中國急性早幼粒細胞白血病診療指南

1、中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2018年版）· 中華醫(yī)學會血液學分會 · 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會 中華血液學雜志, 2018,39(3) : 179-183. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2018.03.002 急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種特殊類型的急性髓系白血?。ˋML），絕大多數(shù)患者具有特異性染色體易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RAR融合基因，其蛋白產物導致細胞分化阻滯和凋亡不足，是APL發(fā)生的主要分子機制1,2。APL易見于中青年人，平均發(fā)病年齡為44歲，APL占同期AML的10%15%，發(fā)

2、病率約0.23/10萬1。APL臨床表現(xiàn)兇險，起病及誘導治療過程中簡潔發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。近三十年來，由于全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的規(guī)化臨床應用，APL已成為基本不用進行造血干細胞移植即可治愈的白血病3,4。一、初診患者入院評估 1病史和體檢2血液檢查：血常規(guī)、血型，外周血涂片，生化，DIC相關指標檢查，輸血前有關傳染性病原學檢查。3骨髓檢查：（1）細胞形態(tài)學和組織化學：以特別的顆粒增多的早幼粒細胞增生為主，且細胞形態(tài)較全都,胞質中有大小不均的顆粒，常見呈柴梱狀的Auer小體。FAB分型依據(jù)顆粒的大小將APL分為：M3a（粗顆粒型）；M3b（細顆粒型）；M3c（微顆粒型）：較少見，

3、易與其他類型AML混淆。細胞化學：APL的典型特征表現(xiàn)為過氧化酶強陽性、非特異性酯酶強陽性且不被氟化鈉抑制、堿性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈陰性或弱陽性。（2）免疫分型：免疫分型在APL診斷中起到幫助作用。其典型表現(xiàn)：表達CD13、CD33、CD117和MPO，不表達或弱表達CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少數(shù)表達CD56患者提示預后較差。（3）細胞遺傳學：典型APL表現(xiàn)為t（15;17）（q22;q12）。變異型APL占2%，如t（11；17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17）（q13;q21）、der（17）、t（

4、17;17）（q24;q12）、t（4;17）（q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17）（q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。5%的APL患者核型正常。常規(guī)染色體檢測有時還可發(fā)覺除t（15；17）以外的附加染色體特別。（4）分子生物學：PML-RAR融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RAR融合基因,另有低于2%的APL患者為其他類型融合基因（見以下變異型APL診斷標準），檢測PML-RAR融合基因是診斷APL的最特異、敏感的方法之一，也是APL治療方案選擇、療效評價、預后分

5、析和復發(fā)猜測最牢靠的指標。實時定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中檢出PML-RAR融合基因，但仍有1%的APL患者可消滅假陰性?；蛲蛔儯翰糠諥PL患者可伴有FLT3-ITD突變。4其他檢查：心電圖，超聲心動圖（必要時），胸片，腹部B超或CT（必要時）。5如外周血血小板計數(shù)及纖維蛋白原定量明顯下降，存在嚴峻出血傾向時，則不建議行PICC插管。二、診斷和分層 （一）診斷 1FAB分型為AML-M3。2WHO 2016年分型為伴重現(xiàn)性遺傳學特別急性髓系白血病亞型下的APL伴PML-RAR陽性。3t（15;17）APL的診斷標準：PML-RAR融合基因陽性或染色體/FISH證明t

6、（15;17）（q22;q12）時可確診。4變異型APL的診斷標準：具有APL的臨床特征、細胞形態(tài)學表現(xiàn)，細胞遺傳學或分子生物學檢測發(fā)覺t（11;17）（11q23;q12）/PLZF-RAR、t（5;17）（5q35;q12）/NPM-RAR、t（11;17）（q13;q21）/NuMA-RAR、der（17）/STAT5b-RAR、t（17;17）（q24;q12）/PRKAR1A-RAR、t（4;17）（q12;q21）/FIP1L1-RAR、t（X;17）（p11;q21）/BCOR-RAR、t（2;17）（q32;q21）/OBFC2A-RAR、t（3;17）（q26;q21）/TB

7、LR1-RAR、t（7;17）（q11;q21）/GTF2I-RAR、t（1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RAR、t（17;17）（17q21;q12）/STAT3-RAR5,6,7。（二）預后分層 1ATRA聯(lián)合化療作為一線治療模式下的預后分層8： （1）低危： WBC<10×109/L，PLT 40×109/L。（2）中危： WBC<10×109/L，PLT<40×109/L。（3）高危： WBC 10×109/L。2ATRA聯(lián)合砷劑作為一線治療模式下的預后分層9： （1）低危： WBC<10×

8、;109/L。（2）高危： WBC 10×109/L。三、治療 （一）低（中）危APL患者的治療1ATRA+砷劑治療方案【首選】10,11,12,13： 流程見圖1。點擊查看大圖圖1全反式維甲酸（ATRA）+砷劑治療方案流程圖1全反式維甲酸（ATRA）+砷劑治療方案流程（1） 誘導治療：ATRA 25 mg·m-2·d-1同時聯(lián)合三氧化二砷（簡稱亞砷酸）0.16 mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60 mg·kg-1·d-1，直到完全緩解（CR），總計約1個月治療前WBC（410）×109/L，予以羥基脲1.0 g

9、，每日3次，口服,應用天數(shù)按白細胞計數(shù)而定；治療前WBC<4×109/L，待治療中WBC>4×109/L時加羥基脲1.0 g，每日3次，口服，應用天數(shù)按白細胞計數(shù)而定；治療中WBC>10×109/L時，酌情加用蒽環(huán)類藥物或阿糖胞苷（Ara-C）。（2）鞏固治療： ATRA 25 mg·m-2·d-1×2周，間歇2周，為1個療程，共7個療程。亞砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或者復方黃黛片60 mg·kg-1·d-1×4周，間歇4周，為1個療程，共4個療程?？傆嫾s7

10、個月。（3）維持治療（可用或不用）： 流程見圖2。每3個月為1個周期。第1個月：ATRA 25 mg·m-2·d-1×2周，間歇2周；第2個月和第3個月亞砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60 mg·kg-1·d-1×2周，間歇2周。完成3個周期，維持治療期共計約9個月。本文中亞砷酸均為靜脈滴注。復方黃黛片（主要含四硫化四砷的復方制劑）及ATRA均為口服。2ATRA+砷劑+其他化療治療方案【備選】14： 流程見圖3。點擊查看大圖圖3全反式維甲酸（ATRA）+砷劑+其他化療治療方案流程圖3全反式維甲酸（

11、ATRA）+砷劑+其他化療治療方案流程（1）誘導治療： ATRA 25 mg·m-2·d-1聯(lián)合亞砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60 mg·kg-1·d-1，直到CR；蒽環(huán)類或者蒽醌類藥物把握白細胞增高。（2）鞏固治療（23個療程）： 可選方案：HA方案：高三尖杉酯堿（HHT）2 mg·m-2·d-1，第17天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第15天。MA方案：米托蒽醌（MIT）68 mg·m-2·d-1，第13天；Ara-C 100 mg

12、83;m-2·d-1，第15天。DA方案：柔紅霉素（DNR）40 mg·m-2·d-1，第13天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第15天。IA方案：去甲氧柔紅霉素（IDA）8 mg·m-2·d-1，第13天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第15天。若第3次鞏固化療后未達到分子學轉陰，可加用IDA（8 mg·m-2·d-1，第13天）和Ara-C （1.0 g/m2，每12 h 1次，第13天）。必需達到分子學轉陰后方可開頭維持治療。（3）維持治療： 每3個月為1

13、個周期，第1個月：ATRA 25 mg·m-2·d-1×14 d，間歇14 d；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16 mg·m-2·d-1或復方黃黛片60 mg·m-2·d-1×14 d，間歇14 d。完成8個周期，維持治療期總計約2年。3ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時】2： （1）誘導治療： ATRA 25 mg·m-2·d-1直到CR，DNR 45 mg·m-2·d-1靜脈注射或IDA 8 mg·m-2·d-1靜脈注射，第2、4、6

14、天。（2）鞏固治療（2個療程）： ATRA 25 mg·m-2·d-1×14 d+ DNR（45 mg·m-2·d-1靜脈注射）或IDA（8 mg·m-2·d-1靜脈注射）×3 d，間歇28 d，為1個療程。共2個療程。（3）維持治療： 每3個月為1個周期：ATRA 25 mg·m-2·d-1，第114天；6-巰基嘌呤（6-MP）5090 mg·m-2·d-1，第1590天；甲氨蝶呤（MTX）515 mg/m2，每周1次，共11次。共8個周期，維持治療期總計約2年余。（二）高

15、危APL患者的治療 1ATRA+砷劑+化療誘導、化療鞏固、ATRA/砷劑交替維持治療10： （1）誘導治療： ATRA 25 mg·m-2·d-1聯(lián)合亞砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60 mg·kg-1·d-1，直到CR；DNR 45 mg·m-2·d-1或IDA 8 mg·m-2·d-1第13天。（2）鞏固治療（3個療程）： 可選用以下方案：HA方案：HHT 2 mg·m-2·d-1，第17天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，

16、第15天。MA方案：MIT 68 mg·m-2·d-1，第13天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第15天。DA方案：DNR 45 mg·m-2·d-1，第13天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第15天。IA方案：IDA 8 mg·m-2·d-1，第13天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第15天。若第3次鞏固化療后未達到分子學轉陰，可加用IDA（8 mg·m-2·d-1，第13天）和Ara-C （1.0 g/m2，每12

17、h 1次，第13天）。必需達到分子學轉陰后方可開頭維持治療。（3）維持治療： 每3個月為1個周期，第1個月：ATRA 25 mg·m-2·d-1×14 d，間歇14 d；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60 mg·kg-1·d-1×14 d，間歇14 d。完成8個周期，維持治療期總計約2年。2ATRA+砷劑+化療誘導、ATRA+砷劑鞏固、ATRA/6-MP/MTX維持治療2,15： （1）誘導治療： ATRA 25 mg·m-2·d-1，第136天；亞砷酸0

18、.16 mg·kg-1·d-1，第936天；IDA 612 mg·m-2·d-1，靜脈注射，第2、4、6、8天。（2）鞏固治療（2個療程）： ATRA 25 mg·m-2·d-1，第128天+亞砷酸0.16 mg·kg-1·d-1，第128天；ATRA 25 mg·m-2·d-1，第17、1521、2935天+亞砷酸0.16 mg·kg-1·d-1，第15、812、1519、2226、2933天。（3）維持治療（2年）： 每3個月為1個周期：ATRA 25 mg·m

19、-2·d-1，第114天；6-MP 5090 mg·m-2·d-1，第1590天；MTX 515 mg/m2，每周1次，共11次。共8個周期，維持治療期總計約2年余。（三）首次復發(fā)APL患者的治療 一般接受亞砷酸±ATRA±蒽環(huán)類化療進行再次誘導治療。誘導緩解后必需進行鞘注射，預防中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）。達再次緩解（細胞形態(tài)學）者進行PML-RAR融合基因檢測，融合基因陰性者行自體造血干細胞移植或亞砷酸鞏固治療（不適合移植者）6個療程，融合基因陽性者進入臨床爭辯或行異基因造血干細胞移植。再誘導未緩解者可加入臨床爭辯或行異基因造血干細胞移

20、植1,2。四、療效評價和監(jiān)測 1誘導階段評估： ATRA的誘導分化作用可以持續(xù)較長時間，在誘導治療后較早行骨髓評價可能不能反映實際狀況。因此，骨髓形態(tài)學評價一般在第46周、血細胞計數(shù)恢復后進行，此時，細胞遺傳學一般正常，而PML-RAR或發(fā)病時相應特別基因轉錄本在多數(shù)患者仍為陽性。CR標準同其他AML16,17。2微小殘留病（MRD）監(jiān)測： 建議接受定量PCR監(jiān)測骨髓PML-RAR轉錄本水平18，治療期間建議23個月進行1次分子學反應評估，持續(xù)監(jiān)測2年。上述融合基因持續(xù)陰性者連續(xù)維持治療，融合基因陽性者4周復查。復查陰性者連續(xù)維持治療，的確陽性者按復發(fā)處理。流式細胞術因對于APL的MRD敏感性顯著小于定量PCR，因此不建議單純接受流式細胞術對APL進行MRD監(jiān)測。五、支持及其他治療 1臨床凝血功能障礙和出血癥狀嚴峻者：首選為原發(fā)病的治療。支持治療如下：輸注單采血小板以維持PLT（3050）×109/L；輸注冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物和冰凍血漿維持纖維蛋白原>1500 mg/L及PT和APTT值接近正常。每日監(jiān)測DIC相關指標直至凝血功能正常。如有纖溶特別，應快速賜予ATRA。如有器官大出血，可應用重組人凝血因子a。2高白細胞APL患者的治療：不推舉