新輔助化療對Ⅲ期非小細胞肺癌遠期生存率影響的循證醫(yī)學研究(一)

1、新輔助化療對期非小細胞肺癌遠期生存率影響的循證醫(yī)學研究(一)    【摘要】 目的 探討新輔助化療對期非小細胞肺癌患者遠期生存率的影響。方法 用循證醫(yī)學的方法復習國內外文獻，收集相關研究資料。根據(jù)獲得的文獻數(shù)據(jù)，分別對新輔助化療和單純手術治療兩種療法的1年、3年和5年生存率情況進行Meta分析。結果 共檢索出符合條件的國內外文獻12篇。Meta分析顯示兩組間1年及3年生存率差異無顯著性，而5年生存率差異有顯著性。單獨分析國內資料顯示兩組5年生存率差異無顯著性。結論 尚不能確定兩種治療方式對期NSCLC患者遠期生存率的影響，還需要進行多中心，更大樣本量的前

2、瞻性隨機對照研究。【關鍵詞】 非小細胞肺癌；循證醫(yī)學；Meta分析；新輔助化療；生存率；前瞻性研究Evidence based medical research of neoadjuvant chemotherapy on long-term survival rate of III stage non-small cell lung cancer【Abstract】 Objective To study the influence of neoadjuvant chemotherapy to long-term survival rate of III stage non-small cel

3、l lung cancer (NSCLC).Methods Domestic and overseas literatures were reviewed with evidence based medical research method. Correlative research data were collected. 1, 3 and 5 years survival rates of neoadjuvant chemotherapy group and surgery alone group were meta analyzed according the acquired dat

4、a. Results Total 12 domestic and overseas literatures consistent with the conditions were detected. Meta-analysis results indicated that 1 and 3 years survival rates were not significantly different but 5 years survival rates were significantly different between the two groups. However, 5 years surv

5、ival rates were not significantly different between the two groups when the domestic literatures were meta analyzed alone. Conclusion The influences of neoadjuvant chemotherapy and surgery alone to long-term survival rates of III stage NSCLC patients were still not definite. We still need more multi

6、center and large sample prospective random control studies.【Key words】 non-small cell lung cancer; evidence based medicine; meta analysis;neoadjuvant chemotherapy; survival rate;prospective study非小細胞肺癌的手術多學科治療中化療占重要地位，可分為新輔助化療和輔助化療1。新輔助治療主要對象為局限性廣泛期患者。輔助化療的目的在于減少術后復發(fā)轉移，但1995年Meta分析顯示輔助化療無益于生存率2，然而在2

7、003、2004年ASCO會議上Le Cheva lier、Winton、Strauss35報告的3項大樣本隨機研究提示輔助化療有助于提高NSCLC的生存率。本研究通過循證醫(yī)學方法，通過復習文獻，對期NSCLC的新輔助化療對患者遠期生存影響進行分析。1 材料與方法1.1 復習國內外文獻，收集相關研究資料。1.2 統(tǒng)計分析 采用Meta分析專用統(tǒng)計軟件Review Manager 4.2進行統(tǒng)計分析。2 結果2.1 相關研究文獻114來源情況 見表4。2.2 相關文獻研究數(shù)據(jù) 見表5。表4 相關的文獻題錄表5 相關文獻研究數(shù)據(jù)說明：S直接手術組；CS新輔助化療+手術組；對于只提供百分比的文獻，按

8、照100例折合計算。2.3 Meta分析結果 根據(jù)獲得的文獻數(shù)據(jù)，分別對兩種療法的1年、3年和5年生存情況進行Meta分析。Meta分析結果顯示:7個研究結果具有同質性(異質性檢驗2=7.17，P0.31)，合并效應量WMD采用固定效應模型，WMD的合并效應量(total)為1.09，其95%CI為(0.83，1.44)，合并效應量的檢驗(test for overall effect)Z=0.65，P0.52。根據(jù)此分析結果，可認為輔助化療加手術與直接手術治療NSCLC對患者1年生存期影響無差別。圖2顯示11個中有5個研究的95%可信區(qū)間橫線與無效豎線相交，表明該研究結果認為有5個關于新輔助

9、化療加手術與直接手術治療NSCLC對3年生存期影響無差別；另6個研究的95%CI的橫線落在無效豎線的左右兩側，表明該6個研究認為兩組結果有差別。Meta分析結果顯示:5個研究結果與另6個研究結果不具有同質性(異質性檢驗2=52.92，P0.00001)，合并效應量WMD采用固定效應模型，WMD的合并效應量(total)為0.85，其95%CI為(0.71，1.021)，合并效應量的檢驗(test for overall effect)Z=1.72，P0.09。根據(jù)此分析結果，可認為兩組治療對患者的3年生存期影響差異無顯著性。Meta分析結果顯示:7個研究結果與另3個研究結果不具有同質性(異質性

10、檢驗2=276，P0.003)，合并效應量WMD采用固定效應模型，WMD的合并效應量(total)為0.61，其95%CI為(0.48，0.77)，合并效應量的檢驗(test for overall effect)Z=25，P0.0001。根據(jù)此分析結果，可認為兩組對患者的5年生存期影響差異存在顯著性，新輔助化療組明顯優(yōu)于直接手術組。Meta分析結果顯示:6個研究結果間具有同質性(異質性檢驗2=7.71，P0.17)，合并效應量WMD采用固定效應模型，WMD的合并效應量(total)為0.94，其95%CI為(0.62，1.13)，合并效應量的檢驗(test for overall effec

11、t)Z=1.17，P0.24。根據(jù)此分析結果，可認為國內研究，兩組治療方式對患者的5年生存期影響差異無顯著性。3 討論臨床流行病學是循證醫(yī)學(EBM)的基礎，循證醫(yī)學是臨床流行病學的發(fā)展和應用。Meta分析作為一種新的臨床研究分析方法和手段，已為臨床醫(yī)生實踐、醫(yī)療衛(wèi)生決策者及其他用戶提供了大量、可靠的臨床研究依據(jù)，為循證醫(yī)學的發(fā)展奠定了物質基礎和研究依據(jù)，促進了臨床醫(yī)學從經(jīng)驗醫(yī)學向循證醫(yī)學的轉變，被認為是當前和未來20年間臨床醫(yī)學最重要的發(fā)展趨勢1519。術前化療又稱新輔助化療或誘導化療，從20世紀80年代中后期便開始這方面的臨床研究。這一階段的術前化療，反應率為39%82%，切除率為51%8

12、8%，病理完全緩解率為011%，術后死亡率為017%，中位生存時間1221個月。其最大的收獲在于說明了這一綜合治療模式的安全性和可操作性20。1994年報道的2個前瞻性隨機研究，是可手術的A期NSCLC術前化療的經(jīng)典之作。Rosell2和MD安德森癌癥中心，他們均認為新輔助化療可以延長患者的生存期，二者有本質上的差別。1998年和1999年上述2個研究單位相繼發(fā)表了進一步的長期隨訪結果，引起所有關注肺癌研究的學者專家的高度興趣。Roth3的結果顯示，術前化療組總的3年和5年生存率分別為43%和36%，而單獨手術組則只有19%和15%。術前化療改變了可手術的A期NSCLC的自然史，因而，可手術的

13、A期NSCLC再也不能采用單獨的手術治療的模式了。Rosell等5對他們的臨床隨機對照研究進行了7年的隨訪再評價，術前化療組中位生存時間22個月，總的3年和5年生存率分別為20%和17%，單獨手術組中位生存時間為10個月，總的3年生存率為5%，沒有5年生存率(P=0.005)。這一結果強烈提示，即使是術前的短期化療，也有益于改變CT上的N2肺癌及估計仍可手術的A期NSCLC的自然史，這一結論基本與Roth等的結論相一致。國內最早的前瞻性隨機對照大樣本觀察新輔助化療加手術和直接手術對患者療效的差別的研究見于四川大學華西醫(yī)院胸心外科周清華等8報道的624研究，結果發(fā)現(xiàn)新輔助化療的有效率為73.57

14、%(231/314)，病期下調率為43.63%(137/314)，組織學完全緩解率為15.92%(50/314)，手術切除率為97.69%(296/303)，手術死亡率為0.66%(2/303)，新輔助化療組1、3、5、10年生存率分別為89.35%、67.46%、33.9%和29.34%，先手術組1、3、5、10年生存率則分別為87.53%、51.54%、21.9%和21.64%。經(jīng)KaplanMeier生存曲線和對數(shù)秩和檢驗，術前新輔助化療組生存率顯著高于對照組(P0.01)。提示新輔助化療用于治療期NSCLC不會增加手術并發(fā)癥和死亡，但能明顯提高肺癌的治愈率，增加長期生存率，改善患者的生

15、活質量。隨后的多個臨床中心報告了自己的研究結果，李強等9在1990年1月1995年1月期間對137例期NSCLC患者進行了前瞻性隨機對照試驗，77例分為試驗組，接受以CAP(CTX+ADM+DDP)、EP(DDP+Vp-16)為方案的短程術前化療1個周期，然后進行手術治療；60例被分為對照組，先行手術治療。結果發(fā)現(xiàn)接受短療程化療的試驗組患者的病期下調率為8.9%，手術切除率試驗組為97.4%(75/77)，對照組為96.7%(58/60)；兩組在手術并發(fā)癥、死亡率、術后生存質量方面差異均無顯著性（P>0.05）。短程化療試驗組術后1、3、5、7年生存率分別為62.3%、45.5%、23.

16、3%和1.3%；對照組為63.3%、43.3%、21.7%和1.6%，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，差異均無顯著性（P>0.05），兩組均無10年生存者。提示術前短療程化療不能明顯下調期NSCLC的病期，術后也不能明顯改善患者的長期生存率。第三軍醫(yī)大學的姚珂等通過前瞻性隨機對照研究，觀察了456例患者，結果發(fā)現(xiàn)新輔助化療組術后1、3、5年生存率分別為76.07%、52.99%和31.8%；對照組分別為69.82%、41.44%和22.97%。試驗組術后生存率顯著高于對照組(P0.01)。提示術前新輔助化療安全、有效，能降低期非小細胞肺癌的病期，提高手術切除率，改善患者術后長期生存率和生活質量。可見，國內

17、多家研究報道結論并不一致。為了總結國內報道，得到一個一致性的結論，筆者總結了國內外相關文獻，進行了Meta分析，分別對1年、3年和5年生存期進行了綜合研究，結果發(fā)現(xiàn)綜合國內外文獻進行的Meta分析提示兩種治療方案對患者的1年、3年生存期影響差異無顯著性，而對5年生存期的影響差異存在顯著性，新輔助化療組可以顯著提高患者的5年生存期。而將國內幾家前瞻性隨機對照研究的結果進行分析，仍然提示兩組治療方案差異無顯著性。從本次綜合國內外文獻進行的綜合分析來看，我們國內尚不能確定兩種治療方式對患者長期療效的影響，還需要進行多中心、更大樣本量的前瞻性隨機對照研究，以得到符合中國人體質特點的較為普遍性的結論，用

18、于指導臨床?！緟⒖嘉墨I】1 Rosell R, Gomez-Cordina J, Comps R, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med，1994，330:153-158. 2 Roth JA, Fossella F, Kamoki R, et al. A randomized trial comparing preoperativ

19、e chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst,1994,86:673-680.3 Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer,1998,21:1-6. 4 Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, et al.Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg,1992,53:992-998. 5 Rosell R,Gomez-Codina J,Camps C,et al.Pre