替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤中臨床實際應(yīng)用

1、替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤中臨床實際應(yīng)用基礎(chǔ)知識基礎(chǔ)知識u 概念概念u 分類分類u 臨床癥狀臨床癥狀u 臨床診斷臨床診斷u 治療方法治療方法腦膠質(zhì)瘤腦膠質(zhì)瘤 概念概念由大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤由大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤年發(fā)病率約為年發(fā)病率約為3-83-8人人/10/10萬人口萬人口膠質(zhì)瘤是由先天遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導(dǎo)致膠質(zhì)瘤是由先天遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導(dǎo)致。 已知的遺傳疾病，例如神經(jīng)纖維瘤病（已知的遺傳疾病，例如神經(jīng)纖維瘤病（I型）以及結(jié)核性硬化疾病等，為腦膠質(zhì)瘤的遺傳易感因素。型）以及結(jié)核性硬化疾病等，為腦膠

2、質(zhì)瘤的遺傳易感因素。膠質(zhì)瘤分型膠質(zhì)瘤分型 形態(tài)學(xué)形態(tài)學(xué) 按腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)劃分：按腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)劃分：星型細(xì)胞瘤星型細(xì)胞瘤星形細(xì)胞星形細(xì)胞少枝細(xì)胞瘤少枝細(xì)胞瘤少枝細(xì)胞少枝細(xì)胞混合膠質(zhì)瘤，例如少枝混合膠質(zhì)瘤，例如少枝-星形細(xì)胞瘤，包含了混雜類星形細(xì)胞瘤，包含了混雜類型的膠質(zhì)細(xì)胞型的膠質(zhì)細(xì)胞室管膜瘤室管膜瘤室管膜細(xì)胞室管膜細(xì)胞膠質(zhì)瘤分型膠質(zhì)瘤分型 組織學(xué)組織學(xué) 按腫瘤細(xì)胞在病理學(xué)上的惡性程度分類：低級別膠質(zhì)瘤（WHO 1-2級） 為分化良好的膠質(zhì)瘤；雖然這類腫瘤在生物上并不屬于良性腫瘤， 但是患者的預(yù)后相對而言還不錯。高級別膠質(zhì)瘤（WHO 3-4級） 為低分化膠質(zhì)瘤；這類腫瘤為惡性腫瘤，患者生存

3、較差預(yù)后。膠質(zhì)瘤臨床癥狀膠質(zhì)瘤臨床癥狀 頭痛 膠質(zhì)瘤的早期癥狀之一。初期常為間歇性、搏動性鈍痛或脹痛，隨腫瘤增大，頭痛加劇，時間延長，可以變成持續(xù)性。 視乳頭水腫 顱內(nèi)壓增高的重要客觀體征。幕上腫瘤一般腫瘤側(cè)較重，幕下腫瘤兩側(cè)大致相通。額葉底部腫瘤直接壓迫同側(cè)視神經(jīng)引起原發(fā)性萎縮，對策因顱壓增高引起視乳頭水腫。 嘔吐膠質(zhì)瘤首發(fā)癥狀。多發(fā)生在清晨空腹時，嘔吐前可有或無惡心，且常伴劇烈頭痛、頭暈。有時呈噴射性，多因顱內(nèi)壓增高刺激嘔吐中樞引起。小兒顱后窩腫瘤出現(xiàn)嘔吐較早且頻繁，常為唯一的早期癥狀，易誤診為胃腸道疾病。 功能影響脊髓膠質(zhì)瘤可以使患者產(chǎn)生肢體的疼痛、麻木以及力弱等癥狀中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤可以引起

4、患者運動與感覺的障礙語言區(qū)膠質(zhì)瘤可以引起患者語言表達(dá)和理解的困難。膠質(zhì)瘤治療診斷膠質(zhì)瘤治療診斷 放射性同位素掃描放射性同位素掃描(Y(Y射線腦圖射線腦圖) ) 生長較快血運豐富的膠質(zhì)瘤，其血腦屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長較快血運豐富的膠質(zhì)瘤，其血腦屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示同位素濃集影像，中間可有由于壞死、囊腫形成的低密度區(qū)，需根據(jù)其形狀、多發(fā)性等與顯示同位素濃集影像，中間可有由于壞死、囊腫形成的低密度區(qū)，需根據(jù)其形狀、多發(fā)性等與轉(zhuǎn)移瘤相鑒別轉(zhuǎn)移瘤相鑒別 放射學(xué)檢查放射學(xué)檢查 放射學(xué)檢查主要包括頭顱平片，腦室造影、電子計算機斷層掃描等。醫(yī)生

5、會根據(jù)成片中腦組織放射學(xué)檢查主要包括頭顱平片，腦室造影、電子計算機斷層掃描等。醫(yī)生會根據(jù)成片中腦組織部位的改變、轉(zhuǎn)移等作出判斷。部位的改變、轉(zhuǎn)移等作出判斷。 超聲波檢查超聲波檢查 超聲波檢查可幫助定側(cè)及觀察有無腦積水。對嬰兒可通過前囟進(jìn)行超聲波檢查可幫助定側(cè)及觀察有無腦積水。對嬰兒可通過前囟進(jìn)行B B型超聲掃描，可顯示膠質(zhì)型超聲掃描，可顯示膠質(zhì)瘤影像及其他病理變化。瘤影像及其他病理變化。 腦電圖檢查腦電圖檢查 神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦電圖改變一方面是局限于腫瘤部位腦電波的改變。另一方面是一般的廣泛分布神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦電圖改變一方面是局限于腫瘤部位腦電波的改變。另一方面是一般的廣泛分布的頻率和波幅的改變。這

6、些受腫瘤大小、浸潤性、腦水腫程度和顱內(nèi)壓增高等的影響，淺在的的頻率和波幅的改變。這些受腫瘤大小、浸潤性、腦水腫程度和顱內(nèi)壓增高等的影響，淺在的腫瘤易出現(xiàn)局限異常，而深部腫瘤則較少局限改變腫瘤易出現(xiàn)局限異常，而深部腫瘤則較少局限改變 核磁共振核磁共振 核磁共振對腦瘤的診斷較核磁共振對腦瘤的診斷較CTCT更為準(zhǔn)確，影像更為清楚，可發(fā)現(xiàn)更為準(zhǔn)確，影像更為清楚，可發(fā)現(xiàn)CTCT所不能顯示的微小腫瘤。正電所不能顯示的微小腫瘤。正電子發(fā)射斷層掃描可得到與子發(fā)射斷層掃描可得到與CTCT相似的圖像，并能觀察腫瘤的生長代謝情況，鑒別良性惡性腫瘤。相似的圖像，并能觀察腫瘤的生長代謝情況，鑒別良性惡性腫瘤。 腦脊液檢

7、查腦脊液檢查 患者作腰椎穿刺壓力大多增高，有的腫瘤如位于腦表面或腦室內(nèi)者腦脊液蛋白量可增高，白細(xì)患者作腰椎穿刺壓力大多增高，有的腫瘤如位于腦表面或腦室內(nèi)者腦脊液蛋白量可增高，白細(xì)胞數(shù)亦可增多，有的可查見瘤細(xì)胞。由于腰椎穿刺會增加腦疝的危險，因此必要時才會選擇。胞數(shù)亦可增多，有的可查見瘤細(xì)胞。由于腰椎穿刺會增加腦疝的危險，因此必要時才會選擇。對于壓力增高明顯的患者應(yīng)謹(jǐn)慎操作。對于壓力增高明顯的患者應(yīng)謹(jǐn)慎操作。膠質(zhì)瘤治療方法膠質(zhì)瘤治療方法主要治療手段手術(shù)主要治療手段手術(shù)手術(shù)手術(shù)治療膠質(zhì)瘤的主要治療手段。治療膠質(zhì)瘤的主要治療手段。對位于腦皮質(zhì)功能區(qū)或功能區(qū)附近的對位于腦皮質(zhì)功能區(qū)或功能區(qū)附近的腫瘤，

8、手術(shù)塬則是最大限度保留患者腫瘤，手術(shù)塬則是最大限度保留患者神經(jīng)功能的前提下，最大程度切除腫神經(jīng)功能的前提下，最大程度切除腫瘤，以保證患者的生存質(zhì)量。瘤，以保證患者的生存質(zhì)量。重要治療方法放療重要治療方法放療放療放療這是腦膠質(zhì)瘤治療的重要治療方法這是腦膠質(zhì)瘤治療的重要治療方法之一，可以殺滅手術(shù)后殘存的腫瘤之一，可以殺滅手術(shù)后殘存的腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞。放療通常在手術(shù)后放療通常在手術(shù)后2-4周內(nèi)進(jìn)行周內(nèi)進(jìn)行初治膠質(zhì)瘤不推薦初治膠質(zhì)瘤不推薦X刀、伽馬刀治刀、伽馬刀治療療不可缺少的治療化療不可缺少的治療化療化療化療化療是惡性膠質(zhì)瘤綜合治療中不可化療是惡性膠質(zhì)瘤綜合治療中不可缺少的一部分。缺少的一部分?；熆?/p>

9、以進(jìn)一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞化療可以進(jìn)一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)。，減少復(fù)發(fā)?；熆梢院头暖熗瑫r進(jìn)行，或者在化療可以和放療同時進(jìn)行，或者在術(shù)后、放療后進(jìn)行，也可作為部分術(shù)后、放療后進(jìn)行，也可作為部分復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的首選治療。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的首選治療。綜合治療綜合治療綜合治療綜合治療其他綜合治療方法（免疫治療、）其他綜合治療方法（免疫治療、）根據(jù)個體案例定制個體治療。根據(jù)個體案例定制個體治療。靶標(biāo)檢測選擇化療藥物。靶標(biāo)檢測選擇化療藥物。產(chǎn)品知識產(chǎn)品知識u 研發(fā)歷程研發(fā)歷程u 藥物成份藥物成份u 作用機制作用機制u 作用位點作用位點u 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)u 安全性安全性u 適應(yīng)癥適應(yīng)癥泰道泰道（替莫唑胺

10、）研發(fā)歷程（替莫唑胺）研發(fā)歷程1984，Cancer Research Technology Ltd.首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對大鼠腦膠質(zhì)瘤首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對大鼠腦膠質(zhì)瘤的治療作用的治療作用1992，替莫唑胺，替莫唑胺期臨床試驗，證實其對人體腦膠質(zhì)瘤的治療作用期臨床試驗，證實其對人體腦膠質(zhì)瘤的治療作用1992，先靈葆雅與，先靈葆雅與Cancer Research Technology Ltd.簽署替莫唑胺全球排他簽署替莫唑胺全球排他性專利開發(fā)經(jīng)營權(quán)性專利開發(fā)經(jīng)營權(quán)1993，先靈葆雅替莫唑胺獲美國化合物專利（專利號：，先靈葆雅替莫唑胺獲美國化合物專利（專利號： 5260291 ），有），有效期至效期至2

11、013年年11月月1999，先靈葆雅替莫唑胺被，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤瘤或間變性星形細(xì)胞瘤2002，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國國家知識產(chǎn)品，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國國家知識產(chǎn)品局備案并發(fā)布公開說明書（公開號局備案并發(fā)布公開說明書（公開號CN 1345240A）2005，EORTC 26981國際多中心大型臨床研究結(jié)果發(fā)布，奠定了替莫唑胺國際多中心大型臨床研究結(jié)果發(fā)布，奠定了替莫唑胺治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)地位治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)地位2005

12、，先靈葆雅替莫唑胺被，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤2008，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤質(zhì)母細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤生理生理 pH 條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化自發(fā)轉(zhuǎn)化為5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045替莫唑胺替莫唑胺 新型咪唑四嗪類藥物新型咪唑四嗪類藥物AIC

13、: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，經(jīng)腎臟排泄甲基化重氮陽離子 替莫唑胺通過替莫唑胺通過 DNA 甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用DNA甲基化甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機制：甲基化重氮陽離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。替莫唑胺作用機制示意圖替莫唑胺作用機制示意圖替莫唑胺引起替莫唑胺引起DNA甲基化的位點甲基化的位點位置/堿基 % 總加合物細(xì)胞毒作用O6 鳥嘌呤鳥嘌呤 5高高N7 鳥嘌呤70低N3 腺嘌呤 9低其他部位16低盡管O6-甲基鳥嘌呤加合物占整個替莫唑胺形成的加合物的比例最少僅約為5，但對于該藥物的

14、抗腫瘤活性至關(guān)重要。Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的藥代動力學(xué)特征泰道（替莫唑胺）的藥代動力學(xué)特征 口服生物利用度：100% 迅速完全吸收 達(dá)峰時間 ( Tmax) = 0.39 1.33 h 可透過血腦屏障 腦脊液:血漿 = 28 30% 快速排泄，重復(fù)用藥無蓄積作用 半衰期（t ）= 1.8 h口服方便，生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100%Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.重復(fù)用藥，無蓄積性毒性重復(fù)用藥，無蓄積性毒性Ne

15、wlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.該研究也提示：腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶直達(dá)腫瘤病灶 SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性非血液學(xué)不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng) 惡心、嘔吐和頭痛最為常見（發(fā)生率6% ）u惡心與嘔吐惡心與

16、嘔吐 輕中度，呈自限性 標(biāo)準(zhǔn)止吐治療容易控制u頭痛頭痛 常見于多數(shù)患者，但未判定與治療用藥的因果關(guān)系 無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 無脫發(fā) 成人和兒童均良好耐受 未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應(yīng)SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性血液學(xué)不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng) 輕中度骨髓抑制 容易處理，在 7 10 天內(nèi)恢復(fù) 最低點于每 28 天周期的第 21 28 天出現(xiàn) 非蓄積性 劑量限制性毒性反應(yīng)(DLT)：血小板減少癥 中性粒細(xì)胞減少癥 替莫唑胺同步放化療期間3-4級血液學(xué)毒性發(fā)生率僅為 7%泰道適應(yīng)癥泰道適應(yīng)癥u新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤u復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤u

17、間變性星形細(xì)胞瘤。臨床研究臨床研究u EORTC 26981u 治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)GBM 5/28u 治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)GBM劑量密度方案劑量密度方案 7/7Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. EORTC 26981研究：研究：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑III期試驗期試驗替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益輔助化療具有長期生存獲益研究背景研究背景l(fā) 術(shù)后放療一直是惡性膠質(zhì)瘤的主要治療方法術(shù)后放療一直

18、是惡性膠質(zhì)瘤的主要治療方法l 術(shù)后同步放化療作為一種新型治療方案，可以術(shù)后同步放化療作為一種新型治療方案，可以顯著延緩患者的中位生存期顯著延緩患者的中位生存期l 本研究的目的是為了比較術(shù)后單獨放療與替莫本研究的目的是為了比較術(shù)后單獨放療與替莫唑胺同步放化療及輔助化療長期治療療效及安唑胺同步放化療及輔助化療長期治療療效及安全性全性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Taphoo

19、rn MJB et al. /oncology.thelancet published online november 17,2005. 替莫唑胺替莫唑胺同步放化療同步放化療鞏固化療鞏固化療隨機隨機單獨放療單獨放療替莫唑胺替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共天，口服，共6周；隨后周；隨后150 200 mg/m2，第，第1 5天，每天，每28天重復(fù)天重復(fù)06 10 14 18 22 26 30周周放療放療: 每天每天 30 x 200 cGY，總劑量，總劑量 60 GY研究設(shè)計研究設(shè)計患者入選標(biāo)準(zhǔn)患者入選標(biāo)準(zhǔn) 新診斷，組織學(xué)確認(rèn)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新診斷，組織學(xué)確認(rèn)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

20、1870 歲歲 WHO 體力狀態(tài)評分體力狀態(tài)評分 0-2 活檢或手術(shù)后活檢或手術(shù)后6周內(nèi)周內(nèi) 之前未接受過化療或放療之前未接受過化療或放療 血液學(xué)檢查骨髓功能良好，肝腎功良好血液學(xué)檢查骨髓功能良好，肝腎功良好 書面知情同意書書面知情同意書Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.研究對象研究對象l 本研究為國際本研究為國際III期多中心臨床研究期多中心臨床研究（EORTC26981/NCIC）：）：15個國家、個國家、85個個中心參與中心參與n 共入組共入組57

21、3例患者（例患者（1870歲之間）歲之間）n 隨訪時間：隨訪時間：5年年n 所有患者皆被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤所有患者皆被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 n 患者皆已接受了外科切除術(shù)患者皆已接受了外科切除術(shù)Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.單獨放療單獨放療n=286替莫唑胺同替莫唑胺同步放化療步放化療n=287平均年齡平均年齡,歲歲57(2371)56(1970)男男/女女 (%)61/3964/36PS 01 vs 2 (%)88/1287/13基線使用皮質(zhì)激素基線使

22、用皮質(zhì)激素(%)7567切除手術(shù)切除手術(shù)8483僅僅活檢僅僅活檢1617患者基本特征患者基本特征Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長患者的無進(jìn)展生存期患者的無進(jìn)展生存期Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長泰道（替莫唑胺

23、）同步放化療顯著延長患者的中位生存期患者的中位生存期Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630風(fēng)險人數(shù)風(fēng)險人數(shù)替莫唑胺聯(lián)合放療替莫唑胺聯(lián)合放療單獨放療單獨放療泰道（替莫唑胺）同步放化療泰道（替莫唑胺）同步放化療對預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效對預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效n A組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)為體力狀態(tài)為0級的患者，級的患者，B組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)為體力狀態(tài)為1至至2級或大于級或大于50歲的患者，歲的患者，MMSE評分大于等于評分大于等于2

24、7，兩組患者均為預(yù)后較好的患，兩組患者均為預(yù)后較好的患者者n 兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對預(yù)后良好的患者能達(dá)到最兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效大療效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療對預(yù)后不良患者仍有顯著治療意義對預(yù)后不良患者仍有顯著治療意義n C組患者為大于組患者為大于50歲，歲，MMSE評分小于等于評分小于等于26分的患者，對于此類患者來說，預(yù)后

25、通常不好分的患者，對于此類患者來說，預(yù)后通常不好n 圖中圖中Kaplan-Meier曲線表明：曲線表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對于預(yù)后不良的與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對于預(yù)后不良的患者仍有顯著療效患者仍有顯著療效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.5年隨訪結(jié)果：年隨訪結(jié)果：泰道（替莫唑胺）同步放化療泰道（替莫唑胺）同步放化療+輔助化療具長期生存獲益輔助化療具長期生存獲益Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009

26、;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+輔助化療的輔助化療的2年、年、3年、年、4年、年、5年的生存率均顯著優(yōu)于單獨放療年的生存率均顯著優(yōu)于單獨放療泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質(zhì)量泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質(zhì)量n 對參加對參加EORTC 26981研究的研究的573名患者中的名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評估）的隨訪評估n 圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時，并未影響患者的生活圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時，并未影響患者的生活質(zhì)量，其質(zhì)量，其HRQO

27、L總體評分自基線無顯著改變總體評分自基線無顯著改變Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測l自放療第自放療第1天至放療最后一天，每日口服天至放療最后一天，每日口服 TMZ 75 mg/m2 (每周每周7 天天)，(最多最多49 天天,理論上至少持續(xù)理論上至少持續(xù) 40天天)l放療前放療前1小時口服替莫唑胺小時口服替莫唑胺l第第1天口服止吐藥預(yù)防天口服止吐藥預(yù)防 eg. 1-2天天: 5HT3 拮抗劑拮抗劑 (e.g.昂丹司瓊昂丹司瓊4 mg) 3-4天天:甲氧氯普胺甲氧氯普胺 或多

28、潘立酮片或多潘立酮片10 mg 5天后天后: 不使用任何止吐藥不使用任何止吐藥l每日放療，周一到周五，每天每日放療，周一到周五，每天 30 x 200 cGY，總劑量，總劑量 60 GYl每周檢查全血細(xì)胞計數(shù)每周檢查全血細(xì)胞計數(shù)l使用以下藥物預(yù)防卡氏肺囊蟲使用以下藥物預(yù)防卡氏肺囊蟲 每每4周吸入噴他脒（周吸入噴他脒（ Pentamidine ） 增效聯(lián)磺片每周增效聯(lián)磺片每周3次次Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.3-4級毒性級毒性單獨放療單獨放療n=28

29、6%替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療n=287%貧血貧血01白血球減少癥白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥嗜中性白血球減少癥04發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥01血小板減少癥血小板減少癥03疲勞疲勞/ /體力狀況體力狀況69皮疹皮疹/ /皮膚科皮膚科11惡心惡心/ /嘔吐嘔吐11感染感染23視力視力11血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）同步化放療泰道（替莫唑胺）同步化放療并未顯

30、著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）耐受性良好泰道（替莫唑胺）耐受性良好u最常見的血液學(xué)毒性：最常見的血液學(xué)毒性：血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥通常在通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)周內(nèi)迅速恢復(fù)未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制u替莫唑胺同步化放療期間替莫唑胺同步化放療期間3-4級血液學(xué)毒性級血液學(xué)毒性發(fā)生率僅發(fā)生率僅7%u替莫唑胺同步化放療并未顯著增

31、加嚴(yán)重感染替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性、疲勞等毒性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.EORTC 26981研究：結(jié)論研究：結(jié)論l 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療與單獨放療相比輔助化療與單獨放療相比 顯著延長患者的無進(jìn)展生存期顯著延長患者的無進(jìn)展生存期 顯著延長患者的中位總生存期顯著延長患者的中位總生存期 顯著延長患者的顯著延長患者的5 5年生存率年生存率對于預(yù)后良好的患者，替莫唑胺同步放化療對于預(yù)后良好的患者，替

32、莫唑胺同步放化療+ +輔助化療可以達(dá)到最大療效輔助化療可以達(dá)到最大療效對于預(yù)后不良的患者，替莫唑胺同步放化療對于預(yù)后不良的患者，替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療同樣具有顯著治療意義輔助化療同樣具有顯著治療意義l 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療具有良好的安全性輔助化療具有良好的安全性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案(5 days / 28 days)治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)GBMWKA Yung et al,B

33、ritish Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.s組織學(xué)證實組織學(xué)證實 GBMs放療放療 亞硝基亞硝基脲化療失敗脲化療失敗sKPS 評分評分 70s無立體定向或無立體定向或近距離放療近距離放療（n=179）替莫唑胺200 mg/m2/天或150 mg/m2/天6 個月無進(jìn)個月無進(jìn)展生存期展生存期 甲基芐肼 150 mg/m2/天或125 mg/m2/天隨隨機機化化WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.研究設(shè)計研究設(shè)計泰道（替莫唑胺）顯著延長患者的無進(jìn)展生存泰道（替莫唑胺）顯

34、著延長患者的無進(jìn)展生存WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.泰道（替莫唑胺）顯著提高復(fù)發(fā)泰道（替莫唑胺）顯著提高復(fù)發(fā)GBM患者的緩解率患者的緩解率WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.泰道（替莫唑胺）顯著改善復(fù)發(fā)泰道（替莫唑胺）顯著改善復(fù)發(fā)GBM患者生活質(zhì)量患者生活質(zhì)量WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.替莫唑胺劑量密度方案替莫唑胺劑量密度方案（7

35、day on/ 7 day off）治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)GBM的療效的療效和安全性評估和安全性評估Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361. 研究設(shè)計研究設(shè)計90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組（其中包括（其中包括64例例GBM、9例例AA、2例例AO 、9例例LGG） TMZ 150mg/m2/d d 1-7, d 15-21,q28天天 12個周期個周期 主要研究終點主要研究終點: GBM患者的患者的6個月無進(jìn)展生存率、總體人群的毒性個月無進(jìn)展生存率、總體人群的毒性Wick A, et al.

36、 J Clin Oncol 2007;25:3357-61.泰道（替莫唑胺）劑量密度法的無進(jìn)展生存率較高泰道（替莫唑胺）劑量密度法的無進(jìn)展生存率較高Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.（95% CI,17-26周）周）泰道（替莫唑胺）劑量密度法的耐受性良好泰道（替莫唑胺）劑量密度法的耐受性良好Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.l 無機會性感染和毒性死亡無機會性感染和毒性死亡l 總計總計1313名

37、（名（14.4 %14.4 %）患者出現(xiàn)）患者出現(xiàn)4 4 級血液學(xué)毒性級血液學(xué)毒性l 4 4 級血液學(xué)毒性表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞減少，淋級血液學(xué)毒性表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞減少，淋 巴細(xì)胞減少和巴細(xì)胞減少和血小板減少，未見血小板減少，未見4 4 級貧血級貧血血液學(xué)毒性發(fā)生情況血液學(xué)毒性發(fā)生情況中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識 強烈推薦強烈推薦 治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺(TMZ)同步放化療聯(lián)合輔助化療方案： 放療的整個療程與同步化療，口服替莫唑胺75 mg/m2，療程42天； 放療結(jié)束后4周，輔助替莫唑胺治療，150mg/m2，連

38、續(xù)用藥5天，28天為一個療程，若耐受良好，則在以后化療療程中增量至200mg/m2，推薦輔助替莫唑胺化療6個療程。相關(guān)知識索引 機構(gòu)組織機構(gòu)組織 出版物出版物相關(guān)知識索引相關(guān)知識索引機構(gòu)組織機構(gòu)組織uAJCC : American Joint Committe on cancer 美國癌癥協(xié)會美國癌癥協(xié)會uASCO: American Society of clinical Oncology 美國臨床腫瘤學(xué)會美國臨床腫瘤學(xué)會uEORTC: European Organization for Research on Treatment of Cancer 歐洲癌癥治療研究組織歐洲癌癥治療研究組織uESMO: European Society for Medical Oncology 歐洲臨床腫瘤協(xié)會歐洲臨床腫瘤協(xié)會uFDA: Food and Durg Administration 食品和藥品管理局食品和藥品管理局uF