環(huán)境基因組學(xué)-2012-10-31

1、1. 1. 病毒基因組病毒基因組 DNADNA病毒病毒 RNA RNA病毒病毒 多數(shù)為雙鏈多數(shù)為雙鏈( (ds)ds)、環(huán)狀或線性環(huán)狀或線性多數(shù)為單鏈多數(shù)為單鏈( (ss)ss)、線性線性噬菌體噬菌體phiX174phiX1741977，Sanger 單鏈環(huán)狀單鏈環(huán)狀DNADNA病毒病毒5386nt5386nt25002500氨基酸氨基酸乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBVHBV） 聚合酶聚合酶HBsAgHBcAg部分開(kāi)環(huán)雙鏈部分開(kāi)環(huán)雙鏈DNADNA病毒病毒乙型肝炎病毒基因組乙型肝炎病毒基因組乙型肝炎病毒基因組乙型肝炎病毒基因組-部分開(kāi)環(huán)雙鏈部分開(kāi)環(huán)雙鏈DNADNA聚合酶聚合酶HBsAgHBcA

2、g.禽流感病毒禽流感病毒(H5N1) avian influenza A virus 單鏈單鏈RNARNA病毒病毒8 8節(jié)段節(jié)段-ssRNA-ssRNA血凝素（血凝素（HAHA）神經(jīng)氨酸酶（神經(jīng)氨酸酶（N)N)人類免疫缺陷病毒人類免疫缺陷病毒( (HIV)HIV)（human Immunodeficiency virus ） 逆轉(zhuǎn)錄病毒（單鏈逆轉(zhuǎn)錄病毒（單鏈RNARNA病毒）病毒）RNARNA2. 2. 原核生物基因組原核生物基因組細(xì)菌染色體細(xì)菌染色體DNADNA質(zhì)粒質(zhì)粒DNADNA大腸桿菌大腸桿菌（Escherichia coli）大腸桿菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)大腸桿菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)NucleoidNucleo

3、id類核類核質(zhì)粒質(zhì)粒plasmid核糖體鞭毛包涵體莢膜漿膜漿膜外間隙間體類核（類核（nucleoidnucleoid）：）：細(xì)菌細(xì)菌染色體在細(xì)胞內(nèi)形成的一染色體在細(xì)胞內(nèi)形成的一個(gè)致密區(qū)域。個(gè)致密區(qū)域。由一條環(huán)狀雙鏈由一條環(huán)狀雙鏈DNADNA分子組成，分子組成， 通常只有一個(gè)通常只有一個(gè)DNADNA復(fù)制起點(diǎn)。復(fù)制起點(diǎn)。 大腸桿菌染色體大腸桿菌染色體DNA DNA 大腸桿菌大腸桿菌40004000K K30003000K K20002000K K10001000K K0 0OriCOriCTerCTerC46392214639221bpbp 質(zhì)粒質(zhì)粒DNADNA 質(zhì)粒質(zhì)粒是是存在于細(xì)菌染色體外的存

4、在于細(xì)菌染色體外的，具有自主，具有自主復(fù)制能力的環(huán)狀雙鏈復(fù)制能力的環(huán)狀雙鏈DNADNA分子；大小為幾分子；大小為幾kbkb。四環(huán)素抵抗3. 3. 真核生物基因組真核生物基因組染色體染色體DNADNA線粒體線粒體DNADNA1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y人類染色體基因組人類染色體基因組人類線粒體基因組人類線粒體基因組2 2個(gè)個(gè)rRNArRNA基因和基因和2222個(gè)個(gè)tRNAtRNA基因，基因，1313個(gè)個(gè)編碼蛋白質(zhì)基因，編碼序列占編碼蛋白質(zhì)基因，編碼序列占93%93%。CREDIT: JOE SUTLIFF

5、Science, Vol 291: 1221.Fishing in a More Effective Way!遺傳學(xué)、生物化學(xué)遺傳學(xué)、生物化學(xué)基因組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)蛋白組學(xué) 鼠基因組共有約鼠基因組共有約2727億個(gè)堿億個(gè)堿基對(duì)，比人類少基對(duì)，比人類少1515，但其，但其包含的基因數(shù)目約在包含的基因數(shù)目約在3 3萬(wàn)個(gè)萬(wàn)個(gè)左右，與對(duì)人類基因數(shù)的最左右，與對(duì)人類基因數(shù)的最新估計(jì)非常接近。新估計(jì)非常接近。瘧原蟲(chóng)的瘧原蟲(chóng)的裂殖孢子裂殖孢子瘧原蟲(chóng)破壞瘧原蟲(chóng)破壞兩個(gè)紅細(xì)胞兩個(gè)紅細(xì)胞* * 人被蚊子咬之后人被蚊子咬之后5 5-10-10分鐘分鐘，瘧原蟲(chóng)孢子到達(dá)肝，瘧原蟲(chóng)孢子到達(dá)肝臟，臟，入侵肝細(xì)胞入侵肝

6、細(xì)胞內(nèi)內(nèi)就可就可逃逸逃逸人體免疫系統(tǒng)的攻擊。人體免疫系統(tǒng)的攻擊。* * 孢子侵吞肝細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)，大量地分裂繁殖，孢子侵吞肝細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)，大量地分裂繁殖，一一周后周后，肝細(xì)胞脹破，數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的新孢子釋放進(jìn)，肝細(xì)胞脹破，數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的新孢子釋放進(jìn)入血液。入血液。* * 新的孢子新的孢子立刻立刻重新重新入侵紅細(xì)胞入侵紅細(xì)胞，再次逃過(guò)再次逃過(guò)免疫免疫系統(tǒng)的攻擊。且以血紅蛋白為食，繼續(xù)繁殖；系統(tǒng)的攻擊。且以血紅蛋白為食，繼續(xù)繁殖；* * 兩天后兩天后又可又可再次再次破壞紅細(xì)胞，產(chǎn)生更多的孢子破壞紅細(xì)胞，產(chǎn)生更多的孢子入侵其它紅細(xì)胞入侵其它紅細(xì)胞不久，不久，2/32/3的紅細(xì)胞都會(huì)被的紅細(xì)胞都會(huì)被瘧原蟲(chóng)侵襲。瘧

7、原蟲(chóng)侵襲。* * 瘧原蟲(chóng)在血液里這種瘧原蟲(chóng)在血液里這種周期性周期性的繁殖過(guò)程，而導(dǎo)的繁殖過(guò)程，而導(dǎo)致病人三天兩頭地發(fā)高燒、打寒戰(zhàn)。致病人三天兩頭地發(fā)高燒、打寒戰(zhàn)。 人肝細(xì)胞內(nèi)間日瘧原蟲(chóng)人肝細(xì)胞內(nèi)間日瘧原蟲(chóng)（Plasmodium vivaxPlasmodium vivax） 細(xì)胞前期成熟裂殖體瘧原細(xì)胞前期成熟裂殖體瘧原蟲(chóng)是瘧疾的病原體，分布區(qū)蟲(chóng)是瘧疾的病原體，分布區(qū)幾乎遍及全球。幾乎遍及全球。 間日瘧原蟲(chóng)是四種寄生于間日瘧原蟲(chóng)是四種寄生于人體的瘧原蟲(chóng)之一。人體的瘧原蟲(chóng)之一。轉(zhuǎn)基因小雞轉(zhuǎn)基因小雞n對(duì)雞和人類的基因組進(jìn)行比對(duì)雞和人類的基因組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)約較后發(fā)現(xiàn)約七千萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)七千萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)是共有

8、是共有的。的。n這暗示著在大約三億一千萬(wàn)這暗示著在大約三億一千萬(wàn)年前二個(gè)物種的確是從共同年前二個(gè)物種的確是從共同祖先分化出來(lái)的祖先分化出來(lái)的遺傳物遺傳物質(zhì)的守恒性質(zhì)的守恒性。鳥(niǎo)類的祖先鳥(niǎo)類的祖先始祖鳥(niǎo)始祖鳥(niǎo) 在鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物分離的時(shí)候，在鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物分離的時(shí)候，雞獲得了雞獲得了生成羽毛和喙的蛋白質(zhì)的生成羽毛和喙的蛋白質(zhì)的基因基因， 而哺乳動(dòng)物獲得了而哺乳動(dòng)物獲得了毛皮蛋白質(zhì)的毛皮蛋白質(zhì)的基因基因，喪失了，喪失了與蛋清和蛋黃有關(guān)的與蛋清和蛋黃有關(guān)的基因。基因。 雞的基因組比哺乳動(dòng)物的緊湊，它擁有雞的基因組比哺乳動(dòng)物的緊湊，它擁有2020萬(wàn)到萬(wàn)到2323萬(wàn)個(gè)萬(wàn)個(gè)基因，但僅有十億個(gè)基因，但僅有十億

9、個(gè)DNADNA堿基，而同樣多的基因人類需要堿基，而同樣多的基因人類需要三十億個(gè)堿基。三十億個(gè)堿基。 雞的雞的基因數(shù)量基因數(shù)量與哺乳動(dòng)物的相當(dāng)，但它的基因組含有與哺乳動(dòng)物的相當(dāng)，但它的基因組含有重復(fù)的重復(fù)的“垃圾垃圾DNADNA”的數(shù)量很少。的數(shù)量很少。* * 中國(guó)科學(xué)院北京基中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所在國(guó)際合因組研究所在國(guó)際合作的框架下參與和主作的框架下參與和主持完成的持完成的紅原雞基因紅原雞基因組和家雞基因組多態(tài)組和家雞基因組多態(tài)性研究性研究。* * 于于20042004年年1212月月9 9日發(fā)日發(fā)表在表在naturenature雜志雜志上以主題科學(xué)論文的上以主題科學(xué)論文的形式發(fā)表。形式發(fā)

10、表。* * 西南農(nóng)業(yè)大學(xué)家蠶基因組研究群體的研究論西南農(nóng)業(yè)大學(xué)家蠶基因組研究群體的研究論文文家蠶基因組框架圖家蠶基因組框架圖，于，于1212月月1010日日ScienceScience上以主題科學(xué)論文的形式發(fā)表，上以主題科學(xué)論文的形式發(fā)表，* * 標(biāo)志我國(guó)家標(biāo)志我國(guó)家蠶基因組蠶基因組研究獲國(guó)際認(rèn)可。研究獲國(guó)際認(rèn)可。 絲腺是合成絲腺是合成繭絲蛋白質(zhì)繭絲蛋白質(zhì)的生物器官，是蠶絲產(chǎn)業(yè)的生物的生物器官，是蠶絲產(chǎn)業(yè)的生物學(xué)基礎(chǔ)。學(xué)基礎(chǔ)。 科學(xué)家通過(guò)分析家蠶基因組和基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)了科學(xué)家通過(guò)分析家蠶基因組和基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)了18741874個(gè)家蠶個(gè)家蠶絲腺特異基因絲腺特異基因，其中，其中9797為新發(fā)現(xiàn)

11、；發(fā)現(xiàn)了絲腺中為新發(fā)現(xiàn)；發(fā)現(xiàn)了絲腺中激素活動(dòng)激素活動(dòng)的證據(jù)；的證據(jù)； 科學(xué)家甚至比較了科學(xué)家甚至比較了家蠶與蜘蛛家蠶與蜘蛛的基因構(gòu)成，發(fā)現(xiàn)了它們的基因構(gòu)成，發(fā)現(xiàn)了它們的的107107個(gè)個(gè)共同功能基因共同功能基因。 通過(guò)對(duì)通過(guò)對(duì)功能基因功能基因的獲得和的獲得和功能分析功能分析的開(kāi)展，突的開(kāi)展，突破破繭絲蛋白質(zhì)合成繭絲蛋白質(zhì)合成相關(guān)基因克隆和研究的瓶頸。相關(guān)基因克隆和研究的瓶頸。 隨著家蠶絲腺特異基因研究的深入，中國(guó)將在隨著家蠶絲腺特異基因研究的深入，中國(guó)將在改造絲蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改造絲蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，克服絲綢天然加工弱點(diǎn)克服絲綢天然加工弱點(diǎn)等重等重要產(chǎn)業(yè)技術(shù)的研發(fā)方面取得突破。要產(chǎn)業(yè)技術(shù)的研發(fā)方面取得突破

12、。 遺傳圖譜（遺傳圖譜（genetic mapgenetic map）* * * *：采用：采用遺傳分析遺傳分析的方法的方法將基因或其它將基因或其它DNADNA序列標(biāo)定在染色體上序列標(biāo)定在染色體上構(gòu)建構(gòu)建連鎖圖。連鎖圖。 遺傳圖譜（遺傳圖譜（連鎖圖譜連鎖圖譜） ：根據(jù)遺傳性狀：根據(jù)遺傳性狀( (如已如已知基因位點(diǎn)、功能未知的知基因位點(diǎn)、功能未知的DNADNA標(biāo)記、可鑒別的表型標(biāo)記、可鑒別的表型性狀性狀) )的分離比例的分離比例將其在基因組中的將其在基因組中的定位定位，構(gòu)建，構(gòu)建相應(yīng)的連鎖圖譜。相應(yīng)的連鎖圖譜。人類基因組遺傳圖譜的構(gòu)建：人類基因組遺傳圖譜的構(gòu)建：家系分析法：家系分析法： 2222

13、對(duì)常染色體：對(duì)常染色體：分析分析8 8個(gè)家系個(gè)家系134134個(gè)成員個(gè)成員(186(186個(gè)減數(shù)分裂個(gè)減數(shù)分裂) ) 根據(jù)根據(jù)52645264個(gè)個(gè)STR(STR(簡(jiǎn)單重復(fù)序列簡(jiǎn)單重復(fù)序列) )標(biāo)記繪制而成。標(biāo)記繪制而成。 X X染色體：染色體：另外利用另外利用1212個(gè)家系個(gè)家系170170個(gè)成員，個(gè)成員，53645364個(gè)個(gè)SSRSSR標(biāo)記，標(biāo)記，23352335個(gè)位個(gè)位點(diǎn)，標(biāo)記間的平均距離點(diǎn)，標(biāo)記間的平均距離599599kbkb。1 1）基因定位：）基因定位：* * 借助基因組圖譜，可使基因借助基因組圖譜，可使基因定位在精度、深度、廣度等方定位在精度、深度、廣度等方面有極大的提高。面有極大

14、的提高。* * 已陸續(xù)在各種農(nóng)作物上定位已陸續(xù)在各種農(nóng)作物上定位了許多重要了許多重要農(nóng)藝性狀農(nóng)藝性狀和和經(jīng)濟(jì)性經(jīng)濟(jì)性狀狀的基因，在復(fù)雜的基因，在復(fù)雜數(shù)量性狀數(shù)量性狀位位點(diǎn)點(diǎn)(quantitative trait loci(quantitative trait loci，QTL)QTL)定位分析方面，也取得了定位分析方面，也取得了很大進(jìn)展。很大進(jìn)展。2 2）基因組比較分析：）基因組比較分析： 已經(jīng)在禾本科玉米、水稻、高梁、大麥、小麥和黑麥，已經(jīng)在禾本科玉米、水稻、高梁、大麥、小麥和黑麥，茄科的蕃茄、胡椒、馬鈴薯，十字花科擬南芥、甘藍(lán)、花茄科的蕃茄、胡椒、馬鈴薯，十字花科擬南芥、甘藍(lán)、花椰菜、油菜

15、等做了遺傳圖譜比較分析，從分子水平了解物椰菜、油菜等做了遺傳圖譜比較分析，從分子水平了解物種間同源性，研究種間同源性，研究基因組的進(jìn)化基因組的進(jìn)化和和染色體的演變。染色體的演變。3 3）標(biāo)記輔助選擇）標(biāo)記輔助選擇(marker-assisted selection MAS)(marker-assisted selection MAS)： 飽和基因組圖譜可用來(lái)確定與任何一個(gè)目的基因緊密飽和基因組圖譜可用來(lái)確定與任何一個(gè)目的基因緊密連鎖的分子標(biāo)記連鎖的分子標(biāo)記根據(jù)圖譜間接選擇目的基因，根據(jù)圖譜間接選擇目的基因，可降低連可降低連鎖累贅，加速目的基因的轉(zhuǎn)移與利用，提高回交育種的效鎖累贅，加速目的基因的

16、轉(zhuǎn)移與利用，提高回交育種的效率。率。4 4）基因的克隆與分離：基因的克隆與分離： 根據(jù)基因組圖譜，可以找到根據(jù)基因組圖譜，可以找到一個(gè)與目的基因緊密連一個(gè)與目的基因緊密連鎖的分子標(biāo)記，鎖的分子標(biāo)記，作為染色體步行作為染色體步行(chromosome walking)(chromosome walking)起始點(diǎn)起始點(diǎn)進(jìn)行基因的克隆和分離，此法亦稱進(jìn)行基因的克隆和分離，此法亦稱圖位克隆法圖位克隆法(map-based cloning)(map-based cloning)，為基因產(chǎn)物未知的基因克隆提供，為基因產(chǎn)物未知的基因克隆提供了捷徑。了捷徑。EST (Expressed Sequence T

17、ag)EST (Expressed Sequence Tag) 是從一個(gè)隨機(jī)選擇的是從一個(gè)隨機(jī)選擇的cDNAcDNA克隆，進(jìn)克隆，進(jìn)行行5 5端和端和3 3端單一次測(cè)序挑選出來(lái)端單一次測(cè)序挑選出來(lái)獲得的短的獲得的短的cDNAcDNA部分序列部分序列, ,代表一代表一個(gè)完整基因的一小部分。個(gè)完整基因的一小部分。（一）鑒定（一）鑒定DNADNA序列中的基因序列中的基因（二）同源搜索設(shè)計(jì)基因功能（二）同源搜索設(shè)計(jì)基因功能 （三）實(shí)驗(yàn)性設(shè)計(jì)基因功能（三）實(shí)驗(yàn)性設(shè)計(jì)基因功能 （四）描述基因表達(dá)模式（四）描述基因表達(dá)模式 主要具體內(nèi)容包括以下方面主要具體內(nèi)容包括以下方面 （一）鑒定（一）鑒定DNADNA序

18、列中的基因序列中的基因 對(duì)基因組序列進(jìn)行注釋，包括對(duì)基因組序列進(jìn)行注釋，包括鑒定鑒定和和描述描述推測(cè)的推測(cè)的基因、非基因基因、非基因序序列列及其及其功能功能。 * * 同源基因在進(jìn)化中來(lái)自共同的祖先，通過(guò)同源基因在進(jìn)化中來(lái)自共同的祖先，通過(guò)核苷酸序列或氨基酸序列的核苷酸序列或氨基酸序列的同源性比較同源性比較推測(cè)推測(cè)基因組內(nèi)相似功能的基因?；蚪M內(nèi)相似功能的基因。v利用已經(jīng)存入數(shù)據(jù)庫(kù)的基因序列與待查的利用已經(jīng)存入數(shù)據(jù)庫(kù)的基因序列與待查的基因組序列比對(duì)，從中查找可以與之匹配的基因組序列比對(duì)，從中查找可以與之匹配的堿基序列及其比例，用于界定基因堿基序列及其比例，用于界定基因。（二）同源搜索設(shè)計(jì)基因功

19、能（二）同源搜索設(shè)計(jì)基因功能（三）實(shí)驗(yàn)性設(shè)計(jì)基因功能（三）實(shí)驗(yàn)性設(shè)計(jì)基因功能 對(duì)基因進(jìn)行缺失查詢或剔除，觀察對(duì)基因進(jìn)行缺失查詢或剔除，觀察表型變化表型變化推測(cè)基因功能推測(cè)基因功能。（四）描述基因表達(dá)模式（四）描述基因表達(dá)模式轉(zhuǎn)錄組轉(zhuǎn)錄組( (transcriptome):transcriptome): 一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的一套一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的一套mRNAmRNA轉(zhuǎn)錄物，包含了某一轉(zhuǎn)錄物，包含了某一環(huán)境條件、某一生命階段、某一生理或病理環(huán)境條件、某一生命階段、某一生理或病理( (功能功能) )狀態(tài)下，狀態(tài)下，生命體的細(xì)胞或組織所表達(dá)的基因種類生命體的細(xì)胞或組織所表達(dá)的基因種類和水平和水平。 該研究領(lǐng)域叫該研

20、究領(lǐng)域叫轉(zhuǎn)錄組學(xué)轉(zhuǎn)錄組學(xué)( (transcriptomics)transcriptomics)。轉(zhuǎn)錄組學(xué)轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究方法的研究方法DNADNA芯片技術(shù)芯片技術(shù)基因組圖譜的構(gòu)建：基因組圖譜的構(gòu)建：秀麗新小桿線蟲(chóng)秀麗新小桿線蟲(chóng)（C. elegansC. elegans）蛋白質(zhì)組蛋白質(zhì)組( (proteom)proteom)* * *： 一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的全套蛋白質(zhì)，反映了特一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的全套蛋白質(zhì)，反映了特殊階段、環(huán)境、狀態(tài)下細(xì)胞或組織在翻譯水殊階段、環(huán)境、狀態(tài)下細(xì)胞或組織在翻譯水平的平的蛋白質(zhì)的表達(dá)譜蛋白質(zhì)的表達(dá)譜。 這 一 研 究 領(lǐng) 域 叫 蛋 白 質(zhì) 組 學(xué)這 一 研 究 領(lǐng) 域 叫 蛋 白 質(zhì)

21、 組 學(xué)( (proteomics)proteomics)。雙向電泳（雙向電泳（two dimensiontwo dimension lectrophoresis,2-DE lectrophoresis,2-DE）：）： 蛋白質(zhì)具有蛋白質(zhì)具有等電點(diǎn)等電點(diǎn)和和分子量分子量的特異性，將蛋白的特異性，將蛋白質(zhì)混合物通過(guò)變性聚丙烯酰胺凝膠電泳（質(zhì)混合物通過(guò)變性聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGESDS-PAGE），使其在，使其在電荷電荷（等電聚焦，（等電聚焦，IEFIEF）和和分子量分子量，兩，兩個(gè)水平上進(jìn)行分離。個(gè)水平上進(jìn)行分離。蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法生物信息學(xué)生物信息學(xué)是在未來(lái)生

22、命科學(xué)中起關(guān)鍵作用的學(xué)科之一。是在未來(lái)生命科學(xué)中起關(guān)鍵作用的學(xué)科之一。應(yīng)用生物信息學(xué)應(yīng)用生物信息學(xué)可以將來(lái)不同的基因組理論和應(yīng)用綜合可以將來(lái)不同的基因組理論和應(yīng)用綜合并標(biāo)準(zhǔn)化，利用大量的生物信息資料來(lái)了解遺傳網(wǎng)絡(luò)系并標(biāo)準(zhǔn)化，利用大量的生物信息資料來(lái)了解遺傳網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)、信號(hào)傳遞及相互關(guān)系，計(jì)算機(jī)還可進(jìn)行一些生物模統(tǒng)、信號(hào)傳遞及相互關(guān)系，計(jì)算機(jī)還可進(jìn)行一些生物模擬研究。擬研究。利用生物信息學(xué)能夠利用生物信息學(xué)能夠分析分析從微生物、植物以及人類基從微生物、植物以及人類基因組序列測(cè)定產(chǎn)生的大量資料因組序列測(cè)定產(chǎn)生的大量資料闡明闡明遺傳信息。遺傳信息。進(jìn)化樹(shù)（系統(tǒng)發(fā)生樹(shù)）進(jìn)化樹(shù)（系統(tǒng)發(fā)生樹(shù)） “微型人微型

23、人” 生理系統(tǒng)與人非常相似生理系統(tǒng)與人非常相似 90% 90%的基因與人類同源的基因與人類同源小鼠小鼠(Mus musculus) 基因共線性基因共線性HGPHGP主要任務(wù)及內(nèi)容主要任務(wù)及內(nèi)容 主要任務(wù)主要任務(wù) 工作內(nèi)容工作內(nèi)容物理制圖物理制圖 確定染色體上諸如限制性內(nèi)切核酸酶識(shí)別位點(diǎn)，確定染色體上諸如限制性內(nèi)切核酸酶識(shí)別位點(diǎn)，（physical mappingphysical mapping） 或序列標(biāo)志位點(diǎn)（或序列標(biāo)志位點(diǎn)（STSsSTSs）等的位置圖。等的位置圖。 遺傳制圖遺傳制圖 確定標(biāo)志位點(diǎn)在一條染色體上的線性排列順序。確定標(biāo)志位點(diǎn)在一條染色體上的線性排列順序。（physical m

24、appingphysical mapping） 標(biāo)志位點(diǎn)間的圖距以遺傳學(xué)距離表示，標(biāo)志位點(diǎn)間的圖距以遺傳學(xué)距離表示， 單位為分摩爾根（單位為分摩爾根（cMcM） 基因組基因組DNADNA序列序列 測(cè)定人類測(cè)定人類2424條染色體的、由條染色體的、由3 3X10X109 9個(gè)核苷酸組成個(gè)核苷酸組成 的全部的全部DNADNA序列，繪制人類基因組圖譜。序列，繪制人類基因組圖譜。 通過(guò)通過(guò)HGPHGP獲得的廣泛基因組信息組成獲得的廣泛基因組信息組成了結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的基本內(nèi)容，是開(kāi)展功了結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的基本內(nèi)容，是開(kāi)展功能基因組學(xué)的研究的基礎(chǔ)；能基因組學(xué)的研究的基礎(chǔ)； 同時(shí)為詳盡研究每一個(gè)單基因遺傳同時(shí)為詳

25、盡研究每一個(gè)單基因遺傳病提供病提供“平臺(tái)平臺(tái)”，并將成為復(fù)雜的多基，并將成為復(fù)雜的多基因遺傳病研究的發(fā)端因遺傳病研究的發(fā)端。HGPHGP的意義的意義The Relation between Genomics and Medicine基因組學(xué)與醫(yī)學(xué)關(guān)系基因組學(xué)與醫(yī)學(xué)關(guān)系 醫(yī)學(xué)相關(guān)問(wèn)題醫(yī)學(xué)相關(guān)問(wèn)題結(jié)構(gòu)基因組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)功能基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)基因組計(jì)劃的應(yīng)用基因組計(jì)劃的應(yīng)用疾病的分子機(jī)制：病原疾病的分子機(jī)制：病原, ,病理和預(yù)后，病理和預(yù)后， 疾病的易感性，疾病的易感性， 遺傳與環(huán)境的影響。遺傳與環(huán)境的影響。分子診斷：疾病的預(yù)測(cè)分子診斷：疾病的預(yù)測(cè), ,藥物耐受性，藥物耐受性

26、， 疾病的分型。疾病的分型。分子治療：藥物靶分子治療：藥物靶, , 基因治療基因治療一、基因病的概念一、基因病的概念人類疾病大致分為三類：人類疾病大致分為三類：（一）單基因病（一）單基因病 （二）多基因?。ǘ┒嗷虿?（三）獲得性基因?。ㄈ┇@得性基因病 基因?。夯虿。阂曰蚪M學(xué)為基礎(chǔ)，從疾病和健以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，從疾病和健 康的角度考慮，人類疾病大多直康的角度考慮，人類疾病大多直 接或間接地與基因相關(guān)。接或間接地與基因相關(guān)。并指并指單基因控制的顯性遺傳病。單基因控制的顯性遺傳病。白化病人體內(nèi)缺少酪氨酸酶，不能將白化病人體內(nèi)缺少酪氨酸酶，不能將酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素，表現(xiàn)出白化異酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑

27、色素，表現(xiàn)出白化異性狀。性狀。白化病白化病常染色體上隱性遺傳病常染色體上隱性遺傳病X X染色體上隱性遺傳病染色體上隱性遺傳病先天性唇裂先天性唇裂* * 單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病，有些還伴有腭裂。單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病，有些還伴有腭裂。* * 從遺傳角度，從遺傳角度，唇裂伴有腭裂者唇裂伴有腭裂者與與單純腭裂單純腭裂是不同的兩種疾病。是不同的兩種疾病。多基因遺傳病多基因遺傳病唇裂唇裂多基因遺傳病多基因遺傳病唇腭裂唇腭裂多基因遺傳病多基因遺傳病聯(lián)聯(lián) 胎胎先天性巨結(jié)腸先天性巨結(jié)腸多基因遺傳病多基因遺傳病脊柱裂脊柱裂腦膨出腦膨出無(wú)腦兒無(wú)腦兒多基因遺傳病多基因遺傳病多基因遺傳病多基因遺傳病（一）檢測(cè)人類基因變異或突變（一）

28、檢測(cè)人類基因變異或突變單鏈構(gòu)象多態(tài)性單鏈構(gòu)象多態(tài)性( (SSCP)SSCP)、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性( (RFLP)RFLP)，變性梯度電泳變性梯度電泳( (DGGE)DGGE)，單核苷酸多態(tài)性（單核苷酸多態(tài)性（SNPsSNPs）等位型等位型1 1等位型等位型2 2單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP） 在人類兩個(gè)個(gè)體之間大約每在人類兩個(gè)個(gè)體之間大約每500500-1000bp-1000bp就就有一個(gè)堿基差異，如果一個(gè)堿基位置發(fā)生的變有一個(gè)堿基差異，如果一個(gè)堿基位置發(fā)生的變異在上以上的人群存在，這個(gè)位點(diǎn)就被定義異

29、在上以上的人群存在，這個(gè)位點(diǎn)就被定義為為SNPSNP位點(diǎn)。位點(diǎn)。* * 寡核苷酸雜交分寡核苷酸雜交分析析SNPSNP* * 等位基因特異寡等位基因特異寡核苷酸雜交核苷酸雜交 （二）疾病時(shí)基因組差異表達(dá)分析（二）疾病時(shí)基因組差異表達(dá)分析 某一疾病或綜合征基因組與正常某一疾病或綜合征基因組與正?；蚪M表達(dá)差異的比較?；蚪M表達(dá)差異的比較。DNADNA芯片檢測(cè)的差異表達(dá)譜芯片檢測(cè)的差異表達(dá)譜（三）染色體制圖定位及疾病相關(guān)基因克?。ㄈ┤旧w制圖定位及疾病相關(guān)基因克隆* * 疾病基因定位：疾病基因定位： 染色體原位雜交、染色體畸形分析、染色體原位雜交、染色體畸形分析、 連鎖分析。連鎖分析。* * 疾病

30、相關(guān)基因的克?。杭膊∠嚓P(guān)基因的克?。?已掌握疾病相關(guān)基因或及其產(chǎn)物的確已掌握疾病相關(guān)基因或及其產(chǎn)物的確切信息；已掌握與疾病可能相關(guān)的基因預(yù)切信息；已掌握與疾病可能相關(guān)的基因預(yù)測(cè)資料；對(duì)疾病相關(guān)基因毫無(wú)所知。測(cè)資料；對(duì)疾病相關(guān)基因毫無(wú)所知。疾病相關(guān)基因克隆策略：疾病相關(guān)基因克隆策略： 功能基因克隆功能基因克隆 候選基因克隆候選基因克隆 定位基因克隆定位基因克隆 定位定位- -候選基因克隆。候選基因克隆。 致癌因子引起致癌因子引起DNADNA損傷，可引起突變，損傷，可引起突變，如果關(guān)鍵基因功能改變，導(dǎo)致細(xì)胞異常如果關(guān)鍵基因功能改變，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖而發(fā)生腫瘤。增殖而發(fā)生腫瘤。 * * 鑒定鑒定隱性

31、癌基因隱性癌基因（腫瘤抑制基因）（腫瘤抑制基因）和和顯性癌基因顯性癌基因。* * 制圖策略，制圖策略，* * 鑒定標(biāo)志物。鑒定標(biāo)志物。 腫瘤基因組解剖工程，基因重排腫瘤基因組解剖工程，基因重排常導(dǎo)致癌基因失活。常導(dǎo)致癌基因失活。/ 是在完成基因組圖譜構(gòu)建以及全部序列測(cè)定的基礎(chǔ)是在完成基因組圖譜構(gòu)建以及全部序列測(cè)定的基礎(chǔ)上上進(jìn)一步研究全基因組的進(jìn)一步研究全基因組的基因功能基因功能、基因之間、基因之間相互關(guān)相互關(guān)系和調(diào)控機(jī)制系和調(diào)控機(jī)制為主要內(nèi)容的學(xué)科。為主要內(nèi)容的學(xué)科。 目前人類基因組計(jì)劃已測(cè)定了人類基因組序列中目前人類基因組計(jì)劃已測(cè)定了人類基因組序列中85%85%以上的核苷酸序列，將計(jì)劃完成以上的核苷酸序列，將計(jì)劃完成全序列測(cè)定全序列測(cè)定的時(shí)間從的時(shí)間從20052005年提前到年提前到20032003年。年。20012001年年4 4月月2626日，公布了人類基因序列日，公布了人類基因序列框架草圖?？蚣懿輬D。后基因組學(xué)后基