(lián)合地塞米松在治療嚴(yán)重感染時(shí)，可以使臨床療效提高。即嚴(yán)重感染患者是頭孢曲松聯(lián)合地塞米松的適應(yīng)癥。頭孢曲松與地塞米松聯(lián)合用藥時(shí)，建議兩者分開(kāi)靜滴2 頭孢曲松與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物聯(lián)用例3：

10、病歷號(hào)0465071，男，67歲，患腰椎間盤(pán)突出癥，腦梗塞后遺癥，高血壓病級(jí)（高危），體溫正常，血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞值均在正常范圍內(nèi)。應(yīng)用抗生素預(yù)防感染：使用阿奇霉素片0.25g，qd×8d，po；d2加用5%葡萄糖250ml+頭孢曲松1.0g，qd×2d，靜脈滴注，d3改用其他藥物，同時(shí)對(duì)癥治療，病情有所好轉(zhuǎn)。用藥分析：-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，進(jìn)而阻止粘肽鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的壁，使細(xì)菌變成絲狀體和球狀體，并逐漸溶解、死亡而達(dá)到殺菌作用。而大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥通過(guò)作用于細(xì)菌等病原體70S系統(tǒng)中的核蛋白體50S亞單位，阻礙蛋白質(zhì)的合成而起作

11、用。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物是抑制蛋白質(zhì)合成，從而抑制細(xì)菌生成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，但是細(xì)胞壁的黏肽合成障礙，會(huì)使繁殖期殺菌藥失去作用靶點(diǎn)從而減弱殺菌藥物的活性2。所以先服用快速抑菌劑阿奇霉素,再運(yùn)用快速殺菌劑頭孢曲松，往往使頭孢曲松的殺菌作用降低，兩者聯(lián)用理論上產(chǎn)生拮抗，不建議兩者聯(lián)合用藥。因患者有重要器官損害，建議在預(yù)防感染用藥時(shí)：改變給藥順序，先靜脈滴注繁殖期殺菌劑，間隔一段時(shí)間后再靜滴速效抑菌劑；或者單一品種抗生素預(yù)防感染，甚至不應(yīng)用抗生素。例4：病歷號(hào)0466144，男，2歲，患喘息性支氣管炎伴發(fā)肺炎，體溫正常，用藥前無(wú)血常規(guī)相關(guān)數(shù)據(jù)。治療用藥：應(yīng)用5%葡萄糖100ml+頭孢曲松1.0g，一天

12、一次，同時(shí)運(yùn)用5%葡萄糖150ml+阿奇霉素，qd×3d，靜脈滴注，2d后癥狀好轉(zhuǎn)。用藥分析：一直認(rèn)為-內(nèi)酰胺類(lèi)不能和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素聯(lián)用，現(xiàn)在逐漸有研究表明，這樣聯(lián)合應(yīng)用有一定的好處。社區(qū)獲得性肺炎（CAP）時(shí)，兩者可聯(lián)合用藥，先靜滴繁殖期殺菌劑，間歇一段時(shí)間后，再靜滴速效抑菌劑，臨床療效好。有報(bào)道顯示：大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素抑制生物被膜主要成分多糖蛋白復(fù)合物的合成酶，妨礙多糖蛋白復(fù)合物的形成，破壞生物物被膜結(jié)構(gòu)，有利于-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素滲透，發(fā)揮強(qiáng)大的殺菌作用3。社區(qū)獲得性肺炎(CAP)診斷和治療指南中，建議CAP的最初經(jīng)驗(yàn)治療使用一內(nèi)酰胺類(lèi)(繁殖期殺菌藥)聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(快速抑菌藥)。

13、-內(nèi)酰胺類(lèi)與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物聯(lián)用能提高臨床療效，有助于改善CAP的預(yù)后，使用在重癥、難治、混合感染的治療中合理可行4。繁殖期殺菌劑與速效抑菌劑聯(lián)用時(shí)，必須滿(mǎn)足以下兩個(gè)條件：1）繁殖期殺菌劑用大劑量，速效抑菌劑使用小劑量。2）靜滴繁殖期殺菌劑1小時(shí)后再靜滴速效抑菌劑，效果好5。3頭孢曲松與氨曲南聯(lián)用例5：病歷號(hào)0465564，男，14歲，因右股骨干骨折，車(chē)禍傷住院。體溫37.5偏高，血常規(guī)示：白細(xì)胞15.96×109/L，創(chuàng)傷期應(yīng)激性增高。入院當(dāng)天行右股骨干骨折切開(kāi)內(nèi)固定術(shù)，類(lèi)切口。為預(yù)防感染用藥：術(shù)前0.5h-2h內(nèi)應(yīng)用5%葡萄糖250ml+頭孢曲松2.0g，靜脈滴注；術(shù)后5%葡萄糖2

14、50ml+頭孢曲松2.0g，qd×12d，靜脈滴注，同時(shí)聯(lián)合5%葡萄糖250ml+氨曲南1.0g，靜脈滴注，qd×7d，患者住院16d治愈出院。用藥分析：該患者術(shù)后抗菌藥物運(yùn)用總時(shí)間為12天，用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，發(fā)生菌群失調(diào)，易感染真菌等機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究也表明：骨科手術(shù)在術(shù)前麻醉誘導(dǎo)期及術(shù)后短期使用抗菌藥物效果好，隨意延長(zhǎng)抗菌藥物使用時(shí)間反而會(huì)增加感染機(jī)會(huì)6。建議按照衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號(hào)規(guī)定：總預(yù)防用藥時(shí)間一般不超過(guò)24小時(shí)，個(gè)別情況可以延長(zhǎng)至48小時(shí)，可視伴有炎癥情況進(jìn)行抗感染治療。因頭孢曲松對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性

15、菌都有強(qiáng)大抗菌活性，抗菌譜包括綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、雙球菌屬及金葡菌等；氨曲南為單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素抗菌譜主要包括革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌等。可見(jiàn)兩者抗菌譜重疊。頭孢曲松與氨曲南聯(lián)合運(yùn)用不合理在于不僅增加患者的不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥7發(fā)生的可能，而且造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。建議該患者術(shù)后預(yù)防感染，合理給藥順序5的基礎(chǔ)上，宜用克林霉素（快速殺菌劑）與氨曲南（快速抑菌劑）聯(lián)合給藥。4頭孢曲松與加替沙星聯(lián)用例6：病例號(hào)464077，男，54歲，患有腔隙性腦梗塞合并面部皮炎，體溫正常，用藥前無(wú)血常規(guī)相關(guān)數(shù)據(jù)，因重要器官患病而應(yīng)用抗菌藥物預(yù)

16、防感染：選擇5%葡萄糖250ml+頭孢曲松2.0g與0.9%氯化鈉250ml+加替沙星0.4g聯(lián)合用藥，qd×10d，靜脈滴注，患者住院d20，癥狀好轉(zhuǎn)。用藥分析：該患者在選擇藥物時(shí)超出規(guī)定，用藥起點(diǎn)較高，而且無(wú)聯(lián)合用藥指征。有研究表明用頭孢曲松的最小抑菌濃度（MIC0）對(duì)大腸桿菌K-12傳代培養(yǎng)10次，菌株對(duì)頭孢曲松的MIC10/MIC0為8，表明經(jīng)頭孢曲松誘導(dǎo)后的菌株具有明顯的耐藥性，耐藥菌株命名為頭孢曲松耐藥菌，通過(guò)對(duì)頭孢曲松耐藥菌株的胞漿蛋白進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析，首次揭示細(xì)菌還通過(guò)改變能量代謝來(lái)產(chǎn)生耐藥性7。加替沙星是一種含甲氧基的第四代新型氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。氟喹諾酮用于臨床后

17、，耐藥性的出現(xiàn)是個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。氟喹諾酮的耐藥機(jī)制有兩種，一種與DNA消旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的改變有關(guān)，另一種與細(xì)菌體內(nèi)藥物聚集減少有關(guān)。盡管有質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性的報(bào)告，但這一機(jī)制少見(jiàn)。逐步耐藥的現(xiàn)象中，加替沙星對(duì)發(fā)生第一步突變的細(xì)菌的抗菌活性反而增強(qiáng)，因而其耐藥菌株出現(xiàn)少。外流介導(dǎo)加替沙星耐藥的資料較少，其機(jī)制可能與其它氟喹諾酮類(lèi)似。有研究顯示：高度耐喹諾酮類(lèi)（FQS）的肺炎克雷伯菌中存在DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位(GyrA)和拓?fù)洚悩?gòu)酶C亞基(ParC)的變異8。加替沙星耐藥菌較少但仍可以誘導(dǎo)耐藥菌的發(fā)生。建議該病例選擇等級(jí)較低抗生素，如第一、二代頭孢菌素抗生素，按照藥敏試驗(yàn)，單獨(dú)應(yīng)用抗生素。5 討論本

18、文通過(guò)對(duì)6例患者抗菌藥物用藥情況分析，獲得臨床抗菌藥物的應(yīng)用藥信息?？咕幬镌诼?lián)合應(yīng)用時(shí)不可全部按照理論否定聯(lián)合應(yīng)用的不合理性，而是應(yīng)該按照臨床療效綜合評(píng)價(jià)。頭孢曲松因活性高，半衰期（t1/2）長(zhǎng)而作用時(shí)間長(zhǎng)，抗菌譜比其他三代頭孢抗生素抗菌譜寬等優(yōu)點(diǎn)，臨床上使用較為廣泛。本文從頭孢曲松聯(lián)合地塞米松的用藥安全性分析，頭孢曲松不宜與地塞米松聯(lián)用，但在治療嚴(yán)重感染、長(zhǎng)期感染疾病等方面，適合兩者聯(lián)用。頭孢曲松通常不宜與大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)合用，但適用于社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療，兩者合用應(yīng)有合理的給藥順序，已被證實(shí)療效確切可靠。頭孢曲松與氨曲南的聯(lián)合應(yīng)用是不合理的，不僅增加機(jī)會(huì)性感染，而且使住院時(shí)間延長(zhǎng)6。頭孢曲

19、松與加替沙星在無(wú)指正條件下不宜聯(lián)合用藥，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥發(fā)生，應(yīng)以抗菌藥物單一用藥為首選。隨著某些抗生素的不合理使用,造成了一系列嚴(yán)重后果：藥物不良反應(yīng)增多、感染細(xì)菌變異、耐藥性日趨嚴(yán)重。調(diào)查顯示:我國(guó)每年有20萬(wàn)人死于藥品不良反應(yīng),其中40%死于抗生素濫用9。抗菌藥物的濫用，會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染，若抗生素與糖皮質(zhì)激素一起應(yīng)用，則將這種風(fēng)險(xiǎn)提高。因此，無(wú)論是抗生素還是糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用都應(yīng)遵循“循證醫(yī)學(xué)”的原則，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，不應(yīng)濫用。在抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，要注重不同種類(lèi)抗生素的用藥順序。細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用 ,特別是無(wú)指征濫用的結(jié)果10。所以合理選擇抗菌藥物，嚴(yán)格把握其適應(yīng)癥；盡快做病原學(xué)檢查，有針對(duì)性的選擇抗菌藥物在抗菌藥物應(yīng)用中尤為重要，應(yīng)引起臨床重視。參考文獻(xiàn)1 Konstantinos Balaskas, Dora Potamitou. Endogenous endophthalmitis secondary to bacterial meningitis from Neisseria Meningitidis: a case report and review of the literatur