藥品生產過程與GMP管理

1、藥品生產過程與GMP管理藥品是特殊商品 具有特殊性，既要安全又要有效 如何實現安全有效實行GMP管理 （藥品生產質量管理規(guī)范2010版） 藥品生產質量管理規(guī)范（藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂年修訂）已于已于2010年年10月月19日經衛(wèi)生部部務日經衛(wèi)生部部務會議審議通過，現予以發(fā)布，自會議審議通過，現予以發(fā)布，自2011年年3月月1日起施行。日起施行。 新版新版GMP正文十三章，附錄一章。共十正文十三章，附錄一章。共十四章節(jié)四章節(jié),三百一十三條。三百一十三條。GMP目 錄總則總則1質量管理質量管理2機構與人員機構與人員3廠房與設施廠房與設施4設備設備5目 錄物料與產品物料與產品6確認與驗

2、證確認與驗證7文件管理文件管理8生產管理生產管理9質量控制與質量保證質量控制與質量保證10目 錄委托生產與委托檢驗委托生產與委托檢驗11產品發(fā)運與召回產品發(fā)運與召回12自檢自檢13新版新版GMP認識認識 新版新版GMPGMP認識：認識： 質量源于設計質量源于設計 生產重現質量生產重現質量 體系保證質量體系保證質量 臨床實現質量臨床實現質量 注冊與現實工藝的一致性；注冊與現實工藝的一致性； GMPGMP目標：防止目標：防止污染、交叉污染、混淆；污染、交叉污染、混淆；減少差錯減少差錯；產品/工藝設計廠房設計設備選取選型人為差錯人為差錯 一種產品裝入另外一種包裝。一種產品裝入另外一種包裝。 生產產品

3、的各種信息錯誤（標簽、說明書）生產產品的各種信息錯誤（標簽、說明書） 將不合格的產品混入了合格產品。將不合格的產品混入了合格產品。 錯誤的計算過程導致結果判定錯誤。（稱錯誤的計算過程導致結果判定錯誤。（稱量等）量等）污染的可能性污染的可能性 污染：包括微生物、其他活性成分。污染：包括微生物、其他活性成分。 你的清潔操作徹底么？設備難清潔部位你的清潔操作徹底么？設備難清潔部位重點清潔了么？重點清潔了么？ 外來人員進入生產現場你嚴格控制了么？外來人員進入生產現場你嚴格控制了么？ 你是否從來不帶飾物進入生產區(qū)你是否從來不帶飾物進入生產區(qū)? 你是否從來不將非工作物質帶入生產區(qū)你是否從來不將非工作物質帶

4、入生產區(qū)?建立嚴格的質量保證體系，確保產品質量建立嚴格的質量保證體系，確保產品質量 由于生產藥品存在很多風險，所以我們由于生產藥品存在很多風險，所以我們必須建立嚴格的質量管理體系必須建立嚴格的質量管理體系.應該作什么應該作什么What，為什么這樣做為什么這樣做Why，什么時候做什么時候做When誰來做誰來做Who在哪做在哪做Where應該如何作應該如何作How to，成本成本How much工作量工作量How many人員人員 最重要的一環(huán)：最重要的資源，最大的風險最重要的一環(huán)：最重要的資源，最大的風險 人合格了，產品才能合格人合格了，產品才能合格人員培訓人員培訓 技能培訓技能培訓GMP/QA

5、培訓培訓衛(wèi)生培訓衛(wèi)生培訓 產品培訓產品培訓其他？其他？人員要求 第十六條企業(yè)應當建立與藥品生產相適應的管理機構，并有組織機構圖組織機構圖。 第十八條企業(yè)應當配備足夠數量并企業(yè)應當配備足夠數量并具有適當資質（含學歷、培訓和實踐經具有適當資質（含學歷、培訓和實踐經驗）的管理和操作人員，應當明確規(guī)定驗）的管理和操作人員，應當明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責每個部門和每個崗位的職責。崗位職責不得遺漏，交叉的職責應當有明確規(guī)定。每個人所承擔的職責不應當過多。 組織機構圖總經理負責人：企業(yè)負責人負責人：生產部負責人：財務部負責人：物控部負責人：行政部負責人：質量部負責人:倉庫負責人：飲片車間負責人：設備科

6、負責人：質?？曝撠熑?質控科負責人銷售部負責人：第二十條關鍵人員應當為企業(yè)的全職人員，至少應當包括企業(yè)負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人。質量管理負責人和生產管理負責人不得互相兼任。質量管理負責人和質量受權人可以兼任。應當制定操作規(guī)程確保質量受權人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾。第二十一條企業(yè)負責人企業(yè)負責人是藥品質量的主要責任人，全面負責企業(yè)日常管理。為確保企業(yè)實現質量目標并按照本規(guī)范要求生產藥品，企業(yè)負責人應當負責提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調，保證質量管理部門獨立履行其職責。第二十二條生產管理負責人（一）資質：生產管理負責人應當至少具有藥學或相關專業(yè)本

7、科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少有一年的藥品生產管理經驗，接受過與所生產產品相關的專業(yè)知識培訓。第二十三條質量管理負責人（一）資質：質量管理負責人應當至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少一年的藥品質量管理經驗，接受過與所生產產品相關的專業(yè)知識培訓。第二十五條質量受權人（一）資質：質量受權人應當至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作。質

8、量受權人應當具有必要的專業(yè)理論知識，并經過與產品放行有關的培訓，方能獨立履行其職責。（二）主要職責：1.參與企業(yè)質量體系建立、內部自檢、外部質量審計、驗證以及藥品不良反應報告、產品召回等質量管理活動；2.承擔產品放行的職責，確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質量標準；3.在產品放行前，質量受權人必須按照上述第2項的要求出具產品放行審核記錄，并納入批記錄。 QP 責任責任 QP 釋放產品需要考慮的釋放產品需要考慮的正式的產品批記錄審核正式的產品批記錄審核+評估評估支持數據支持數據 中控測試中控測試 最終檢驗最終檢驗 環(huán)境數據？環(huán)境數據？ 偏差？偏差？變化？變化？是否始終

9、符合所有注冊要求？是否始終符合所有注冊要求？人員培訓第二十六條企業(yè)應當指定部門或專人負責培訓管理工作，應當有經生產管理負責人或質量管理負責人審核或批準的培訓培訓方案或計劃方案或計劃，培訓記錄應當予以保存。第二十七條與藥品生產、質量有關的所有人員都應當經過培訓，培訓的內容應當與崗位的要求相適應。除進行本規(guī)范理論和實踐的培訓外，還應當有相關法規(guī)、相應崗位的職責、技能的培訓，并定期評估培訓的實際效果。第二十八條高風險操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產區(qū)）的工作人員應當接受專門的培訓。人員部分文件 組織機構管理規(guī)程 上崗證管理規(guī)程 員工培訓管理規(guī)程 員工體檢管理規(guī)程 外來人員參觀管

10、理規(guī)程記錄表格 員工登記表 員工上崗證 員工送外培訓記錄 員工培訓記錄表-年度培訓計劃 員工培訓卡 員工培訓簽到表 健康檔案 人員健康匯總表 車間外來人員登記表人員衛(wèi)生第二十九條所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產造成污染的風險。第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內容。生產區(qū)和質量控制區(qū)的人員應當正確理解相關的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。第三十二條

11、企業(yè)應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產。第三十三條參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區(qū)和質量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。第三十四條任何進入生產區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。第三十五條進入潔凈生產區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條生產區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產用物品。第三十七條操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。衛(wèi)生管理規(guī)程人員衛(wèi)生管理規(guī)程

12、廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生管理規(guī)程工作服的管理規(guī)程廢棄物的管理規(guī)程一般生產區(qū)環(huán)境衛(wèi)生管理規(guī)程一般生產區(qū)工藝衛(wèi)生管理規(guī)程清潔工具的管理規(guī)程生產區(qū)人員數量控制管理規(guī)程一般生產區(qū)設備清潔規(guī)程衛(wèi)生SOP 工作服的清洗標準操作程序 人員進出一般生產區(qū)更衣程序 物料進出一般生產區(qū)清潔標準操作程序 一般生產區(qū)衛(wèi)生清潔標準操作程序 一般生產區(qū)容器具清潔標準操作程序 運輸工具衛(wèi)生清潔標準操作程序 地漏衛(wèi)生清潔標準操作程序衛(wèi)生部分記錄表格 普通工作服、工作鞋、手套、口罩編號明細表 清潔工具明細 工作服清潔記錄 工作服發(fā)放記錄 容器具清潔記錄 臨時外來人員進入生產區(qū)審批單 地漏清潔、消毒記錄表1.1.物料采購物料采購 物資采購部

13、必須在質量部批準的合格供應商名錄中進行采購工作，供物資采購部必須在質量部批準的合格供應商名錄中進行采購工作，供應商資質材料齊全、有效。供應商發(fā)生任何變化采購部將及時反饋到質量應商資質材料齊全、有效。供應商發(fā)生任何變化采購部將及時反饋到質量部，在質量部監(jiān)控下按部，在質量部監(jiān)控下按變更管理規(guī)程變更管理規(guī)程實施。在運輸方面，根據實施。在運輸方面，根據物料貯存條件要求在運輸合同中規(guī)定相應的運輸要求，如膠囊，物料貯存條件要求在運輸合同中規(guī)定相應的運輸要求，如膠囊，必須采用快運方式，規(guī)定運輸時限，必要時增加溫濕度記錄儀，必須采用快運方式，規(guī)定運輸時限，必要時增加溫濕度記錄儀，作為到貨時查驗依據。作為到貨時

14、查驗依據。2 2、物料進廠驗收、物料進廠驗收 進廠物料嚴格按進廠物料嚴格按物料驗收貯存管理規(guī)程物料驗收貯存管理規(guī)程規(guī)定程序進行驗收，規(guī)定程序進行驗收，逐一確認每個包裝物料正確無誤，對物料外包裝、標識、到貨數逐一確認每個包裝物料正確無誤，對物料外包裝、標識、到貨數量進行驗收，并登記進廠物料初驗（清潔）臺帳。量進行驗收，并登記進廠物料初驗（清潔）臺帳。3 3、物料貯存、物料貯存 物料按其屬性分庫分區(qū)存放，現設有原輔料常溫庫、陰涼庫物料按其屬性分庫分區(qū)存放，現設有原輔料常溫庫、陰涼庫，包包裝材料庫、成品冷庫、成品陰涼庫、成品常溫區(qū)、危險品庫和不合裝材料庫、成品冷庫、成品陰涼庫、成品常溫區(qū)、危險品庫和

15、不合格品庫。格品庫。 對庫房嚴格管理，各庫的溫、濕度進行有效監(jiān)控并記錄在冊，對庫房嚴格管理，各庫的溫、濕度進行有效監(jiān)控并記錄在冊，以保證儲存物料的質量穩(wěn)定。以保證儲存物料的質量穩(wěn)定。4.4.物料發(fā)放物料發(fā)放 原輔料發(fā)放按照先進先出和近效期先出的原則，以最小包裝量整包原輔料發(fā)放按照先進先出和近效期先出的原則，以最小包裝量整包發(fā)放。藥品標簽、說明書實施專人管理、專庫存放，說明書按生產指令計發(fā)放。藥品標簽、說明書實施專人管理、專庫存放，說明書按生產指令計數發(fā)放，機貼標簽整卷、計數發(fā)放，雙方復核，倉庫管理員及時填寫庫存數發(fā)放，機貼標簽整卷、計數發(fā)放，雙方復核，倉庫管理員及時填寫庫存貨位卡，使帳、卡、物

16、一致。過期或廢棄的印刷包材嚴格按銷毀程序予以貨位卡，使帳、卡、物一致。過期或廢棄的印刷包材嚴格按銷毀程序予以銷毀并記錄。銷毀并記錄。5 5 成品入庫成品入庫 成品入庫必須持有質量部下發(fā)的成品入庫必須持有質量部下發(fā)的成品檢驗報告單成品檢驗報告單。倉庫管理員憑生產車間填寫的倉庫管理員憑生產車間填寫的成品入庫通知單成品入庫通知單驗收成品，檢查外包驗收成品，檢查外包裝是否完好，核對成品名稱、批號、包裝規(guī)格、數量（重點是零頭）、裝是否完好，核對成品名稱、批號、包裝規(guī)格、數量（重點是零頭）、化驗單號無誤后在化驗單號無誤后在成品入庫通知單成品入庫通知單上簽字。上簽字。 倉庫管理員將成品放入合格品庫，填寫成品

17、庫存貨位卡，登倉庫管理員將成品放入合格品庫，填寫成品庫存貨位卡，登記成品出入庫臺帳。記成品出入庫臺帳。6.6.產品發(fā)運產品發(fā)運 產品根據貯存條件的不同，發(fā)運采用廂式貨車、冷藏車進產品根據貯存條件的不同，發(fā)運采用廂式貨車、冷藏車進行運輸。冷藏、陰涼貯存條件藥品采用冷藏車運輸并配備電子行運輸。冷藏、陰涼貯存條件藥品采用冷藏車運輸并配備電子溫度記錄儀實時監(jiān)控、記錄車廂內的溫度變化情況，并在規(guī)定溫度記錄儀實時監(jiān)控、記錄車廂內的溫度變化情況，并在規(guī)定的時限內送到客戶庫房，發(fā)貨員及收貨單位雙方在冷藏藥品運的時限內送到客戶庫房，發(fā)貨員及收貨單位雙方在冷藏藥品運輸交接單上簽字確認。輸交接單上簽字確認。物料控制

18、物料控制 通常不被認為是工藝流程通常不被認為是工藝流程 但對于工藝流程至觀重要但對于工藝流程至觀重要物控管理文件物料編號管理規(guī)程物料采購計劃管理規(guī)程物料采購管理規(guī)程成品入庫、儲存、發(fā)放管理規(guī)物料儲存期管理規(guī)程原輔料復驗管理規(guī)程貨位卡管理規(guī)程倉儲環(huán)境監(jiān)控管理規(guī)程物料的儲存與定置管理規(guī)程儲存護管理規(guī)程標簽及印有與標簽內容相同的藥品包裝物的倉儲管理規(guī)程物料SOP 物料驗收、入庫、儲存、發(fā)放操作程序 中藥飲片驗收、入庫、儲存管理操作程序 標簽及印有與標簽內容相同的藥品包裝物的倉儲管理規(guī)程 包裝破損物料的處理操作程序 劇毒化學試劑采購、驗收、發(fā)放操作程序 檢驗用品采購、驗收與發(fā)放操作程序 設備、計量器具

19、、配件入庫、發(fā)放操作程序物料記錄表格物料采購計劃表部門物料需求表倉庫溫濕度記錄物料復檢記錄原輔材料請驗單貨位卡原輔料到貨驗收記錄退貨臺帳原輔料臺帳原輔材料出入庫記錄需料供應單包裝材料到貨驗收記錄包裝材料出入庫記錄包裝材料臺帳包裝材料請驗單入庫單物料簽中藥材入庫詳細記錄剩余物料退庫單剩余物料退庫記錄檢驗用品購買申請表貨位卡成品請驗單臺帳入庫單提貨/出庫單養(yǎng)護記錄合格品、不合格品、待驗品、車間貨位卡標簽打印、復核記錄廠房設計廠房設計 表面易于清潔表面易于清潔 減少粉塵聚集減少粉塵聚集 HVAC 壓差控制壓差控制良好的人流物流設計良好的人流物流設計充足儲存空間充足儲存空間環(huán)境溫濕度控制環(huán)境溫濕度控制

20、廠房設計廠房設計 車間布局應符合工藝流程邏輯車間布局應符合工藝流程邏輯 工藝流程工藝流程 工藝能力工藝能力 精益設計精益設計 特別注意！特別注意！ 物流物流 產品流產品流 人流人流 廢品流廢品流 周全考慮特殊情況，例如集中運輸周全考慮特殊情況，例如集中運輸“質量來源于設計質量來源于設計”廠房設計 生產車間有足夠的照明、溫度、濕度和生產車間有足夠的照明、溫度、濕度和通風設施保證產品質量及設備性能不會通風設施保證產品質量及設備性能不會受到影響。受到影響。 生產區(qū)和貯存區(qū)有足夠的空間，設備生產區(qū)和貯存區(qū)有足夠的空間，設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品、物料、中間產品、待包裝產品和成品按規(guī)定區(qū)域存

21、放，最大限度的防止污染按規(guī)定區(qū)域存放，最大限度的防止污染、交叉污染、混淆及差錯的發(fā)生。、交叉污染、混淆及差錯的發(fā)生。其他設施其他設施 電力系統(tǒng)電力系統(tǒng) 水系統(tǒng)水系統(tǒng) 壓縮空氣壓縮空氣 真空系統(tǒng)真空系統(tǒng) 其他氣體其他氣體 蒸汽蒸汽 排水系統(tǒng)排水系統(tǒng)支持系統(tǒng)重要性有時會被忽略支持系統(tǒng)重要性有時會被忽略召回區(qū)、不合格品區(qū)召回區(qū)、不合格品區(qū)制劑成品區(qū)制劑成品區(qū)待驗區(qū)待驗區(qū)不合格區(qū)、液體輔料區(qū)不合格區(qū)、液體輔料區(qū)原輔料區(qū)原輔料區(qū)危險品庫危險品庫危險品區(qū)危險品區(qū)制劑設備選型制劑設備選型 設備可靠設備可靠易于清潔易于清潔重復生產重復生產設備能力設備能力供應商能力供應商能力對于新購的生產設備，根據設備需求，對

22、設備供應商進對于新購的生產設備，根據設備需求，對設備供應商進行了考察、篩選和評估，確保設備設計、選型符合行了考察、篩選和評估，確保設備設計、選型符合GMPGMP要要求。求。生產和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器、記錄和控制設生產和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器、記錄和控制設備等按備等按GMPGMP要求進行了定期校準和檢查，并保存了相關記要求進行了定期校準和檢查，并保存了相關記錄，校準的量程范圍涵蓋了實際生產和檢驗的使用范圍。錄，校準的量程范圍涵蓋了實際生產和檢驗的使用范圍。所有生產和檢驗設備都進行了統(tǒng)一資產編碼管理，都有所有生產和檢驗設備都進行了統(tǒng)一資產編碼管理，都有明顯狀態(tài)標識。明顯狀態(tài)標識。勿忘

23、重要的輔助設備！勿忘重要的輔助設備！ 直接與產品接觸直接與產品接觸 產品質量直接相關產品質量直接相關沖頭沖模沖頭沖模篩網篩網加料器加料器 生產一個產品 制定生產計劃、采購計劃 按計劃數量在已審計的供應商采購 入庫、請驗、待驗、檢驗（報告）、合格（不合格）、入庫或退庫、生產指令、車間請領物料、按處方配料、相關工序生產、中間品檢驗、成品、檢驗、合格、入庫、發(fā)運、銷售常見工藝流程常見工藝流程活性成分活性成分輔料輔料稱量稱量/確認確認溶劑溶劑過篩過篩干混干混制粒制粒干燥干燥整粒整粒潤滑潤滑/混合混合灌膠囊灌膠囊壓片壓片粉末裝袋粉末裝袋包衣包衣配液配液取樣檢驗取樣檢驗工藝流程工藝流程-配料配料 目的目的

24、精確配料精確配料 要素要素正確的空間設計避免交叉污染正確的空間設計避免交叉污染-全過程控制防止誤解全過程控制防止誤解稱量操作（稱量操作（ 校驗校驗 、清潔、清潔、 貼簽）貼簽）高風險區(qū)域！高風險區(qū)域！員工始終高度精神集中！員工始終高度精神集中！注意勞動強度！注意勞動強度！工藝流程工藝流程-干混工藝干混工藝目的：使主藥與輔料均勻混合目的：使主藥與輔料均勻混合主要參數：主要參數： 混合速度混合速度 混合時間混合時間 加料順序加料順序工藝流程工藝流程-制粒制粒目的：獲得良好結構與流動性的顆粒目的：獲得良好結構與流動性的顆粒要素：要素： 加液速度（壓縮空氣壓力）加液速度（壓縮空氣壓力） 粘合劑用量及濃度粘合劑用量及濃度 噴嘴位置噴嘴位置 制粒時間制粒時間 終點控制參數終點控制參數工藝流程工藝流程-干燥干燥目的：將顆粒干燥到一定水分目的：將顆粒干燥到一定水分要素：要素： 溫度溫度 干燥時間干燥時間 小心操作小心操作-減少粉塵減少粉塵工藝流程工藝流程-壓片壓片目的：獲得符合設定標準的片劑目的：獲得符合設定標準的片劑要素要素 沖頭沖模規(guī)格沖頭沖模規(guī)格 壓力壓力 顆粒流動性顆粒流動性 壓片機速度壓片機速度 重量差異重量