資料案例總論12章

1、主講人：戴主講人：戴 功功濰坊醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室濰坊醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 2藥理學(xué)教研室藥理學(xué)教研室,應(yīng)用藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室l1993年藥理學(xué)碩士點(diǎn)l1996年山東省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室l為“十五”“十一五”山東省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室l2011年“十二五”強(qiáng)化建設(shè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室34藥理學(xué)課程內(nèi)容l實(shí)驗(yàn)課：地點(diǎn)實(shí)驗(yàn)課：地點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)樓實(shí)驗(yàn)樓 12311，12312，12341，12338。第一次實(shí)驗(yàn)課提前。第一次實(shí)驗(yàn)課提前15分鐘分鐘到實(shí)驗(yàn)室到實(shí)驗(yàn)室l理論課：八大板塊理論課：八大板塊l濰坊醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)精品課程網(wǎng)址：濰坊醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)精品課程網(wǎng)址： 5藥理學(xué)理論課內(nèi)容藥理學(xué)理論課內(nèi)容l總論：包括緒言、藥物代謝動(dòng)力學(xué)

2、、藥物總論：包括緒言、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)及影響藥物作用因素。效應(yīng)動(dòng)力學(xué)及影響藥物作用因素。l各論：分為七大單元，包括傳出神經(jīng)系統(tǒng)各論：分為七大單元，包括傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥物、作用于血液、呼吸、消化等系統(tǒng)的藥物、作用于血液、呼吸、消化等系統(tǒng)的藥物、影響免疫功能藥物、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、物、影響免疫功能藥物、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、化學(xué)治療藥物化學(xué)治療藥物 。6 緒言 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 影響藥物效應(yīng)的因素 總總 論論 主主 要要 學(xué)學(xué) 習(xí)習(xí) 內(nèi)內(nèi) 容容7 目 的 要 求 掌 藥理學(xué)基本概念，藥動(dòng)學(xué)研究的主要內(nèi)容藥理學(xué)基

3、本概念，藥動(dòng)學(xué)研究的主要內(nèi)容 和特點(diǎn)，藥效學(xué)研究的主要內(nèi)容和特點(diǎn)。和特點(diǎn)，藥效學(xué)研究的主要內(nèi)容和特點(diǎn)。藥理學(xué)研究方法，新藥研究過(guò)程，藥物消藥理學(xué)研究方法，新藥研究過(guò)程，藥物消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，藥物的作用機(jī)制。除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，藥物的作用機(jī)制。藥理學(xué)發(fā)展史，體內(nèi)藥量藥理學(xué)發(fā)展史，體內(nèi)藥量- -時(shí)間關(guān)系，受時(shí)間關(guān)系，受體類(lèi)型和調(diào)節(jié)，影響藥物作用的因素。體類(lèi)型和調(diào)節(jié)，影響藥物作用的因素。第一章第一章 藥理學(xué)總論藥理學(xué)總論緒言緒言 9一、藥理學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)一、藥理學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)1.基本概念基本概念 藥物（藥物（drug）藥理學(xué)（藥理學(xué)（pharmacology）2.研究?jī)?nèi)容研究?jī)?nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥物效應(yīng)

4、動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics） 藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics） 113.學(xué)科任務(wù)學(xué)科任務(wù)闡明藥物作用和機(jī)制闡明藥物作用和機(jī)制研究開(kāi)發(fā)新藥研究開(kāi)發(fā)新藥為其他生命科學(xué)研究提供科學(xué)依據(jù)和方法為其他生命科學(xué)研究提供科學(xué)依據(jù)和方法 124. 藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法：藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法：實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法臨床藥理學(xué)方法臨床藥理學(xué)方法 135.學(xué)習(xí)方法和要求學(xué)習(xí)方法和要求理論聯(lián)系實(shí)際理論聯(lián)系實(shí)際重視藥理實(shí)驗(yàn)重視藥理實(shí)驗(yàn)分類(lèi)歸納分類(lèi)歸納聯(lián)系以前知識(shí)聯(lián)系以前知識(shí) 14二、藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史二、藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史15古代古代l神農(nóng)本草經(jīng)我國(guó)

5、最早的藥書(shū)神農(nóng)本草經(jīng)我國(guó)最早的藥書(shū)l新修本草我國(guó)和世界最早的藥典新修本草我國(guó)和世界最早的藥典l本草綱目本草綱目l本草綱目拾遺本草綱目拾遺l1500 BC,埃及埃及,亞伯斯古醫(yī)籍亞伯斯古醫(yī)籍 （Ebers papyrus）l1500BC，印度草醫(yī)學(xué)，印度草醫(yī)學(xué) 16近代近代l1804年德國(guó)年德國(guó)F.W.Serturner從阿片中提取出嗎啡，并在狗身從阿片中提取出嗎啡，并在狗身上證明其鎮(zhèn)痛作用上證明其鎮(zhèn)痛作用l1820年德國(guó)年德國(guó) R.Buchheim寫(xiě)出了第一本藥理學(xué)教科書(shū)寫(xiě)出了第一本藥理學(xué)教科書(shū) l1829年法國(guó)年法國(guó)F.Magendie 用青蛙實(shí)驗(yàn)確立了士的寧的作用部用青蛙實(shí)驗(yàn)確立了士的寧的

6、作用部位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓部位位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓部位l1909年德國(guó)年德國(guó)R.Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷凡納能治療梅毒，開(kāi)創(chuàng)了應(yīng)用發(fā)現(xiàn)砷凡納能治療梅毒，開(kāi)創(chuàng)了應(yīng)用化學(xué)藥物治療傳染病的新紀(jì)元化學(xué)藥物治療傳染病的新紀(jì)元l1935年德國(guó)年德國(guó)G.Domagk在研究中發(fā)現(xiàn)，磺胺藥百浪多息能治在研究中發(fā)現(xiàn)，磺胺藥百浪多息能治療細(xì)菌感染療細(xì)菌感染l1940年，英國(guó)年，英國(guó)H.W.Florey在在A.Fleming研究的基礎(chǔ)上，從青研究的基礎(chǔ)上，從青霉菌培育液中提出了青霉素，從而進(jìn)入了抗生素的新時(shí)代霉菌培育液中提出了青霉素，從而進(jìn)入了抗生素的新時(shí)代17藥理學(xué)向微觀發(fā)展藥理學(xué)向微觀發(fā)展深入研究藥物分子與生物大

7、分子之間的相互作用深入研究藥物分子與生物大分子之間的相互作用 受體分子結(jié)構(gòu)研究受體分子結(jié)構(gòu)研究應(yīng)用應(yīng)用DNA重組技術(shù)，生產(chǎn)出基因工程藥物。重組技術(shù)，生產(chǎn)出基因工程藥物。 現(xiàn)代現(xiàn)代18三、新藥開(kāi)發(fā)與研究三、新藥開(kāi)發(fā)與研究 新藥：新藥：是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。于現(xiàn)有藥品的藥物。未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證亦屬新藥范圍。加新適應(yīng)證亦屬新藥范圍。19第一步：臨床前研究第一步：臨床前研究 動(dòng)物動(dòng)物第二步：臨床研究第二步：臨床研

8、究 人人 期（期（Phase I）：初步的人體藥理學(xué)及安全性評(píng)）：初步的人體藥理學(xué)及安全性評(píng)價(jià)價(jià)期（期（Phase II）：隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)）：隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)III期（期（Phase III）：擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床）：擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)試驗(yàn)第三步：上市后藥物監(jiān)測(cè)第三步：上市后藥物監(jiān)測(cè) 期（期（Phase IV）：上市后監(jiān)測(cè)或售后調(diào)研）：上市后監(jiān)測(cè)或售后調(diào)研 20The Long Road to a New MedicineThe Long Road to a New Medicine合成合成篩選篩選I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)IIIIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)臨

9、床前安臨床前安全有效性全有效性藥物制劑藥物制劑候選化候選化合物合物初步安全有初步安全有效性研究效性研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)申請(qǐng)證書(shū)申請(qǐng)證書(shū)上市上市idea In vitro studiesPreclinical testingAnimal testingClinical trialsAverage years1 to 5 years2 to 10 years1 yearPost-marketing surveillance(Phase 4)Phase 1 normal volunteers: safety, pharmacokinetics Phase 2 selected patients: thera

10、peutic efficacy, dose rangePhase 3 large populations of selected patients: therapeutic efficacy, safety in double blind studiesLong-term toxicity studies22國(guó)際新藥研發(fā)現(xiàn)狀國(guó)際新藥研發(fā)現(xiàn)狀l開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥所需的時(shí)間：10-15年l開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥的花費(fèi)：l世界各國(guó)新藥所占的份額：l我國(guó)自2008年開(kāi)始重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)啟動(dòng) 預(yù)算投入66億元 年份花費(fèi)2006$ 13.18億2001$ 8.02億1987$ 3.18億1975$ 1.38億國(guó)家百分

11、比美國(guó)62.5歐洲17.0日本20.023lFood and Drug Administration(FDA，USA)lSino Food Drug Administration(SFDA，China)lgood laboratory practice (GLP)lgood clinical practice (GCP)lgood manufacture practice(GMP)藥藥 品品 管管 理理 與與 監(jiān)監(jiān) 控控第二章第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) pharmacokinetics26第一節(jié)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程第三

12、節(jié)第三節(jié) 房室模型房室模型 第四節(jié)第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除動(dòng)力學(xué) 第五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系時(shí)間關(guān)系 第六節(jié)第六節(jié) 藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù) 第七節(jié)第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化 思考題思考題第一節(jié)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)28一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式 （一）濾過(guò)（一）濾過(guò) （二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散 （三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn) 29（一）濾過(guò)（一）濾過(guò)（filtration） l水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流l 體靜壓或滲透壓的影響體靜壓或滲透

13、壓的影響 30（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)特點(diǎn)：特點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度成正比順濃度差，不耗能。順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)有關(guān) 311.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，濾過(guò)，易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散，濾過(guò)，易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：順濃度差順濃度差不耗能不耗能322. pKal是弱酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)（即藥物在溶液中是弱酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)（即藥物在溶液中50%離子化時(shí)的離子化時(shí)的pH值，各藥有

14、固定的值，各藥有固定的pKa值）值） 333.離子障（離子障（ion trapping） 分子分子 極性低，疏水，溶于脂，易通過(guò)膜極性低，疏水，溶于脂，易通過(guò)膜離子離子 極性高，親水，不溶于脂，不易通過(guò)膜極性高，親水，不溶于脂，不易通過(guò)膜pH和和pKa決定藥物分子解離多少?zèng)Q定藥物分子解離多少 藥藥 物物解離型解離型非解離型非解離型生生 物物 膜膜 非解離型非解離型pKapH35體液pH對(duì)弱酸弱堿類(lèi)藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA分子型解離型即pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHB

15、logpHpKaBHBHKaBHBH離36分子型分子型 離子型離子型 離子型離子型/分子型分子型例：某弱酸性藥物例：某弱酸性藥物 pKa=5.4374. pH對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響 當(dāng)生物膜兩側(cè)的pH不等時(shí)，通過(guò)改變藥物解離型和非解離型的比值而影響其轉(zhuǎn)運(yùn)某一酸性藥是在胃內(nèi)容易吸收呢？還某一酸性藥是在胃內(nèi)容易吸收呢？還是在腸道內(nèi)容易吸收呢？為什么？是在腸道內(nèi)容易吸收呢？為什么？弱酸性藥物在弱酸性藥物在pH為為 酸性環(huán)境中，非解離型多，容易跨酸性環(huán)境中，非解離型多，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；而在堿性環(huán)境中，解離型多，不容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)膜轉(zhuǎn)運(yùn)；而在堿性環(huán)境中，解離型多，不容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 酸酸堿堿促吸收酸酸堿

16、堿促吸收 酸堿堿酸促排泄酸堿堿酸促排泄38（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) （active transport）需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度梯度，耗能逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）特異性（選擇性）飽和性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性392.易化擴(kuò)散（易化擴(kuò)散（facilitated diffusion ）在膜蛋白的幫助下物質(zhì)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨在膜蛋白的幫助下物質(zhì)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)膜轉(zhuǎn)運(yùn) 需特異性載體需特異性載體順濃度梯度，不耗能順濃度梯度，不耗能 40膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),有膜的運(yùn)動(dòng)有膜的運(yùn)動(dòng)1.胞飲胞飲2.胞吐胞

17、吐41二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素 1.藥物的性質(zhì)2.藥物的解離度和體液的pH3.細(xì)胞膜的性質(zhì)和面積 面積通透系數(shù) 通透量=（C1-C2）- 厚度4.血流量的改變 第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程43一、吸收一、吸收(absoption) （一）口服（一）口服 1.影響因素：飲水量、是否空腹、胃腸蠕動(dòng)、影響因素：飲水量、是否空腹、胃腸蠕動(dòng)、 pH、藥物顆粒大小藥物顆粒大小 2.首關(guān)消除（首關(guān)消除（first pass elimination） 指有些經(jīng)胃腸道吸收的藥物首次通過(guò)肝臟時(shí)就發(fā)指有些經(jīng)胃腸道吸收的藥物首次通過(guò)肝臟時(shí)就發(fā)生代謝轉(zhuǎn)生代謝轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入全身

18、血液循環(huán)的有效藥量減少化，使進(jìn)入全身血液循環(huán)的有效藥量減少意義：意義： 首關(guān)消除越高，生物利用度越低首關(guān)消除越高，生物利用度越低 舌下、直腸給藥可避免首關(guān)消除舌下、直腸給藥可避免首關(guān)消除 45（二）吸入：（二）吸入： 氣態(tài)麻藥、治療性氣體、容易氣化的藥物氣態(tài)麻藥、治療性氣體、容易氣化的藥物（三）局部用藥：（三）局部用藥： 在皮、眼、鼻、咽、陰道等局部用藥而產(chǎn)生局在皮、眼、鼻、咽、陰道等局部用藥而產(chǎn)生局部作用。部作用。 （四）舌下給藥：（四）舌下給藥： 可避免首過(guò)消除，如硝酸甘油可避免首過(guò)消除，如硝酸甘油 （五）注射給藥：（五）注射給藥： iv：intravenous im：intramuscu

19、losa sc：subcutaneous ia ：intra-arterial47二、分布二、分布(distribution) （一）藥物與血漿蛋白結(jié)合（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合 暫時(shí)失去藥理活性暫時(shí)失去藥理活性分子量大不易轉(zhuǎn)運(yùn)分子量大不易轉(zhuǎn)運(yùn)有飽和限度有飽和限度有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象 PrA+BPrB+A Pr華法林華法林保泰松保泰松Pr保泰松保泰松華法林華法林出血出血 48（二）器官血流量：（二）器官血流量：血流量大易分布；硫噴妥鈉的再分布（血血流量大易分布；硫噴妥鈉的再分布（血腦腦脂脂肪，故蘇醒快）肪，故蘇醒快） （三）與組織細(xì)胞的結(jié)合（三）與組織細(xì)胞的結(jié)合 I甲狀腺甲狀腺 （四）體

20、液的（四）體液的pH和藥物的解離度和藥物的解離度升高血液的升高血液的pH可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)。如運(yùn)。如:弱酸性藥物巴比妥中毒弱酸性藥物巴比妥中毒 49（五）特殊屏障（五）特殊屏障 1.血腦屏障（血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）血血-腦、血腦、血-腦脊液、腦脊液腦脊液、腦脊液-腦腦 2.胎盤(pán)屏障胎盤(pán)屏障(placental barrier) 3.血眼屏障（血眼屏障（blood-eye barrier）50三、三、 代謝（代謝（metabolism） （一）藥物代謝的作用：（一）藥物代謝的作用：特點(diǎn)：特點(diǎn)：1.作用降低或消失

21、；作用降低或消失；2.部分作用或毒性可增高部分作用或毒性可增高 PD，parkinsons disease L-DOPA-DOPA51（二）代謝部位：（二）代謝部位：主要是肝臟，另外胃腸道、肺等也可代謝藥主要是肝臟，另外胃腸道、肺等也可代謝藥物物 （三）代謝方式：（三）代謝方式：氧化、還原、水解、結(jié)合氧化、還原、水解、結(jié)合 （四）肝藥酶：（四）肝藥酶：細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶抑制劑肝藥酶抑制劑 5254四、四、 排泄排泄 （一）腎臟排泄（一）腎臟排泄尿液的尿液的pH可影響藥物的排泄可影響藥物的排泄腎功能受損時(shí)腎功能受損時(shí)（二）消化道排泄：（二）消化道排泄： 肝腸

22、循環(huán)：肝腸循環(huán)：（三）其他：乳汁、肺、唾液等（三）其他：乳汁、肺、唾液等 55第三節(jié)第三節(jié) 房室模型房室模型 l一室模型一室模型 l二室模型二室模型 l三室模型三室模型第四節(jié)第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除動(dòng)力學(xué) 57一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除） lCt=C0e-ket l特點(diǎn)： l 藥物衰減按恒比衰減 l 藥物濃度越高消除量越大 l 藥物的半衰期恒定不變 l 經(jīng)5個(gè)半衰期后體內(nèi)藥量基本消除干凈58零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除） l Ct= C0 ktl特點(diǎn)： l 藥物消除按恒量衰減 l 藥物的半衰期不恒定l 少數(shù)藥物開(kāi)始可為零級(jí)，隨后按一級(jí)消除 第

23、五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系時(shí)間關(guān)系 60一、一次給藥的藥一、一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積時(shí)曲線下面積 最低有效濃度最低有效濃度6162給藥途徑與藥時(shí)曲線給藥途徑與藥時(shí)曲線 63二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度Css：進(jìn)入體藥量和從體內(nèi)消除藥進(jìn)入體藥量和從體內(nèi)消除藥量相量相等時(shí)的血漿藥物濃度等時(shí)的血漿藥物濃度 1.靜脈恒速點(diǎn)滴時(shí)血藥濃度靜脈恒速點(diǎn)滴時(shí)血藥濃度可平可平 穩(wěn)地達(dá)到穩(wěn)地達(dá)到Css 2.定時(shí)等量給藥時(shí)，經(jīng)定時(shí)等量給藥時(shí)，經(jīng)4-5個(gè)半衰個(gè)半衰 期可達(dá)到期可達(dá)到Css 第六節(jié)第六節(jié) 藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù) 65一、半衰期（一、

24、半衰期（half life，t1/2） 1.t1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 t1/2為一常數(shù)為一常數(shù) t1/2=0.693/k 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) t1/2 = C0/2k02.根據(jù)根據(jù)t1/2可參考確定給藥的間隔時(shí)間可參考確定給藥的間隔時(shí)間 3.按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)5個(gè)個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物基本消后體內(nèi)藥物基本消除干凈。除干凈。4.按按1個(gè)個(gè)t1/2給藥一次，經(jīng)給藥一次，經(jīng)4-5個(gè)個(gè)t1/2可基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃可基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度度 5.腎功不良者，腎功不良者， t1/2可延長(zhǎng)可延長(zhǎng) 66二、清除率二

25、、清除率 (clearance，CL) 單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除 CL=CL腎臟腎臟CL肝臟肝臟CL其它其它 CL = A/AUC A：體內(nèi)藥物總量：體內(nèi)藥物總量67三、表觀分布容積（三、表觀分布容積（Vd） l當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量和血藥當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量和血藥濃度之間比例參數(shù)濃度之間比例參數(shù) lVd=A/C0 68四、生物利用度四、生物利用度 l經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后達(dá)到全身經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后達(dá)到全身血循環(huán)內(nèi)的藥物相對(duì)量和速度血循環(huán)內(nèi)的藥物相對(duì)量和速度 l生物利用度（生物利用度（F）=A/D100% l絕對(duì)生物利用度：絕對(duì)生物利用度：F = (AUC血管外血管外/AUC血管內(nèi)血管內(nèi)) 100%l相對(duì)生物利用度：相對(duì)生物利用度：F = (AUC受試制劑受試制劑 / AUC標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)制劑制