兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療規(guī)范2019年版

1、附件6 兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療規(guī)范 (2019年版) 一、概述 神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)是嬰幼兒最常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤，占兒童惡性腫瘤的8%10%。NB是一組臨 床表現(xiàn)及預(yù)后差異很大的疾病，從腫瘤播散、轉(zhuǎn)移、患兒死亡，到腫瘤發(fā)展成熟為良性的節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤或自發(fā)消退等不同臨床轉(zhuǎn)歸。NB來(lái)源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，故凡有胚胎性交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的部位，都可發(fā)生腫瘤。腎上腺是最常見(jiàn)的原發(fā)部位，其次是腹部交感神經(jīng)節(jié)、胸部交感神經(jīng)節(jié)、頸部 交感神經(jīng)節(jié)和盆腔交感神經(jīng)節(jié)，約1%的病人未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤。NB可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、骨髓、骨骼、硬腦膜、眼眶、肝臟和皮膚，少數(shù)情況下也會(huì)轉(zhuǎn)移至肺部和顱內(nèi)。

2、兒童NB治療難度大、單一的治療預(yù)后差，臨床需要包括外科、內(nèi)科、放療科、移植科以及影像科、病理科、營(yíng)養(yǎng)科、心理科、疼痛科等多學(xué)科的聯(lián)合診療模式，才能規(guī)范NB的診治。 二、適用范圍 經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)確診，或經(jīng)影像、骨髓、尿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物等檢查確診的兒童NR 三、N靜斷（一）臨床表現(xiàn) 根據(jù)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤灶的部位及范圍，臨床表現(xiàn)有所不同。局限性腫瘤患者可無(wú)癥狀， 腫瘤晚期的兒童在就診時(shí)一般狀況差， 通常有全身癥狀。 1 1 .一般癥狀：不規(guī)則發(fā)熱、乏力、消瘦、納差、貧血、骨痛、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等； 2 2 . .腫瘤壓迫的癥狀：腹部腫瘤可表現(xiàn)為腹部疼痛或脹滿感，腹部腫塊，甚至腸梗阻、便秘、排

3、尿困難等；胸部腫瘤可表現(xiàn)咳嗽、喘憋、呼吸困難等；頸部腫瘤可由現(xiàn)Horner 綜合征（病灶同側(cè)上瞼下垂、瞳孔縮小和無(wú)汗癥）、一側(cè)上肢疼痛、活動(dòng)及感覺(jué)異常等； 椎旁腫瘤經(jīng)神經(jīng)孔侵犯椎管， 引起硬膜外脊髓壓迫從而由現(xiàn)疼痛、運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙、大便失禁和（或）尿潴留； 3 3 . .腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移瘤的癥狀：NB常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為骨髓、骨骼、肝、皮膚和淋巴結(jié)。腫瘤轉(zhuǎn)移至骨和骨髓可表現(xiàn)肢體疼痛、跛行。腫瘤浸潤(rùn)眶周骨可引起特征性的眶周瘀斑（浣 熊眼）、眼球突生。腫瘤擴(kuò)散至皮膚表現(xiàn)為可觸及的無(wú)痛性皮下結(jié)節(jié)，可遍及全身； 4 4 .兒茶酚胺代謝率增高的癥狀：包括發(fā)作性多汗、興奮、心悸、面部潮紅、蒼白、頭痛、高血壓及心

4、動(dòng)過(guò)速等； 5 5 .其他原因不能解釋的分泌性腹瀉：是一種副腫瘤綜合征,腫瘤分泌血管活性腸肽（vasoactiveintestinal polypeptide,VIP）而表現(xiàn)頑固腹瀉； -3-6 6.有些病例合并眼陣攣-肌陣攣綜合征：是一種副腫瘤 綜合征，發(fā)生于1%3%的NB兒童。表現(xiàn)為快速的舞蹈樣眼球運(yùn)動(dòng)，累及肢體或軀干的肌陣攣，和（或）共濟(jì)失調(diào)。 （二）實(shí)驗(yàn)室檢查。 1 1 .病理組織學(xué)檢查：腫塊切除、切開(kāi)活檢或穿刺活檢病理檢查。 （1）基本組織學(xué)類型：包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤 （ neuroblastoma,NB ）、 節(jié) 細(xì) 胞 性 神 經(jīng) 母 細(xì) 胞 瘤（ganglioneuroblasto

5、ma,GNB、 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤 （ganglioneuroma,GN三個(gè)基本組織學(xué)類型。 Shimada分類：新修訂的神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理學(xué)國(guó)際分類方案中，將神經(jīng)母細(xì)胞瘤分為4個(gè)組織病理類型，即NB（雪旺氏基質(zhì)貧乏型）、GNB混雜型（雪旺氏基質(zhì)豐富型）、 GN（雪旺氏基質(zhì)為主型）成熟型、GNB結(jié)節(jié)型（包括雪旺氏 基質(zhì)貧乏型和雪旺氏基質(zhì)豐富型） 。 前三型代表了神經(jīng)母細(xì)胞瘤的成熟過(guò)程，最后一型為多克隆型。 預(yù)后分級(jí)： 預(yù)后良好組 （FH）包括：年齡 V1.5歲，弱分化或分化中的NB,核分裂核碎裂指數(shù) （MKD為低或中； 年齡1.55歲， 分化中的NB,MKI低；GNB混雜型；GN 預(yù)后不良組（UFH包

6、才S:NBMKI高；NBMKI為中，年齡1.55歲； 未分化或分化差型NB,年齡1.55歲； 所有5歲的NBGNB結(jié)節(jié)型； 核分裂核碎裂指數(shù)(MKI:低 V100/5000;中100200/5000;高200/5000。 2 2 . .腫瘤的生物學(xué)標(biāo)記 (1)尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物(VMA/HVA：最常見(jiàn)的是VMA增高，少數(shù)病例HVA增高，或兩者均增高。尿VMA可協(xié)助診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并用以檢測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)； (2)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE:血清NSE也是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的重要標(biāo)志物之一，但并不特異； (3)其他：血乳酸脫氫酶(LDH)是一種非特異腫瘤標(biāo)志物，對(duì)預(yù)后有判斷價(jià)值。晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤

7、患兒常有血清鐵蛋白(SF)增高，經(jīng)治療達(dá)臨床緩解時(shí)SF可下降至正常。 3 3 . .骨髓檢查 (1)(1)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓穿刺可見(jiàn)瘤細(xì)胞集結(jié)成團(tuán)，形似菊花環(huán)。但如瘤細(xì)胞少而分散，則不易辨認(rèn)。檢測(cè)時(shí)建議選擇 2 2 個(gè)不同的位置穿刺，以最大限度獲得骨髓是否受累依據(jù)； (2)(2)骨髓活檢：一般在骼后上崎進(jìn)行，以進(jìn)一步明確骨髓是否受累。 4 4 . .影像學(xué)檢查 (1)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤灶的B超、CT或MR平掃或增強(qiáng)檢查，確定腫瘤的位置、周圍組織受累程度，以及腫瘤轉(zhuǎn)移的情況； (2)(2)同位素骨掃描：檢測(cè)有無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移至骨骼；(3)123I-MIBG掃描：123I-MIBG掃描在骨骼評(píng)估方面優(yōu)于

8、得掃描，其檢測(cè)轉(zhuǎn)移性病灶的敏感性和特異性更高(有條件的單位可行123I-MIBG檢查)。 5,臟器功能檢查 (1)血常規(guī)檢查：血常規(guī)可表現(xiàn)貧血，少數(shù)患兒表現(xiàn)血小板減少。晚期、廣泛轉(zhuǎn)移的患者C反應(yīng)蛋白往往升高； (2)血生化檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電解質(zhì)是必查項(xiàng)目。腫瘤負(fù)荷大的患者可由現(xiàn)血尿酸及LDH水 平增高； (3)凝血功能：包括PT、APTTFIB、D-二聚體等，部分NB患兒會(huì)由現(xiàn)FIB的降低及D-二聚體升高； (4)心電圖、心臟彩超：了解心功能、心率/心律情況； (5)聽(tīng)力檢查：粕類化療藥物對(duì)兒童聽(tīng)力有一定影響， (建議在有檢測(cè)條件的單位進(jìn)行檢查)。 6.遺傳學(xué)檢查 (1)

9、染色體數(shù)量和質(zhì)量異常，包括Ip、3p、4p或11q缺失；1q、2p或17q獲得等(此處非必選，各地可選做Ip和11q); NMc基因檢查：目標(biāo)基因拷貝數(shù)等于2號(hào)染色體拷貝數(shù)，即W2為陰性；拷貝數(shù)為39為獲得；拷貝數(shù)為2號(hào)染色體的5倍或以上，即 A10為擴(kuò)增。 FISH方法檢測(cè)腫瘤組織NM基因、Ip和11q等。 有骨髓轉(zhuǎn)移的病人，也可選擇骨髓組織進(jìn)行上述基因檢測(cè)； -6-（3）腫瘤組織DNA倍數(shù)：有條件的單位可以檢測(cè)，建議在1歲以下的患兒中開(kāi)展。 7.MRD檢測(cè)及監(jiān)測(cè) 有條件的單位，可做GD2的免疫細(xì)胞學(xué)，應(yīng)用PCR方法檢測(cè)外周血和（或）骨髓PHOX2B等標(biāo)志物以了解腫瘤負(fù)荷情況，也可以應(yīng)用流式

10、細(xì)胞儀進(jìn)行骨髓MRD監(jiān)測(cè)。 （三）兒童NB的診斷標(biāo)準(zhǔn) 具有上述典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)，確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤需滿足以下條件之一： 1 .常規(guī)HE切片，光鏡下觀察能夠明確診斷NB的病例加上或不加上免疫組織化學(xué)染色、電鏡檢查。 2 . .骨髓涂片或活檢顯示特征性神經(jīng)母細(xì)胞， 同時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒有尿液（或血清）兒茶酚胺或其代謝物水平同步明顯升高 （建議僅限于少數(shù)病情重，不能承受活檢手術(shù)者）。 在病人情況容許的條件下，最好做腫瘤組織病理活檢，并進(jìn)行病理分型。單純骨髓活檢診斷是不能進(jìn)行病理分型。 （四）鑒別診斷 以腹部腫塊為主要癥狀的，需與其他腹部腫瘤相鑒別，如腎母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞腫瘤等。以發(fā)熱、腹痛、右上腹腫

11、塊就診的，需與肝母細(xì)胞瘤、肝膿腫、肝癌鑒別。病變位于胸部、縱膈時(shí)，應(yīng)與淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤鑒別。以發(fā)熱、骨痛、全身癥狀為主訴者，則需與風(fēng)濕熱、急性白血病、骨髓炎相鑒別。骨髓轉(zhuǎn)移必須與以下腫瘤骨髓受累相鑒別，如淋巴瘤、小細(xì)胞骨肉瘤、尤文肉瘤家族腫瘤、橫紋肌肉瘤。 （五）臨床治療反應(yīng)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)及方法 治療中腫瘤病灶的監(jiān)測(cè)和評(píng)估 1,每2療程復(fù)查受累部位的影像學(xué)（B超、增強(qiáng)CT或 MRI）; 3 .有骨髓侵犯者，每2療程復(fù)查骨髓常規(guī)、MRD 4 ,每2療程復(fù)查血NSE、LDH尿VMA/HVA 5 .每3月復(fù)查頭顱MRI; 6 .骨骼侵犯者間隔6個(gè)月后復(fù)查骨掃描； 6,?；熐靶?23I-MIBG掃描

12、。 四、臨床危險(xiǎn)度分層 （一）神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)臨床分期（見(jiàn)附表1） （InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS） （二）影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因素（Image-DefinedRisk Factors,IDRFs） 1 1 .單側(cè)腫瘤延伸到兩個(gè)體腔：頸部到胸腔，胸腔到腹腔，腹腔到盆腔； 2 2 .頸部：腫瘤包繞頸動(dòng)脈、和（或）椎動(dòng)脈、和（或） 頸內(nèi)靜脈；腫瘤蔓延到顱底；腫瘤壓迫氣管； 3 3 . .頸胸連接處：腫瘤包繞臂叢神經(jīng)根；腫瘤包繞鎖骨下血 管、和（或）椎動(dòng)脈、和（或）頸動(dòng)脈；腫瘤壓迫氣管；4.胸 部：腫瘤包繞主動(dòng)脈和（或）主支；腫瘤壓迫氣管

13、 和（或）主支氣管；低位后縱膈腫瘤，侵犯T9和T12肋椎 -8-連接處；明顯的胸膜浸潤(rùn)，有或無(wú)腫瘤細(xì)胞； 5 5 .胸腹連接處：腫瘤包繞主動(dòng)脈和（或）腔靜脈； 6 6 .腹部和盆腔：腫瘤浸潤(rùn)肝門(mén)和（或）肝十二指腸韌帶；腫瘤在腸系膜根部包繞腸系膜上動(dòng)脈；腫瘤包繞腹腔干和 （或）腸系膜上動(dòng)脈起始部；腫瘤侵犯一側(cè)或雙側(cè)腎蒂；腫瘤包繞腹主動(dòng)脈和（或）下腔靜脈；腫瘤包繞骼血管；盆腔腫瘤越過(guò)坐骨切跡；腹水，有或無(wú)腫瘤細(xì)胞； 7 7 . .啞鈴狀腫瘤伴有脊髓壓迫癥狀， 椎管內(nèi)腫瘤擴(kuò)展導(dǎo)致超過(guò)三分之一的椎管被侵犯，軟腦膜間隙被閉塞，或脊髓MRI信號(hào)異常； 8 8 .臨近器官/組織受累：包括心包、膈肌、腎臟、肝

14、、十二指腸、胰腺阻塞、腸系膜和其他內(nèi)臟侵犯。 （三）神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)危險(xiǎn)度分期系統(tǒng) （InternationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS（見(jiàn)附表2） （四）神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)危險(xiǎn)度分組（見(jiàn)附表3）五、治療 目前國(guó)際上兒童NB的治療原則相似，該規(guī)范的治療原則和細(xì)則重點(diǎn)參考?xì)W洲NB方案、COG方案和CCCG-N昉案，提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。部分病人可結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。在一些特殊治療，例如自體干細(xì)胞移植和維甲酸維持等治療時(shí)，建議重點(diǎn)參考CCCG 兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療專家共識(shí)（中華小兒外科雜志 20

15、15年1月第36卷第1期）的相關(guān)細(xì)則。 （一）手術(shù)治療 術(shù)前需矯正貧血及代謝紊亂，約5%患兒并發(fā)高血壓，亦 需控制。如果存在IDRFs中的一項(xiàng)或多項(xiàng)應(yīng)推遲手術(shù)，通過(guò)化療降低手術(shù)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性后再手術(shù)治療。整體切除原發(fā)瘤灶及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是最好的治療方法，如果手術(shù)并發(fā)癥不可以接受，則行部分切除，殘留部分通過(guò)放化療繼續(xù)治療。通過(guò)化療使轉(zhuǎn)移瘤灶局限，可行手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤灶，比如肝或肺孤立病灶，頸部轉(zhuǎn)移灶可行廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)。 （二）放射治療 NB對(duì)放療敏感，所有高危組患兒均需在強(qiáng)化療結(jié)束后接受原發(fā)腫瘤部位、持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移灶的放療。緊急放射治療僅在具有威脅生命和器官的癥狀并且對(duì)化療沒(méi)有反應(yīng)的情況下進(jìn)行

16、。如由現(xiàn)脊髓壓迫癥狀者對(duì)化療無(wú)效或者手術(shù)無(wú)法改善癥狀的情況下，也可以進(jìn)行緊急放療。晚期患者或骨骼已經(jīng)受到癌細(xì)胞破壞的NB兒童，局部放療暫時(shí)控制腫瘤可減輕疼痛。中危組患兒年齡大于18個(gè)月，L2期伴有預(yù)后不良病理類型者原發(fā)灶需要局部放療。 注：原發(fā)瘤灶放療劑量：2025Gy,采用分次照射，單次劑量因患兒年齡而異，最高不超過(guò)180cGyo轉(zhuǎn)移灶放療劑量：不超過(guò)20Gy。 （三）系統(tǒng)化療 1 .初次化療前準(zhǔn)備(1)病史需包括：過(guò)去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會(huì)環(huán)境； (2)專科體檢：如原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶的體征；皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結(jié)大?。簧窠?jīng)系統(tǒng)體征；心率、呼吸、

17、血壓、身長(zhǎng)、體重、體表面積； (3)實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤病理(如果病理診斷病例)、血常規(guī)+CRP輸血前)、 骨髓檢查、 腫瘤組織(或骨髓)FISH檢測(cè)、 尿VMA/HVANSE血液生化檢查、輸血前相關(guān)傳染病篩查、凝血功能、心電圖、心臟彩超、聽(tīng)力； (4)影像學(xué)檢查：原發(fā)瘤灶、轉(zhuǎn)移瘤灶影像學(xué)(B超、增強(qiáng)CT或MRI);骨掃描；頭顱MRI;123|-MIBG(酌情)；PET-CT(酌情)； (5)其他：對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評(píng)估，積極改善機(jī)體狀況，酌情輸紅細(xì)胞、血小板及其他支持治療?；熐靶蠵ICC置管或植入輸液港。積極清除感染灶和潛伏感染灶，如踽齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。疼痛評(píng)估及干預(yù)等。 2

18、.化療方案 (1)低、中危組治療：CBVP和CADQ每21天1療程，具體藥物見(jiàn)以下： CBVP方案： 卡粕200mg/(mbd)年齡 w12月，6.6mg/(kg,d),靜脈滴注，第13天；依托泊昔150mg/ (nVd)年齡 w12月，5mg/(kg,d),靜脈滴注，第1 -10-3天; CADQT案：長(zhǎng)春新堿1.5mg/（m2次）年齡 w12 月，0.5mg/（kg,次）,靜脈推注，第1天、第15天；阿霉素25mg/（m2d）年齡 w12月，1mg/（kgd）,靜脈滴注6小時(shí)，第12天；環(huán)磷酰胺750mg/（m2d）年齡 w12月，30mg/（kgd）靜脈滴注1小時(shí)，第12天;美司鈉300

19、mg/吊，靜脈滴注CTX0、4、8小時(shí)，第12天; 注：上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、堿化。 未行腫瘤切除的患者，術(shù)前化療23療程，可行手 術(shù)切除，術(shù)后根據(jù)殘留病灶情況酌情給予23療程化療。 已經(jīng)于病初行腫瘤完全切除患者，低危組給予24療程化 療，中危組給予46療程化療。 注：中低危組的小嬰兒（年齡6個(gè)月）化療劑量酌情減為總劑量的50%75%。 （2）高危組化療方案：CAV和CVP方案，每21天1療程,具體藥物見(jiàn)下： CAV方案：長(zhǎng)春新堿1.5mg/（m2天）（Max2mg/天），靜脈滴注半小時(shí)，第1天；阿霉素25mg/（吊天），靜脈滴注12小時(shí)，第12天；環(huán)磷酰胺1.5g/（n2,天），靜脈

20、滴注6小時(shí)，第12天；美司鈉400mg/（M,天），靜脈滴注CTX0、3、6、9小時(shí)，第12天； 注：上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、堿化 CVP方案：順粕50mg/（n2,天），靜脈滴注，第1 4天；依托泊昔200mg/（m2，天），靜脈滴注，第13天；注：上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、鎂化。順粕前給予甘露醇靜脈滴注。 注：高危組體重小于12公斤患兒，化療劑量減為總劑量的66%-75% 高危組化療順序如下：CAV-CAV-CVP-CAV-CVP-CAV-CVP病初未行手術(shù)切除患者，可于化療34療程后， 腫瘤標(biāo)記物下降，骨髓轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)移灶局限的情況下，行手術(shù)切除瘤灶；有條件醫(yī)院可酌情應(yīng)用含拓?fù)涮婵?/p>

21、的化療方案?？偗煶?10個(gè)。 自體外周血造血干細(xì)胞移植 （有條件兒童或腫瘤?？漆t(yī)院可以選擇）： 注：高危組NB患者可接受自體外周血造血干細(xì)胞移植，其本質(zhì)是鞏固化療，以進(jìn)一步清除殘留病灶，提高生存率。準(zhǔn)備行移植的患者，可于腫瘤切除術(shù)后，腫瘤標(biāo)記物陰性，外 周血MRD陰性， 轉(zhuǎn)移灶控制良好， 完成第5療程的CVP化療后行自體外周血干細(xì)胞采集術(shù)。并于完成7療程的強(qiáng)化療后行自體外周血造血干細(xì)胞移植。 13-順式維甲酸維持治療： 13-順式維甲酸是一種強(qiáng)分化誘導(dǎo)劑，具有控制細(xì)胞分化、增殖和凋亡的能力，它可以誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化，達(dá)到治療腫瘤作用。劑量160mg/（nVd）年齡W12kg,5.33 mg/

22、(kg,d),每天2次口服，連續(xù)服用14天，停14天，28天為一個(gè)周期，共69個(gè)療程，最好與食物同時(shí)服用。 六、并發(fā)癥及輔助治療 (一)急性腫瘤溶解綜合征 對(duì)化療敏感的腫瘤在初始治療時(shí)，大量腫瘤細(xì)胞溶解壞死，引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結(jié)晶堵塞腎小管，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎功能衰竭。需積極預(yù)防和處理。 1 1 .腫瘤溶解綜合征預(yù)防：可給予別喋吟醇口服，直到確認(rèn)腫瘤負(fù)荷明顯下降；水化：20003000ml/m2持續(xù)靜 脈均勻滴注，慎用含鉀液；不主張常規(guī)堿化血液及尿液，以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積，在高尿酸、高鉀時(shí)適當(dāng)應(yīng)用；不主張常規(guī)靜脈補(bǔ)充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥狀時(shí)補(bǔ)鈣，以避

23、免增加腎小管鈣鹽沉積；對(duì)高腫瘤負(fù)荷者，必要時(shí)考慮應(yīng)用尿酸氧化酶。 2 2 .腫瘤溶解綜合征治療：除了預(yù)防性措施外，當(dāng)發(fā)生溶解綜合征時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況處理：繼續(xù)預(yù)防性治療；高鉀血癥：a.靜脈注射葡萄糖酸鈣，僅能對(duì)抗高鉀引起的心臟毒性，而且作用時(shí)間短暫僅數(shù)分鐘。對(duì)于有明顯心臟毒性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注葡萄糖酸鈣；b.靜脈注射碳酸氫 鈉，對(duì)于酸中毒患兒效果較好，只能作為應(yīng)急使用，且不宜用于血容量過(guò)多的患兒；c.靜脈給予葡萄糖和胰島素；d.透析：通過(guò)上述方法治療血鉀仍進(jìn)行性升高或預(yù)期不能通過(guò)上 述辦法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析治療。低鈣、高磷血癥：因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨床無(wú)癥狀時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用靜脈

24、鈣劑?？梢钥诜妓徕}可以阻止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足抽搐應(yīng)給予10%葡萄糖酸 鈣靜脈推注。腎功能不全：輕度腎功能不全可通過(guò)水化、利尿等處理、隨著腫瘤負(fù)荷減輕、腎臟浸潤(rùn)緩解而逐步好轉(zhuǎn)。不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量，嚴(yán)重腎功能不全伴少尿、無(wú)尿、水腫時(shí)應(yīng)考慮及時(shí)做透析治療。 （二）腫瘤破裂由血 伴有巨大瘤灶的NB患者，容易由現(xiàn)腫瘤破裂由血。以腹腔、胸腔腫瘤多見(jiàn)。腫瘤破裂由血往往急劇、兇險(xiǎn)，需要立刻搶救，同時(shí)或病情穩(wěn)定后應(yīng)積極考慮針對(duì)NB原發(fā)病的治 療。破裂由血量較小患兒，可以內(nèi)科保守治療：保持安靜，監(jiān)測(cè)生命體征，對(duì)癥輸注紅細(xì)胞、止血藥，根據(jù)凝血、血小板情況對(duì)癥輸注血小板、凝

25、血因子、血漿。同時(shí)根據(jù)患兒情況，酌情給予化療，縮小腫瘤，減輕生血。對(duì)于嚴(yán)重的、出血量大、危及生命的腫瘤破裂由血患兒，積極維持生命體征的同時(shí)，需要外科手術(shù)止血。必要時(shí)可給予重組活化凝血因子W治療。阻塞腫瘤相關(guān)供血?jiǎng)用}的介入治療，在部分患兒可減少由血部位血流量。 （三）心臟毒性 主要指蔥環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢 性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等；后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。一旦心功能檢測(cè)提示心臟射血分?jǐn)?shù) V55%或軸縮短分?jǐn)?shù)V28%,若能證明左心功能異常和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蔥環(huán)類藥物，否則應(yīng)該暫停，直

26、到射血分?jǐn)?shù) A55%或軸縮短分?jǐn)?shù) A28%。根據(jù)！ （環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺（Zinecard）,左旋 肉堿、能量合劑、磷酸肌酸鈉等藥物。 （四）神經(jīng)毒性 長(zhǎng)春新堿引起的神經(jīng)毒性以周圍神經(jīng)病變多見(jiàn)， 主要表現(xiàn)為四肢麻木、感覺(jué)異常、全身乏力、腱反射遲鈍或消失，也可見(jiàn)喉神經(jīng)麻痹、膝神經(jīng)麻痹、腸麻痹、暫時(shí)性尿儲(chǔ)留，嚴(yán)重者可由現(xiàn)大小便失禁。自主神經(jīng)病變?nèi)绺雇础⒈忝乜赡芟扔诟杏X(jué)異常或深部腱反射消失由現(xiàn)。嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)。由現(xiàn)上述神經(jīng)毒性，根據(jù)癥狀輕重，考慮長(zhǎng)春新堿減量，甚至停用。 （五）肝臟毒性 每個(gè)療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時(shí)化 療。單純ALT和（或）AST升高不超

27、過(guò)正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整；ALT和（或）AST達(dá)正常高限10倍或以上時(shí)可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。 （六）腎臟毒性 每療程化療前需檢查腎功能，應(yīng)用順粕、卡粕前需要計(jì) 算腎小球?yàn)V過(guò)率GFR,若明顯降低，粕類藥物需適當(dāng)減量。 （七）聽(tīng)力毒性 粕類藥物可引起聽(tīng)力損傷，故每次用藥前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)聽(tīng)力。若由現(xiàn)聽(tīng)力下降，需首先除外感染、町監(jiān)堵塞等導(dǎo)致的聽(tīng)力下降，及時(shí)對(duì)癥治療。若確認(rèn)無(wú)其他原因所致聽(tīng)力受損，粕類藥物應(yīng)適當(dāng)減量，甚至?xí)簳r(shí)停用。待聽(tīng)力恢復(fù)，再考慮使用。 （八）中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱 粒細(xì)胞缺乏合并感染，來(lái)勢(shì)兇猛，進(jìn)展迅速，因此及時(shí)對(duì)感染進(jìn)行恰當(dāng)處理至關(guān)重要。在取送各

28、種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗(yàn)性治療，待病原體明確后，再進(jìn)行針對(duì)性治療。丙種球蛋白可能對(duì)病毒感染具有防治作用，對(duì)細(xì)菌感染具有調(diào)理作用。粒細(xì)胞缺乏期間或粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱期間可應(yīng)用丙球 200300mg/（kgd）共1-2天。目前尚不主張常規(guī)預(yù)防性使用免疫球蛋白，但對(duì)反復(fù)感染者可以酌情使用。對(duì)水痘、麻疹等傳染病接觸者建議使用。 （九）復(fù)方磺胺甲惡嚏（SMZcO預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染 建議長(zhǎng)期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染， 25mg/（kg天），分兩次，最大劑量每次0.5g,Bid,每周 3天，直至化療結(jié)束后3個(gè)月。 （十）血液副作用 1 1 .貧血：一般可以通過(guò)輸注紅細(xì)胞緩解貧血，血色素60 g/L

29、以下必須輸注。2 2 .血小板減少：血小板計(jì)數(shù)小于20X109/L時(shí)應(yīng)輸注血 小板，伴有明顯由血癥狀或感染表現(xiàn)時(shí)輸注指征可適當(dāng)放寬。 3,3,中性粒細(xì)胞缺乏：化療后由現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏者可以化療后24小時(shí)開(kāi)始給予粒細(xì)胞集落刺激因子注射。 注：以上化療藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)附表4o 七、隨訪 （一）體格檢查和腫瘤標(biāo)記物檢查：第1年每3月1次，第23年每46月1次，第45年每612月1次。 （二）原發(fā)腫瘤部位及轉(zhuǎn)移瘤灶部位的影像學(xué)檢查：第 1年每3月1次，第23年每46月1次，第45年每612月1次。 （三）存在骨髓、骨骼轉(zhuǎn)移者：復(fù)查骨髓常規(guī)、骨髓MRD第13年每3月1次，第45年每46月1次。 （四）存

30、在骨骼轉(zhuǎn)移者：復(fù)查骨掃描第13年每6月1次直至正常；如果MIBG陽(yáng)性，則停藥1年后復(fù)查。 （五）臟器功能/遠(yuǎn)期毒性：血GFR評(píng)估到停藥2年和5年除外腎損害；應(yīng)用粕類者進(jìn)行聽(tīng)力檢查到停藥2年、5年和10年；心電圖檢查和心力 ft 超聲檢查：停藥后2年、5年和10年。 八、轉(zhuǎn)診條件 （一）適用對(duì)象 1,1,存在以下可疑神經(jīng)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)的初診患兒。腹部或胸部或頸部發(fā)現(xiàn)腫塊、腹痛或便秘、單側(cè)眼球突生，眶周瘀 -17-青，HornerHorner 綜合征、局限性背痛、不明原因發(fā)熱、貧血、廣泛的淋巴結(jié)腫大、無(wú)法解釋的肢體疼痛、消瘦、易激惹、多汗、心悸、膀胱功能障礙、無(wú)壓痛皮下結(jié)節(jié)，眼陣攣肌陣攣、頑固性腹瀉

31、、不能解釋的高血壓、小嬰兒長(zhǎng)期咳嗽等。 2 2 . .病理診斷的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。 3 3 .臨床診斷的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。 (二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn) 1.1. I I 級(jí)轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑神經(jīng)母細(xì)胞瘤，如具有 以下條件之一，則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院： (1)(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物活檢、骨穿、腫瘤標(biāo)記物檢 測(cè)、影像學(xué)檢查條件； (2)(2)醫(yī)院不具備病理診斷條件者； (3)(3)醫(yī)院無(wú)兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。 2.2. n n 級(jí)轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童 腫瘤?？频氖』蛴袟l件的地市級(jí)醫(yī)院： (1)(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成活檢、腫瘤標(biāo)記物、骨穿、影像學(xué)等檢查，仍無(wú)法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理

32、會(huì)診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o(wú)法確定診斷)； (2)(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院不具備進(jìn)行骨掃描、遺傳學(xué)檢查等進(jìn)一步檢查條件，無(wú)法進(jìn)行正確分期分組者； (3)(3)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者； (4)(4)需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，但當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)該項(xiàng)治 療技術(shù)者; (5)(5)由現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú) 相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者。 3.3. 如具有以下條件之一，則建議由省、地市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診 至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院： (1)(1)已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定 由治療方案患者，但是，因無(wú)兒童患者手術(shù)或化療條件，不能實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)

33、估、隨訪。 (2)(2)已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、 造血干細(xì)胞移植、嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制，但是，因無(wú)兒童患者 化療條件， 不能實(shí)施后續(xù)治療， 可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。 (三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn) 1,1,已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已參加神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)臨床研究者； 2 2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已因腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、腫瘤和 (或)治療相關(guān)并發(fā)癥等原因由現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長(zhǎng)途轉(zhuǎn)運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者； 3,3,就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、遺傳學(xué)檢查、手術(shù)、化療或放療等技術(shù)條件，但同級(jí)其它醫(yī)院可進(jìn)行者。 4.4.經(jīng)轉(zhuǎn)診待接收醫(yī)院評(píng)估，無(wú)法接受轉(zhuǎn)

34、診患兒進(jìn)一步診 療者 附：表1,神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)臨床分期（INSS）; 表2.神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)危險(xiǎn)度分期系統(tǒng)表 3.神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)危險(xiǎn)度分組； 表4.化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽(tīng)力）毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。 5 5.兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療規(guī)范（2019年版）編寫(xiě)審定專家組附表1 神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)臨床分期（INSS） 分期定義 1局部腫瘤完全切除，有或無(wú)微小殘留灶，鏡下 同側(cè)淋巴結(jié)陰性 （即與原發(fā)腫瘤相連或切除的淋巴結(jié)可能是陽(yáng)性的）。 2A局部腫瘤完全切除；鏡下腫瘤同側(cè)非粘連淋巴 結(jié)陽(yáng)性。 2B局部腫瘤完全或不完全切除，腫瘤的同側(cè)非粘 連淋巴結(jié)陽(yáng)性，對(duì)側(cè)腫大淋巴

35、結(jié)鏡下陰性。 3 不能切除的單側(cè)腫瘤超過(guò)中線，伴/不伴有局部 淋巴結(jié)侵犯；或局限性單側(cè)腫瘤伴對(duì)側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)受累；或中線腫瘤伴對(duì)側(cè)延長(zhǎng)浸潤(rùn)（不可切除）或淋巴結(jié)受累。 4 轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨、骨髓、肝臟、皮膚或 其他器官（除4S期）。 4SI期或n期的局限性腫瘤，有肝、皮膚和（或） 骨髓等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，年齡 v12月。骨髓涂片或活檢，腫瘤細(xì)胞應(yīng)該 v10孔MIBG掃描骨髓應(yīng)該是陰性。若骨髓更廣泛受累，則為4期。神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)危險(xiǎn)度分期系統(tǒng)（INRGSS分期 -L1局限性腫瘤，沒(méi)有涉及重要結(jié)構(gòu)的IDRFs,只局 限于1個(gè)體腔內(nèi)。 L2局限性腫瘤，有一個(gè)或多個(gè)IDRFs M有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶（除Ms

36、外） Ms年齡小于18個(gè)月，轉(zhuǎn)移病灶限于皮膚、肝臟、 和（或骨髓），原發(fā)腫瘤INSS分期為1、2、或3期。 IDFRs,影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因素。 神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)危險(xiǎn)度分組 INRG 分期 診斷年齡（月） 組織學(xué)舊 月中瘤分化程度 MYCN 11q 缺失 DNA 倍性 危險(xiǎn)度分組 L1/L2 - GN 成熟型， - - - - 極低危 GNB 混雜型 L1 - 除 GN 或 GNB 昆雜 - 不擴(kuò)增 - - 極低危 型以外任何類型 - 除 GN 或 GNB 昆雜 - 擴(kuò)增 - - 高危 型以外任何類型 L2 18 除 GN 或 GNB 昆雜 - 不擴(kuò)增 無(wú) - 低危 型以外任何類型 18 GNB 結(jié)節(jié)型、 分化型 不擴(kuò)增 無(wú) - 低危 NB 18 GNB 結(jié)節(jié)型、 分化型 不擴(kuò)增 有 - 中危 NB 18 GNB 結(jié)節(jié)型、 分化差或 不擴(kuò)增 - - 中危 NB 未分化型 18 GNB 結(jié)節(jié)型、 - 擴(kuò)增 - 高危 NB M 18 - - 不擴(kuò)增 - 超二倍體 低危 12 - - 不擴(kuò)增 - 二倍體 中危 1218 - - 不擴(kuò)增 - 二倍體 中危 18 - - - - - 高危 MS 18 -