細菌耐藥性及其防控中的哲學思維

1、細菌耐藥性及其防控中的哲學思維楚麗雅（寶雞職業(yè)技術學院醫(yī)學分院，陜西 寶雞 721013）【摘要】細菌對抗菌藥物的耐藥性已對感染性疾病的治療構成嚴重威脅?？咕幬锏膽煤脱邪l(fā)與細菌耐藥機制的發(fā)展互為因果且相互促進，理性認識細菌耐藥性產生的原因和機制，并在其防控中進行哲學思維是提高感染性疾病的治愈率的根本所在?！娟P鍵詞】耐藥性；機制；防控；理性認識；哲學思維Bacterial resistance to antibiotics and its prevention and control of the philosophical thinkingCHU Li-ya(Baoji Vocationa

2、l and Technical College Medical School, Shaanxi Baoji 721013,China)Abstract：Bacterial resistance to antimicrobial drugs has been the treatment of infectious diseases pose a serious threat. Antimicrobial drug application and R & D and the development of bacterial resistance mechanisms interact wi

3、th each other and promote each other, rational understanding of the causes of bacterial resistance and mechanisms for the prevention and control carried out in their philosophical thinking is to improve the cure rate of infectious diseases, the fundamental lies.Key words：Drug resistance; mechanisms;

4、 prevention and control; rational knowledge; Philosophical Thinking抗菌藥物在世界處方藥市場消費中名列第二位，對控制、預防和治療各種感染性疾病和圍術期感染起到了重要作用【1】。然而隨著抗菌藥物的不斷發(fā)展與應用，病原菌對抗菌藥物的耐藥性也不斷增加【2】。細菌耐藥性的出現(xiàn)和耐藥細菌的感染常使經驗性治療難以奏效【3】。只有理性認識耐藥性產生的原因和機制，在其防控中進行辨證思考，才能經濟、安全、有效地控制感染性疾病。1 細菌耐藥性產生的哲學根源細菌對抗菌藥物的耐藥性是自然界的抗生現(xiàn)象，每種抗菌藥物耐藥遲早都會出現(xiàn)，這是自然界的普遍規(guī)律【

5、4】。細菌接觸到抗菌藥物后，出于微生物本能的抗生現(xiàn)象，對環(huán)境中有害于本身生存的藥物，就會采用各種方法加以對抗，以期消滅敵人保護自己，必然會對所接觸過的抗菌藥物產生耐藥性。此外，抗菌藥物使用和細菌耐藥性也是一對矛盾，對立統(tǒng)一于感染性疾病的治療之中，矛盾的斗爭性促使事物的發(fā)展。人類為了控制耐藥菌引起的感染，必須不斷研發(fā)新的抗菌藥物，然而在不斷更新的抗菌藥物的誘導下細菌針鋒相對地發(fā)展其耐藥機制。2 細菌耐藥性產生的理性認識2.1 細菌耐藥性產生的原因事物的發(fā)展變化都是內因和外因的統(tǒng)一，外因是事物存在和變化發(fā)展的必要條件。細菌耐藥性產生的外因主要是抗菌藥物的廣泛應用和不合理應用。我國抗生素的使用率竟通

6、常高達75%?？咕幬锏膹V泛應用和不合理應用在一定程度上與醫(yī)患雙方缺乏哲學思維有關。隨著病原微生物的不斷變異、耐藥菌株的出現(xiàn)及抗生素的濫用，感染性疾病的治療出現(xiàn)了新的問題【5】。2.1.1醫(yī)務人員對抗菌藥物的廣泛應用和不合理應用主要表現(xiàn)在以下幾個方面：僅憑經驗或推測用藥，很少進行藥物敏感試驗和細菌耐藥性監(jiān)測，把抗生素當成預防和治療感染的常規(guī)用藥，甚至誤作退燒藥物，最終導致耐藥。顯然是主觀主義和“經驗論”使然；沒有做到具體問題具體分析，盲目選用廣譜抗菌藥物而致耐藥；沒有辯證對待共性和個性的關系，合理化用藥個體化不強；醫(yī)德缺陷，被藥品中間商較高的回扣所引誘濫用抗生素；靜脈輸液、換瓣、介入治療等是臨

7、床治療的有效手段，但任何事物都具有兩面性，靜脈導管、人工瓣膜等卻為更易導致耐藥性產生的機會性致病菌提供入侵機體的通道。2.1.1患方對抗菌藥物的盲目使用和不依從性主要表現(xiàn)在以下幾個方面：自行采購和隨意使用抗生素，甚至無病用藥，盲目崇拜貴重藥和進口藥，這種唯心的主觀主義的錯誤必然導致抗生素的濫用和細菌耐藥性的產生；不在醫(yī)師指導下正確服用藥物，不足療程，不注意劑量等，這些不依從性是抗生素合理應用的主要主要障礙之一【6】。2.2 細菌耐藥機制是耐藥產生的內因，也是耐藥的本質內因是事物發(fā)展變化的根據(jù)，耐藥機制是細菌耐藥的內因。在醫(yī)療實踐中，醫(yī)務人員不僅要通過耐藥監(jiān)測及時發(fā)現(xiàn)細菌耐藥現(xiàn)象，還必須通曉其耐

8、藥機制，并以哲學的視角審視它，才能對其形成理性認識，以期指導臨床抗菌藥物的正確使用和有效防控耐藥。任何事物都是現(xiàn)象和本質的統(tǒng)一體，必須透過現(xiàn)象看本質，耐藥機制是耐藥產生的本質。2.1.1 藥物結構的破壞、藥物靶位結構的改變和滲透屏障的形成導致細菌耐藥。細菌可通過產生滅活酶或修飾酶導致抗生素的構效關系喪失而產生耐藥性；細菌體內藥物作用靶位結構的改變使抗菌藥物難以發(fā)揮抗菌作用；細菌細胞膜滲透性改變形成的滲透屏障使抗菌藥物無法進入細菌體內。這些結構的改變其實屬于量變，細菌耐藥是在量變與質變的相互轉化中產生的。產生滅活酶或修飾酶是引起細菌耐藥性的最重要機制。細菌產生的滅活酶或修飾酶主要有

9、：-內酰胺酶、氨基糖苷修飾酶、乙酰轉移酶CAT、核苷酸轉移酶、酯酶等【7】。-內酰胺酶是大多數(shù)致病菌對-內酰胺類抗生素產生耐藥性的主要機制，主要通過水解或非水解方式破壞-內酰胺環(huán)導致抗生素失活【8】。主要分為青霉素酶、金屬酶、頭孢菌素酶（AmpC酶）和超廣譜-內酰胺酶（ESWL）【9】，所有的-內酰胺酶都可打開常見的青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉素類和單環(huán)類中的-內酰胺的四元環(huán)【10】。氨基糖苷類修飾酶是細菌對氨基糖苷類抗生素產生耐藥的主要機制，主要催化氨基糖苷類藥物氨基或羥基的共價修飾，使氨基糖苷類藥物與核糖體的結合減少，促進藥物攝取的EDP-也被阻斷而產生耐藥性【11】，主要有N-乙酰轉移酶

10、（AAC）、O-磷酸化轉移酶（APH）、O-核苷轉移酶（ANT）等，能分別將氨基糖苷類抗生素的游離氨基乙酰化、游離羥基磷酸化或核苷化。細菌體內藥物作用靶位結構的改變在細菌耐藥中普遍存在由于抗生素作用的靶位（如核糖體、核蛋白）發(fā)生突變或被細菌產生的某種酶修飾而使抗菌藥物失去作用，以及抗生素的作用靶位結構改變而使之與抗生素的親和力下降而產生耐藥。例如：-內酰胺類抗菌藥物的作用靶位是青霉素結合蛋白（PBP）。PBP是一組位于細胞內膜具有催化作用的酶（轉肽酶、羧肽酶和內肽酶），參與細菌壁的合成、形態(tài)維持和糖肽結構調整等功能。由PBP的改變而引起的耐藥細菌主要有葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及銅綠

11、假單胞菌、流感嗜血菌、淋病奈瑟菌等。PBP的改變包括：數(shù)量改變或缺失；與藥物的親和力下降；細菌產生緩慢結合的PBP；誘導性PBP的出現(xiàn)【12】。細菌細胞膜滲透性改變使抗菌藥物無法進入細菌體內由于細菌細胞壁的障礙或細胞膜通透性的改變【14】，形成一道滲透屏障，使抗生素無法進入細胞內到達作用靶位而發(fā)揮抗菌效能，主要見于G菌。G菌細胞壁粘肽層外面有一類脂雙層組成的外膜，其外層由緊密排列的碳氮分子組成的脂多糖阻礙了疏水性抗菌藥物進入菌體內，抗菌藥物的分子越大、疏水性越強，則越不容易通過細菌外膜而使細菌獲得耐藥；外膜上存在多種孔蛋白，它們形成特異性通道或非特異性通道，作為營養(yǎng)物質和親水性抗

12、菌藥物的通道，細菌可因發(fā)生突變失去某種特異孔蛋白后而產生耐藥性，如結核桿菌蛋白酶體的突變影響其耐藥性，細菌也由于外膜非特異性孔蛋白的缺失使藥物不易通過而產生耐藥性，如綠膿桿菌對多種抗生素的耐藥性。2.1.2 細菌體內的藥量未能達到發(fā)揮藥理作用的“度”。量變和質變是對立統(tǒng)一關系，量變只有超越度才能引起質變。例如，主動外排使細菌體內藥量減少導致藥物不能發(fā)揮抗菌作用。主動外排系統(tǒng)廣泛存在于G+菌、G菌、真菌及哺乳類細胞中，是細菌細胞膜上的一類蛋白質在能量支持下，將藥物選擇性或非選擇性地排出細胞，使抗菌藥物在細菌體內減少，從而獲得耐藥性【13】。細菌對四環(huán)素類、糖肽類和喹諾酮類抗生素耐藥都存在這種機制

13、。2.2.3 耐藥機制的系統(tǒng)性和聯(lián)系性某些細菌的耐藥機制或某種藥物的耐藥機制絕不是單一的，而是通過多種耐藥機制或多種途徑產生協(xié)同耐藥，如果不以系統(tǒng)論或普遍聯(lián)系的觀點看待，細菌耐藥問題則不可能根本解決。細菌生物被膜的形成從多途徑產生耐藥細菌生物被膜（BF）是細菌生長過程中為適應生存環(huán)境而吸附于惰性或活性材料表面形成的一種與浮游細胞相對應的生長方式【15】。BF易在醫(yī)療留置的導管、人工組織器官等管壁表面或壞死組織上形成，也可在心內膜等活組織上形成，病變部位細菌耐藥性極強。BF可通過以下途徑產生耐藥：BF可減少抗菌藥物滲透；吸附抗菌藥物修飾酶，促進抗菌藥物的水解；BF下細胞代謝低下，對

14、抗菌藥物不敏感；BF的存在阻止了機體對細菌的免疫力，產生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機體免疫與抗菌藥物的協(xié)同殺菌作用。細菌改變代謝途徑從角度產生耐藥例如，細菌對磺胺藥的耐藥是由于PABA產生增多【16】，PABA對藥物有拮抗作用，或產生對磺胺藥低親和性二氫葉酸合成酶，或直接利用周圍環(huán)境中的葉酸而產生耐藥性。多種不同的機制相互作用各種耐藥機制并不是相互孤立存在的，而是兩個或更多種不同的機制相互作用決定一種細菌對一種抗菌藥物的耐藥水平。例如，淋病奈瑟菌對青霉素已普遍、高度耐藥，耐藥機制有質粒和染色體介導兩種機制，質粒介導的耐藥機制為滅活酶-內酰胺酶的產生，染色體介導耐藥機制包括細

15、胞膜通透性改變、青霉素結合蛋白的改變、外排系統(tǒng)的作用等。多重耐藥細菌間遺傳物質的垂直轉移和結合、轉化、轉導等水平轉移使原本已耐藥的菌株獲得一種或幾種不同的耐藥性，即多重耐藥（MDR）。例如，結核分枝桿菌不僅對單藥耐藥，而且對多種藥物通過染色體介導產生耐藥性，稱為多重耐藥結核分枝桿菌（MDR-TB），MDR-TB是導致當前結核病疫情回升的主要原因之一。MDR-TB通過embB基因突變對乙胺丁醇耐藥、通過rpoB基因突變對利福平耐藥、通過katG、inhA基因突變對異煙肼耐藥、通過rpsL基因突變對鏈霉素耐藥、通過pncA基因突變對吡嗪酰胺耐藥。3 細菌耐藥防控中的哲學思維3.1 合

16、理使用抗菌藥物是細菌耐藥防控的重點細菌耐藥性發(fā)生、發(fā)展的主要外因是抗菌藥物的廣泛應用，特別是不合理應用，涉及醫(yī)生、患者和社會等多方面因素，其中醫(yī)生濫用抗菌藥物是最重要的?！爸攸c論”要求我們在認識和實踐上要堅持分清主次，抓重點，抓主干。因此，細菌耐藥防控的重點在于醫(yī)方，主要策略有：堅持具體問題具體分析，嚴格按抗菌藥物的適應證合理用藥，從而減少原發(fā)突變菌株的產生；根據(jù)最優(yōu)化原則，控制感染和規(guī)范應用抗菌藥物相結合，正確應用抗菌藥物也必須考慮作用機制、病原菌、合適的劑量和到達感染部位的滲透能力等。例如，時間依賴性殺菌藥如-內酰胺類抗生素和萬古霉素等只有藥物濃度超過病原菌的最低抑菌濃度（MIC）時才能殺

17、滅細菌，當細菌長時間處于耐藥變異選擇窗（細菌變異濃度與MIC之間）就容易產生耐藥性；采取適當?shù)拇胧┳钄嗄退幓蛟诩毦g的傳播而控制MDR；根據(jù)本地區(qū)、本醫(yī)院的細菌耐藥監(jiān)測信息，對生命受到威脅的感染病人迅速開始經驗性治療，但不能片面夸大經驗的作用，更不能把局部經驗當作普遍真理，當病人情況好轉或病原菌明確后停止治療或改用窄譜抗菌藥物的目的性治療；細菌耐藥存在地區(qū)差異性，應了解和監(jiān)測本地區(qū)G+菌、G菌的流行趨勢和易感性，按照本地區(qū)、本醫(yī)院的細菌耐藥的特殊性選擇抗菌藥物；抗菌藥物的循環(huán)應用可明顯降低與感染相關的病死率及院內感染的發(fā)生率【17】，在預先確定的時間內對病人應用某一抗菌藥物，在另一段時間內對

18、相同指證的病人采用另一種抗菌藥物；聯(lián)合用藥能夠充分發(fā)揮抗菌藥物的協(xié)同作用，增強療效，延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)，故根據(jù)各種藥物的不同耐藥機制及藥物的不同作用機制合理選擇聯(lián)合用藥。3.2 建立細菌耐藥監(jiān)測網是細菌耐藥防控的前提認識事物矛盾特殊性是科學認識的基礎和正確解決矛盾的前提。由于各國、各地區(qū)的抗菌藥物的生產能力和應用管理水平存在差異，抗菌藥物的使用習慣也各不相同，造成了細菌耐藥的國家間差別和地區(qū)間差別。重視差別的存在，廣泛開展地區(qū)性細菌耐藥流行病學調查，深入了解本國、本地區(qū)的臨床常見致病菌的耐藥性，對于盡早進行針對性的經驗性治療，合理選擇抗菌藥物，改善感染性疾病的療效具有重要意義【18】。例如

19、，肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎最主要的致病菌之一，但我國肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率處于較低水平，與歐洲地區(qū)接近，故青霉素和氨基青霉素等-內酰胺類抗生素仍應作為我國CAP治療的一線藥物；相反，我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類抗生素具有高耐藥率，最近的調查結果顯示，我國肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥率超過70%，而絕大多數(shù)歐美國家都低于40%。由于我國的細菌耐藥監(jiān)測工作僅局限于大城市和經濟發(fā)達地區(qū)，中小城市和經濟欠發(fā)達地區(qū)的醫(yī)生常將大城市、大醫(yī)院的細菌耐藥監(jiān)測結果作為經驗性抗感染治療的依據(jù)，忽視了地區(qū)間細菌耐藥情況的差別，不僅無助于延緩本地區(qū)細菌耐藥的發(fā)生，反而加速其發(fā)展。因此，有條件的醫(yī)院均應建立自身的細菌耐

20、藥監(jiān)測體系和感染控制體系，對細菌的耐藥譜及耐藥機制進行監(jiān)測，掌握本地區(qū)、本醫(yī)院常見致病菌對抗菌藥物的耐藥性變遷，為臨床選藥提供參考。3.3 理論指導實踐中的創(chuàng)新從理性認識到實踐是認識過程中更為重要的一次飛躍，理論向實踐轉化的根本目的是改變事物的現(xiàn)存形式以滿足人的需要。通過對細菌耐藥性的理性認識，人們在實踐中不斷創(chuàng)新控制耐藥的措施，包括：破壞耐藥基因，切斷傳遞途徑，細菌耐藥性可以是先天的或基因突變產生的，學者們已發(fā)現(xiàn)破壞耐藥基因可使細菌恢復對抗菌藥物的敏感性。但引起耐藥菌的流行主要是外源性獲得耐藥，如帶有耐藥基因的質?；蜣D座子在細菌間傳遞。因此，對耐藥細菌的感染尤其是MDR菌株感染，應注意嚴格執(zhí)

21、行消毒隔離制度以防止院內耐藥菌感染；研發(fā)新型抗菌藥物，積極開發(fā)研制新的高效、低毒、廣譜的抗菌藥物是防治耐藥性細菌感染的有效方法之一。例如，對產生滅活酶或修飾酶而導致的耐藥，可開發(fā)新的穩(wěn)定性高的藥物和新的酶抑制劑；細菌BF相關感染防治策略，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)用抗生素抗BF特性或發(fā)展新型抗生素；發(fā)展抗細菌粘附或聚集的生物材料；應用QS信號系統(tǒng)來抑制細菌致病因子表達以達到治療目的【19】。參考文獻【1】 王憲慶，肖艷，楊嬌，等.抗生素不合理使用情況分析與對策J.中國現(xiàn)代藥物應用，2009，3（11）：122-123.【2】 Yoneyama H. Katsumata R. Antibiotic resistan

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