關(guān)注生物學(xué)標(biāo)志物個(gè)體化化療

1、關(guān)注生物學(xué)標(biāo)志物個(gè)體化化療：機(jī)遇與挑戰(zhàn)共存北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科     王志杰 王潔    本屆大會(huì)的主題是“個(gè)體化治療”，其中個(gè)體化化療的重點(diǎn)仍然集中在生物學(xué)標(biāo)志物的預(yù)測(cè)和預(yù)后價(jià)值上，相關(guān)的研究進(jìn)展為個(gè)體化化療提供了機(jī)遇，但同時(shí)也對(duì)其今后的發(fā)展提出了問題。    輔助化療標(biāo)志物：如何應(yīng)用？    DNA修復(fù)基因是一組重要的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，包括ERCC-1、RRM-1以及BRCA- 1等。許多研究證實(shí)這些指標(biāo)可

2、以預(yù)測(cè)化療的療效，同時(shí)也有研究認(rèn)為它們本身就是很好的預(yù)后因素。    此 前的國(guó)際肺癌輔助化療試驗(yàn)（IALT）表明，在未行輔助化療的對(duì)照組中， ERCC1陽性患者的生存期更長(zhǎng)，輔助化療組則相反。在本屆大會(huì)上，美國(guó)的西蒙（Simon）等分析了術(shù)后未行輔助化療的肺癌期患者的RRM-1表達(dá)情 況，發(fā)現(xiàn)陽性者的生存期比陰性者延長(zhǎng)了近60個(gè)月（P=0.002），而且疾病進(jìn)展危險(xiǎn)也顯著下降（P=0.04）。這些結(jié)果提示，對(duì)于輔助化療作用尚不 明確的肺癌早期患者，根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行選擇是可行的，對(duì)低表達(dá)者給予輔助化療，而高表達(dá)者單純手術(shù)治療。近來，美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組

3、（SWOG）正在進(jìn) 行一項(xiàng)前瞻性研究，將術(shù)后期患者按ERCC-1和RRM-1表達(dá)情況分組，對(duì)二者均高表達(dá)者予以觀察，而對(duì)RRM-1和（或）ERCC-1低表達(dá)者進(jìn)行 吉西他濱+順鉑治療，其結(jié)果值得期待。    研究結(jié)論互悖：怎樣解決？    遺憾的是，本屆大會(huì)仍然缺乏大規(guī)模、前 瞻性隨機(jī)研究，報(bào)告的數(shù)項(xiàng)相關(guān)研究均為回顧性分析，其中規(guī)模最大的為萊曼（Reiman）等對(duì)表達(dá)3型微管蛋白（-tubulin ）的患者的預(yù)后分析。該分析納入4項(xiàng)大型的術(shù)后輔助化療臨床試驗(yàn)（IALT、JBR.10、ANITA、CALGB 9633

4、）的1149例患者。結(jié)果顯示，術(shù)后觀察組-tubulin 高表達(dá)者總生存OS，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.27，P=0.008和無疾病生存（DFS，HR=1.30，P=0.001）顯著劣于低表達(dá)者，而輔助 化療組中未發(fā)現(xiàn)該蛋白表達(dá)對(duì)患者生存有預(yù)測(cè)作用。    上述結(jié)論似乎與既往研究不一致，但是該研究存在兩處缺陷，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚。 第一，4項(xiàng)研究的輔助化療方案不一致，CALGB 9633研究為紫杉醇+卡鉑，其他三項(xiàng)為長(zhǎng)春瑞濱+順鉑，IALT研究部分為依托泊苷+順鉑治療，而-tubulin 表達(dá)對(duì)不同方案的預(yù)測(cè)作用可能存在差異。第二，4項(xiàng)研究所針對(duì)的人群分期不同

5、，因而預(yù)后也不一致。    另外，生物學(xué)標(biāo)志物蛋白與 mRNA水平表達(dá)哪種能更好地指導(dǎo)治療，以及檢測(cè)方法應(yīng)選擇哪種判定標(biāo)準(zhǔn)，尚須進(jìn)一步統(tǒng)一，這也是導(dǎo)致部分研究結(jié)論不一致的原因。到目前為止，大量的前期 研究已經(jīng)為更大規(guī)模的前瞻性研究提供了依據(jù)，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，開展更多的高級(jí)別研究勢(shì)在必行。    多標(biāo)志物聯(lián)合篩選：路在何方？    無論是輔助化療還是姑息化療，可選擇的藥物有很多種，因此單一生物學(xué)標(biāo)志物的預(yù)測(cè)能力是不足的，須要進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。然而，在臨床研究中，即使經(jīng)過標(biāo)志物篩選的個(gè)體對(duì)

6、化療的反應(yīng)仍然存在差異，因此需要更精細(xì)的篩選。    本屆大會(huì)上有多名學(xué)者指出，藥物基因組中具有預(yù)測(cè)作用的多種分子標(biāo)志物的組合分子標(biāo)簽，有可能更好地預(yù)測(cè)化療療效。另外，通過檢測(cè)敏感化療藥物信號(hào)通路中分子標(biāo)志物的變化情況，可鑒定出不同化療藥物相應(yīng)的分子標(biāo)簽。    藥 物基因組學(xué)分子標(biāo)簽在個(gè)體化治療中的作用已初露端倪，其對(duì)肺癌預(yù)后的精細(xì)分子分型必將成為個(gè)體化治療的組成部分。但由于優(yōu)化和驗(yàn)證的復(fù)雜性，將藥物基因組 學(xué)分子標(biāo)簽應(yīng)用于臨床還有一定的難度，而且基因組學(xué)研究?jī)H限于RNA水平，其與蛋白表達(dá)的關(guān)系也須要進(jìn)一步證實(shí)。

7、    病理類型與分子標(biāo)志物：是否相關(guān)？    目 前，已有多項(xiàng)研究顯示病理類型可以預(yù)測(cè)化療的療效，如肺鱗癌對(duì)吉西他濱的反應(yīng)較好，而非鱗癌則對(duì)培美曲塞較敏感。意大利學(xué)者斯卡廖蒂 （Scagliotti）指出，作為培美曲塞治療靶點(diǎn)之一的胸苷酸合成酶（TS）有可能成為肺癌個(gè)體化治療的預(yù)測(cè)和預(yù)后指標(biāo)。他報(bào)告，肺腺癌的TS mRNA表達(dá)水平最低，鱗癌和大細(xì)胞癌表達(dá)水平相當(dāng)，但低于大細(xì)胞內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞肺癌的水平。這些結(jié)果提示培美曲塞治療獲益可能與TS低表達(dá)相關(guān)。但 是，岡達(dá)拉（Gandara）的研究則顯示，雖然腺癌的TS

8、RNA平均水平低于鱗癌，但兩者的RNA水平范圍卻存在重疊（腺癌為0.3930.33，鱗癌為0.1427.06）?？梢娕嗝狼麑?duì)相當(dāng)一部分腺癌 的療效不能用TS來解釋。    其他的分子標(biāo)志物與病理類型的相關(guān)性似乎并不明顯。Gandara分析了不同病理類型肺癌患者的 RRM1 RNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)鱗癌高于腺癌，而這與臨床研究的結(jié)論不太一致。因此，只能說病理學(xué)類型與分子標(biāo)志物均有可能預(yù)測(cè)療效，但對(duì)于二者之間能否相互替代， 還需要更多研究證實(shí)。    原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶標(biāo)志物：誰唱主角？    由于微環(huán)境不同，肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的生物學(xué)特 征可能存在差異。對(duì)于晚期肺癌患者，同時(shí)獲得二者組織標(biāo)本的可能性很小，往往僅根據(jù)其中之一的生物學(xué)特征進(jìn)行治療，從而導(dǎo)致原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶對(duì)治療的反應(yīng)不 同。來自法國(guó)的研究小組發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的-tubulin表達(dá)一致，但ERCC1的表達(dá)卻不一致。雖然該研究樣本量很小，但卻提示若 能綜合原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生物學(xué)標(biāo)志物的表達(dá)，就有可能更好