青蒿素作用.總結(jié)

1、青蒿素類藥物的藥理作用新進展摘要青蒿素是從植物黃花蒿中提取的抗瘧疾 的活性成份,目前在臨床上廣泛用于治療瘧疾。近些年研究發(fā)現(xiàn)青蒿素不僅可以抗寄生蟲,包括瘧原蟲、血吸蟲,而且具有顯著的 抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗腫瘤等多方面的藥理作用。本文在介紹青蒿素抗瘧疾作用、應(yīng)用和作用機制的基礎(chǔ)上 , 對近年來青蒿素類藥物的其它主要生物學(xué)作用研究的現(xiàn)狀進行綜述。青蒿素 ,其衍生物包括二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯,均含有過氧橋結(jié)構(gòu) ,屬于新型倍半萜內(nèi)酯化合物。 除青蒿琥酯在堿性條件下可溶外,其它青蒿素衍生物均難溶于水。目前 ,青蒿素類藥物 毒性低 ,抗瘧疾作用強 ,已替代了傳統(tǒng)抗瘧藥喹啉治療瘧疾的地位,被 W

2、TO批準為在世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。近些年研究發(fā)現(xiàn),青蒿素類藥物還具有其它方面的藥理作用,如抗腫瘤、治療細菌膿毒癥等,使得這類藥物備受關(guān)注。1抗瘧疾作用在眾多的青蒿素衍生物中,青蒿素是最早被發(fā)現(xiàn)具有抗瘧疾作用的活性物質(zhì)。后來人們對青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了改造,人工合成了二氫青蒿素、 蒿甲醚 、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物。這些衍生物保留了原有的過氧橋結(jié)構(gòu), 但穩(wěn)定性更好, 殺傷瘧原蟲的作用更強, 對耐藥性的瘧疾也有很好的治療作用。青蒿素不僅單藥治療瘧疾作用顯著, 而且聯(lián)合治療瘧疾效果更佳。1.1二價鐵離子依賴的抗瘧疾作用目前 , 有關(guān)青蒿素類藥物的抗瘧作用機理仍不清楚, 多數(shù)人認為

3、二價鐵離子介導(dǎo)了青蒿素衍生物的抗瘧作用, 該作用與青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在瘧原蟲破壞紅細胞并吞噬血紅蛋白后 ,瘧原蟲體內(nèi)的血紅蛋白酶,主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶將吸收的血紅蛋白催化降解成游離氨基酸,同時釋放出血紅素和游離的二價鐵離子;二價鐵離子再催化青蒿素類物質(zhì)中的過氧橋裂解, 產(chǎn)生大量以青蒿素炭原子為中心的自由基和活性氧(reactive oxygen species,ROS),它們將修飾或抑制瘧原蟲生長所需要的大分子物質(zhì)或破壞瘧原蟲生物膜結(jié)構(gòu) , 最終導(dǎo)致瘧原蟲死亡 .1.2抑制血紅素的內(nèi)化已知血紅素經(jīng)蟲體的解毒機制聚合成不溶水的、無活性的結(jié)晶物質(zhì),即瘧色素,其儲存于蟲體食物

4、空泡內(nèi)。 氯喹對血紅素具有較強的親和力,它通過競爭性結(jié)合血紅素從而拮抗青蒿素的抗瘧作用 ,但青蒿素能抑制血紅素的內(nèi)化,從而 阻斷瘧原蟲對鐵離子和蛋白質(zhì)的利用。去鐵胺 、苯甲酰腙吡哆醛和1,2-二甲基 -3-羥基吡啶 -4-酮等鐵螯合劑均可滲透入紅細胞膜,抑制青蒿素和蒿乙醚的抗瘧作用。Hoppe 等直接觀察到青蒿素可以長時間(12 h)和短時間 (5h)抑制瘧原蟲對大分子物質(zhì)的內(nèi)化, 最高抑制率達到 85%。這說明血紅素必須進入食物空泡內(nèi)才能釋放鐵離子, 青蒿素抑制血紅素內(nèi)化可能是其抗瘧作用機理之一。1.3與抗炎作用有關(guān)血紅素是迄今所知生物體內(nèi)最強的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的催化劑, 具有刺激單核-巨噬細

5、胞釋放炎癥細胞因子的作用。已經(jīng)證實多種促炎細胞因子如腫瘤壞死因子- (TNF-)、巨噬細胞游走抑制因子 (MIF)、白細胞介素 -12(IL-12)與瘧疾患者發(fā)熱和肝損傷有密切相關(guān) 。Aldieri等發(fā)現(xiàn) ,青蒿素可顯著抑制誘導(dǎo)性 NO 合酶的合成 、促炎細胞因子的釋放 , 其作用可能與其抑制核轉(zhuǎn)錄因子 NF- B 的激活有關(guān) , 因為已經(jīng)證實多種倍半萜內(nèi)酯化合物包括青蒿素類藥物是NO 合酶基因表達的強抑制劑降解削弱 NF-B 的活性。, 它們可通過烷化NF- B或阻斷抑制性蛋白IB的1.4增加細胞內(nèi)鈣離子水平最近, Eckstein-Ludwig 等認為青蒿素的抗瘧疾作用可能與其抑制瘧原蟲肌

6、漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜鈣離子依賴的ATP 酶(thesarcoendoplasmicreticulumcalcium-dependent ATP kinase ,SERCA)活性有關(guān)。瘧原蟲SERCA 與人體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATP 酶功能十分相似。正常情況下 , 這種酶可以通過將鈣離子排出細胞外來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的鈣離子水平。青蒿素抑制SERCA 活性可使細胞內(nèi)鈣離子水平升高,細胞隨之凋亡, 給予內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子抑制劑 Thapsigargin 可以競爭性抑制青蒿素對SERCA 的作用。 而且 , 即使青蒿素阻斷了瘧原蟲SERCA 的活性 ,促使細胞死亡,但并不影響正常細胞的鈣排出活動2 抗腫瘤作用2.1誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡2

7、.2二價鐵離子介導(dǎo)的細胞毒作用研究表明 , 二價鐵和鐵轉(zhuǎn)運蛋白在紅胞和腫瘤細胞中的含量較正常細胞高。處于對數(shù)生長期的細胞對二價鐵離子的吸收逐步增加,而腫瘤細胞鐵離子的吸收與腫瘤細胞增殖呈正相關(guān) 。二價鐵參與了青蒿素的抗瘧作用, 同樣也可能介導(dǎo)了青蒿素對腫瘤細胞的毒性作用。但對正常人外周血單個核細胞沒有影響, 可能原因是外周血單個核細胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達量不足腫瘤細胞的1.3%2.3氧自由基介導(dǎo)的細胞毒作用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)亞鐵離子的氧化還原特性可以增加腫瘤細胞對過氧化氫的敏感性,而腫瘤細胞一旦缺少細胞內(nèi)鐵,就變得對過氧化氫不敏感性。以前認為, 過氧化氫和青蒿琥酯都可以產(chǎn)生 ROS 和自由基。對過氧化氫

8、抵抗的腫瘤細胞同樣對青蒿琥酯不敏感。因此, 推測與青蒿素殺死瘧原蟲的機制類似, 腫瘤細胞內(nèi)的二價鐵可以催化青蒿素類物質(zhì)的過氧橋裂解, 產(chǎn)生大量以青蒿素炭原子為中心的自由基和ROS 。自由基破壞了腫瘤細胞膜即導(dǎo)致細胞內(nèi)物質(zhì)外漏 , 從而殺死腫瘤細胞2.4抑制血管生成Wartenberg 等報道青蒿素可以抑制正常小鼠胚胎血管生成,并增加血管通透性,同時下調(diào)HIF-1、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2) 的表達 。而自由基清除劑如維生素 E 可以逆轉(zhuǎn)青蒿素的抗血管生成作用。這些結(jié)果表明青蒿素的抗血管生成作用與其產(chǎn)生的自由基密切相關(guān)。在對腫瘤血管生成的研究中,Chen等報道了

9、二氫青蒿素和青蒿素均可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVE)的增殖、遷移和管狀形成。進一步研究發(fā)現(xiàn),另一衍生物青蒿琥酯能顯著降低人卵巢腫瘤細胞HO-8910 異體移植的小鼠腫瘤組織微血管密度(LVD),對腫瘤細胞、 HUVE 的 VEGF 及其受體血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR-1)的表達均具有抑制作用 。其中對 VEGFR-2 的抑制率可達到80%;而青蒿琥酯和二氫青蒿素及合成的青蒿素衍生物在絨毛膜尿囊膜血管新生模型中也具有相似的作用,但它們的作用強度有所不同。2.5增加放化療敏感性研究還發(fā)現(xiàn) ,青蒿素及其衍生物不僅能單獨作用于腫瘤細胞, 而且與5-FU、吡柔比星、阿霉素等抗腫瘤藥物具有協(xié)同抗

10、腫瘤作用。Kim 等 23 最近發(fā)現(xiàn) , 二氫青蒿素可增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞U373MG 的放射敏感性,其機制可能與青蒿素增加ROS 生成及抑制谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶 (GST)的表達 相關(guān) 。最近 , 美國華盛頓大學(xué)的Singh 又發(fā)現(xiàn)二氫青蒿素可以與另一抗炎物質(zhì)丁酸具有協(xié)同抗腫瘤作用。丁酸是大腸細菌群合成的短鏈、具有抗炎作用的脂肪酸對正常結(jié)腸上皮細胞具有營養(yǎng)作用。,3抗炎作用瘧疾患者體內(nèi)有高水平的促炎細胞因子,TNF- 和 IL-12 分別在瘧疾患者高熱和肝損傷的發(fā)生中起主要作用。多種倍半萜內(nèi)酯化合物包括青蒿素類藥物均可通過烷化NF- B 或阻斷抑制性蛋白I B 的降解削弱NF- B 的活性表明, 提

11、示核轉(zhuǎn)錄因子NF- B 可能是青蒿素類藥物抑制促炎因子釋放的主要靶點。前期的研究也顯示, 青蒿素可抑制多種致炎因子包括刺激性的CpG 寡核苷酸 (ODNcontaining CpG,CpG ODN)或熱滅活的大腸桿菌誘導(dǎo)巨噬細胞釋放促炎細胞因子TNF- 、IL-6 27,28 。青蒿素抑制 CpG ODN 誘導(dǎo)的促炎因子釋放的確切機制并不清楚 ,推測可能與青蒿素抑制CpG ODN 的內(nèi)化有關(guān) , 因為 CpG ODN 必須先進入細胞才能與受體TLR9結(jié)合啟動炎癥反應(yīng)通路,此過程中一種籠合蛋白(clathrin) 和細胞上的某種受體可能參與了細胞對CpGODN 的內(nèi)吞過程;也可能與青蒿素影響TL

12、R9mRNA 和蛋白的表達有關(guān)或影響受體與配體間的相互作用,或直接抑制轉(zhuǎn)錄因子,如 NF- B 和 AP-1 的活化4治療寄生蟲病1982年 ,Chen 等最早研究了青蒿素的抗血吸蟲作用,后來 Le 等又報道了青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治療血吸蟲病。青蒿素類藥物抗血吸蟲有以下特點:(1)對不同屬的血吸蟲均有殺傷作用,如日本血吸蟲、曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲, 但作用 敏感性不同 (2)對血吸蟲的 童蟲作用顯著 , 殺傷率最高可達70%80 %,但對成蟲作用較弱, 不到 40%, 提示其作用具有階段性 ;(3)對兔 、小鼠和倉鼠血吸蟲模型均具有很強的治療作用, 臨床試驗 安全性好 ,蒿甲醚和青蒿琥酯的臨床使用的推薦劑量分別為16和 6mg· kg-1;(4)殺傷血吸蟲童蟲的同時 ,對蟲卵引起的損傷具有保護作用;(5)聯(lián)合使用蒿甲醚和吡喹酮治療效果更好、更安全 ,對不同發(fā)育階段的蟲體包括成蟲和幼蟲均有顯著作用 30。表明糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶可能也是青蒿素類藥物的靶標之一人們發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物對卡氏肺孢子蟲和陰道毛滴蟲的殺傷作用。書是我們時代的生命 別林斯基書籍是巨大的力量 列寧書是人類進步的階梯 高爾基書籍是人類知識的總統(tǒng) 莎士比亞書籍是人類思想的寶庫 烏申斯基書籍 舉世之寶 梭羅好的書籍是最貴重的珍寶